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Vol. 51. Núm. 7.
Páginas 582-590 (Julio 1998)
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Patología del corazón de origen extracardíaco (X). Enfermedades cardíacas de etiología vírica
Pathology of the heart with non-cardiac origin (X) Cardiac diseases and viral etiology
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José María Eiros Bouzaa, Prudencio Martíneza, Antonio Rodríguez Torresa
a Departamento de Microbiología. Hospital Clínico Universitario y Facultad de Medicina. Valladolid
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Los procesos inflamatorios que afectan al corazón involucran con frecuencia al miocardio (miocarditis) y al pericardio (pericarditis). Ambos síndromes presentan diferencias en cuanto a su fisiopatología y presentación clínica, lo cual justifica su abordaje de manera independiente. Los virus representan la causa infecciosa más importante de la miocarditis en Europa Occidental y de ellos los Enterovirus y sobre todo los Coxsackie B son los principales agentes implicados. El método de referencia para su diagnóstico es la biopsia endomiocárdica y la aplicación de técnicas de hibridación in situ y de métodos de amplificación ge nómica en éstas y otras muestras son de suma utilidad. Su tratamiento debe dirigirse al agente etiológico específico involucrado siempre que sea posible. Debido a las dificultades halladas para establecer el diagnóstico etiológico, muchos casos de pericarditis autolimitada se catalogan de idiopáticos, siendo probablemente de origen vírico. Al igual que con la miocarditis la mayoría de los diagnósticos se basan en el aislamiento del virus a partir de diferentes muestras y en la demostración de la seroconversión en el título de anticuerpos séricos tras el cuadro agudo. De cara al futuro uno de los retos más importantes es aplicar las nuevas técnicas moleculares para conocer cómo interaccionan el virus con la célula para alterar su función, lo cual conducirá a nuevos enfoques para el diagnóstico, la prevención y la curación de las enfermedades cardíacas de etiología vírica
Palabras clave:
Virus
Miocarditis
Pericarditis
Inflammatory processes affecting the heart frequently involve both the myocardium (myocarditis) and the pericardium (pericarditis). The syndromes of myocarditis and pericarditis are sufficiently distinct in clinical presentation and pathophysiology to warrant separate consideration. Viruses are the most important infectious cause of myocarditis in Western Europe. Enteroviruses and especially group B Coxsackie have been the major agents implicated. Patients may be asymptomatic or may have a rapidly progressive fatal disease. The gold standard for the diagnosis is endomyocardial biopsy. The application of «in situ» hy bridization techniques and methods that detect or amplify viral nucleic acids may prove useful. Treatment of myocarditis should be directed at the specific etiology agent involved whenever possible. Because of the difficulties encountered in establishing a specific etiologic diagnosis, most cases of acute self-limited pericarditis are classified as idiopathic. Many of these are likely to be caused by viruses. As with myocarditis, most diagnose have been based upon the isolation of the virus from other body sites and/or demonstration of at least a fourfold rise in antibody titer after the acute illness. Among the challenges for the future will be the application of new techniques to expand our understanding at the molecular level of how viruses interact with target cell to alter function. Improved understanding of these aspects should lead to new approaches to the diagnosis, prevention and therapy of viral diseases
Keywords:
Virus
Myocarditis
Pericarditis
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INTRODUCCIÓN

La relación existente entre la patología cardíaca y los virus como agentes etiológicos de la misma aconseja la realización de ciertas reflexiones que pueden matizar su abordaje conceptual y práctico.

La dificultad del diagnóstico etiológico específico de la patología vírica y el todavía escaso arsenal de la quimioterapia antivírica pueden restar motivación para su estudio. Tan sólo desde un enfoque racional es posible aproximarse a su manejo en el contexto de la realidad asistencial clínica concreta y en este intento los cuadros que producen son ámbito de conocimiento común, de una parte para los médicos de asistencia primaria, y de otra para internistas, cardiólogos y diver-sos especialistas que valoran pacientes en segunda instancia 1,2 .

Es conocido que en muchos textos convencionales las enfermedades infecciosas se abordan con un criterio etiológico, sin duda para mantener un orden didáctico 3,4 . No obstante, en la práctica asistencial los pacientes acuden con una sintomatología particular, que en muchos casos es común a gran número de virus y que puede compartir características con otros agentes como bacterias, hongos o parásitos 5 .

En el estudio del paciente con patología cardíaca potencialmente infecciosa la aportación más notoria consiste en efectuar su aproximación de manera reglada 6 . En primer término, es relevante el correcto enfoque de su historia clínica, documentando con sistemática aspectos relativos a sus antecedentes personales, circunstancias epidemiológicas, sintomatología y semiología. En segundo lugar, el médico nunca debe renunciar a efectuar un ejercicio mental consistente en recordar de forma ordenada los potenciales agentes implicados en el cuadro en estudio 7 . Está bien probado que la patología vírica es la principal causante de determinados cuadros y que su repaso conceptual se debe apoyar, además de lo expuesto, en el estrato de edad al que afecta (niños, adultos o ancianos) y al contexto de inmunocompetencia o inmunosupresión en el que se encuentra el paciente. En tercera instancia, lo deseable es planear las posibilidades de un diagnóstico específico. A pesar de las mejoras logradas en la última década gracias a la aparición y comercialización de técnicas de diagnóstico rápido basadas en la identificación directa de constituyentes antigénicos, de fracciones genómicas o en la utilización de métodos de cultivo rápido, todavía estamos lejos de poder generalizar su uso en un contexto global de asistencia sanitaria 8 . En último lugar, tras coordinar los aspectos precedentes, cabe adelantar que no siempre es necesario ni se debe perseguir realizar una cobertura terapéutica antiinfecciosa universal 9 . Cuando se sospecha una etiología vírica puede resultar una práctica inadecuada el efectuar una terapia antibacteriana para lograr una «prevención» de complicaciones. La consideración de las circunstancias epidemiológicas y personales, como hemos adelantado, debe ayudarnos a orientar la etiología más probable y a mantener una terapéutica racional, que en la mayoría de los casos pasa exclusivamente por monitorizar la función cardíaca y establecer un control sintomático (tabla 1).

De cara a abordar los principales cuadros clínicos que afectan al corazón y que responden a una etiología vírica describiremos, en primer término, la miocarditis y, en segundo lugar, la pericarditis. De cada uno de ellos trataremos de explicitar un quíntuple planteamiento: etiología y epidemiología, mecanismos pa togénicos, manifestaciones clínicas, estrategias de diagnóstico y actitud terapéutica. Renunciamos deliberadamente a comentar la patología vírica asociada al trasplante cardíaco.

MIOCARDITIS

Etiología y epidemiología

En la etiología de la miocarditis se implican tanto causas no infecciosas como agentes infecciosos. Entre estos últimos los virus constituyen en diversas series el grupo más importante 10,11 . Desde el punto de vista práctico existe una amplia gama de virus que pueden actuar lesionando las células miocárdicas y que pertenecen a las familias que se recogen en la tabla 2.

En ella desde el punto de vista nemotécnico exponemos en primer término los ribovirus (aquellos que contienen ARN en su genoma) y a continuación los desoxirribovirus (con ADN en su genoma). Si bien lo verdaderamente útil en cuanto a establecer su sospecha etiológica es considerar la categoría del paciente (inmunocompetente o inmunodeprimido), el antecedente de haber viajado o residido en el extranjero y su contexto epidemiológico y clínico 12 .

Globalmente considerados, los virus de la familia Picornaviridae son los más frecuentemente implicados, sobre todo los virus Coxsackie B 13 y en menor medida otros Enterovirus como Coxsackie A, Poliovirus y virus Echo 14 . También se citan como agentes etiológicos relevantes en nuestro medio los virus causantes de infecciones respiratorias como los virus de la gripe 15 , el de la parotiditis 16 y los que ocasionan determinadas enfermedades exantemáticas, como el virus del sarampión 17 , el virus de la rubéola 18 y el Parvovirus B-19 19 . Además, cabe reseñar el papel de determinados virus de la familia Herpesviridae , como el virus de Epstein-Barr 20 , el citomegalovirus 21 y el virus varicela zoster 22 , así como la miocarditis causada por el virus de la inmunodeficiencia humana 23 . Finalmente, cuando el paciente ha residido o viajado fuera de la Península Ibérica es importante considerar determinados virus que pueden causar enfermedades importadas pertenecientes a los géneros Flavivirus y Arenavirus24,25 .

Mecanismos patogénicos

Desde el punto de vista patogénico se han implicado diferentes mecanismos en el establecimiento del cuadro, entre los que cabe citar al menos tres. Por una parte se ha involucrado a la lesión celular directa ocasionada por el agente vírico completo 26 . En segunda instancia se señalan los daños mediados por sus antígenos o por sus componentes estructurales 27 . Finalmente, se apunta a la existencia de lesiones miocárdicas inespecíficas condicionadas por la reacción inflamatoria de base y por la respuesta inmunitaria mediada por citocinas y otros mensajeros celulares 28 .

El tipo de daño celular ocasionado puede obedecer a dos modalidades: por una parte existen algunos virus como los Coxsackie B que infectan primariamente los miocitos 29 y por otra existen aquellos que, como los de grupo herpes, lesionan células del endotelio vascular 30 . El patrón mejor estudiado es el de la miocarditis originada por enterovirus, fundamentalmente a expensas de modelos murinos 29,31 . Se ha comprobado la existencia tanto de una predisposición genética 32 como la influencia de la edad 33 . Son factores que agravan su desarrollo la realización de ejercicio y la administración de corticoides y de antiinflamatorios 34 . El papel más activo frente a la replicación vírica se ejerce en una primera fase por la actuación de los macrófagos y las células natural killer35 . En una segunda fase, la destrucción miocárdica es dependiente de los linfocitos T citolíticos 36 , aunque puede establecerse también una respuesta de base humoral, como lo demuestra la existencia de títulos elevados de anticuerpos antimiocitos 37,38 . Finalmente, los fenómenos de autoinmunidad desempeñan un papel importante a través de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y tipo II 39 .

Manifestaciones clínicas

El cuadro clínico asociado a la miocarditis vírica puede establecerse o bien en el contexto de una infección sistémica reconocida o bien como cuadro aislado. En el primer caso, suele existir una afectación del estado general con fiebre y además una focalidad de vías respiratorias altas (nasofaringitis o amigdalitis) o de vías respiratorias bajas 40 . En este contexto se instaura un dolor torácico y aparecen síntomas que apuntan a una lesión cardíaca como son arritmia no explicable por otra causa, del tipo de la taquicardia supraventricular o de extrasístoles ventriculares 41,42 o insuficiencia cardíaca. El compromiso del sistema de conducción puede conducir a la muerte súbita, sobre todo en lactantes y embarazadas 43 .

En el otro polo se sitúan los pacientes con cuadros aislados pauci o asintomáticos que cursan con sintomatología absolutamente inespecífica o con arritmias no explicadas por otras causas 44 .

Estrategias de diagnóstico

El diagnóstico de la miocarditis vírica exige la realización de un gradiente de planteamientos que consideren desde los hallazgos de la epidemiología y la clínica (ya expuestos), los bioquímicos, los electrocardiográficos y los aportados por las técnicas de imagen hasta los exclusivamente virológicos 10,11 .

Entre los hallazgos bioquímicos documentados en el contexto de la miocarditis son de utilidad la elevación de la fracción MB de la creatincinasa y de la troponina T 45 , siendo esta última específica de necrosis miocítica.

Son signos electrocardiográficos que permiten sospechar miocarditis la existencia de anomalías inespecíficas del segmento ST y la onda T. A pesar de que el grado de elevación del segmento ST y la extensión y duración de la inversión de la onda T se correlacionan con el grado de necrosis tisular 46 estas alteraciones son inespecíficas. En este sentido, son signos de sospecha la existencia de taquicardia desproporcionada, la detección de arritmias supraventriculares y ventriculares e incluso los trastornos de la conducción auriculoventricular o intraventricular 47 . La evolución progresiva hacia la gravedad parece estar determinada por la aparición de complejos QRS anormales y el bloqueo de rama izquierda.

Entre las técnicas de imagen habitualmente empleadas destaca, en primer término, la ecocardiografía, que revela con frecuencia anomalías en el movimiento de la pared miocárdica 48,49 , cuyo seguimiento secuencial ayuda en la monitorización del cuadro y puede aconsejar la realización de una biopsia endomiocárdica. Por su elevada sensibilidad se emplea también la utilización de anticuerpos antimiosina marcados con indio-111 50 , si bien su especificidad es deficiente. Los estudios mediante resonancia magnética nuclear permiten detectar el edema miocárdico en el contexto de la miocarditis vírica 51 .

La técnica de referencia es la biopsia endomiocárdica, aunque existe una amplia discrepancia en cuanto a su utilidad según las series 52,53 . Ésta está influida por la dispersión de los criterios en la toma de muestras, en su interpretación y por la variabilidad interobservador 54 . Sin embargo, la publicación, por parte de Aretz et al, hace una década, de criterios uniformes para la documentación de los hallazgos histopatológicos ha facilitado notoriamente la comparación de los resultados obtenidos en distintos laboratorios 55 .

Las estrategias de diagnóstico virológico obedecen a dos grandes modalidades, que coinciden con los conceptos diagnósticos aplicados a enfermedades infecciosas (tabla 3).

Por una parte, se sitúan los métodos directos, que son aquellos que permiten visualizar los virus, efectuar su aislamiento y cultivo, detectar sus antígenos o demostrar la presencia de su genoma. Por otra, están los métodos indirectos que documentan la existencia de anticuerpos frente al virus, generalmente en el suero del paciente.

En cuanto a la aplicación de los métodos de diagnóstico directo, ya que no siempre es posible el estudio de muestras miocárdicas 56,57 , resulta determinante conocer la patogenia de las infecciones víricas sistémicas, debido a que ello condicionará el tipo de muestra clínica a procesar por parte del laboratorio de virología 58,59 . En este sentido, cuando se sospecha miocarditis por enterovirus, las muestras clínicas para diagnóstico directo que ofertan un buen rendimiento son el hisopado faríngeo y las heces, debido a que la puerta de entrada de los referidos virus en el organismo es digestiva. De igual modo cabe proceder ante la sospecha de cualquier otro agente etiológico, variando el tipo de muestra acorde con su acción patógena de cara a optimizar el rendimiento diagnóstico. Por ello, en cualquier tipo de muestra es posible emplear métodos de diagnóstico directo. Entre éstos existen aquellos que con la utilización de anticuerpos monoclonales hacen factible evidenciar mediante inmunofluorescencia directa antígenos víricos 60,61 . Están disponibles en el mercado técnicas para detectar una amplia gama de virus.

El empleo de técnicas de detección genómica ya sea mediante hibridación in situ 62-64 o mediante amplificación, sobre todo por reacción en cadena de la polimerasa en cualquiera de sus modalidades 65-70 , posibilita la identificación de un número variable de secuencias específicas de un determinado agente. Todos estos métodos diagnósticos de detección genómica presentan problemas de especificidad, sobre todo en las muestras de tejido cardíaco 71 . En este sentido, es importante conocer que en muchas ocasiones el hallazgo de genoma vírico en células miocárdicas, en ausencia de otras lesiones histopatológicas, puede carecer de significado patogénico, hecho especialmente notorio en las infecciones por virus del grupo herpes 63 .

En segundo término, dentro del diagnóstico indirecto la detección de anticuerpos específicos frente a los antígenos estructurales del virión es una alternativa aplicable a las miocarditis víricas y obliga a una valoración de un suero recogido en la fase precoz y de otro tardío, obtenido en la fase de convalecencia 72 . De este modo, puede documentarse una seroconversión, entendida como un aumento de al menos el cuádruplo del título de anticuerpos entre los dos sueros 73 . La detección de IgM específica frente a un determinado virus puede ser también compatible con una infección aguda 74 .

A pesar de los avances realizados en este campo se impone, en nuestra opinión, realizar una sistemática protocolizada para orientar y efectuar el diagnóstico de una endocarditis vírica. En síntesis, debe comprender la evaluación epidemiológica y clínica, la solicitud de pruebas complementarias, la consideración de las posibilidades diagnósticas que oferta la virología y la valoración racional de la información aportada en su conjunto.

Actitud terapéutica

La actitud terapéutica en el momento actual se basa en un triple abordaje. En primer término, se pautan medidas generales de soporte para asegurar la normalidad hemodinámica, el balance hidroelectrolítico 75 , así como la monitorización de la función cardíaca 76 .

En segundo lugar, existe una gama creciente de agentes antivíricos cuya utilización en el caso de que exista una identificación del virus implicado es absolutamente específica. En la tabla 4 se exponen los antivíricos disponibles en el momento actual en nuestro medio, señalando su mecanismo de acción y los virus sobre los que ejercen actividad 77,78 .

Los adamantanos son aminas tricíclicas activas fundamentalmente frente a los myxovirus, pertenecen a este grupo la amantadina y la rimantadina. Los análogos de los nucleótidos engloban, en primer término, a los análogos de la adenosina, entre los que destaca el arabinósido de adenina o vidarabina, activo frente a diversos herpesvirus. Los análogos de la citidina (lamivudina, zalcitabina o zidovudina), así como los de la inosina (didanosina), tienen su indicación fundamental en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Los análogos de la guanosina poseen actividad frente a herpesvirus (aciclovir y famciclovir) y citomegalovirus (ganciclovir y cidofovir). Los análogos de la timidina se han utilizado frente a herpesvirus (idoxuridina y trifluridina), frente al virus varicela zoster (sorivudina) y como antirretrovíricos (estavudina). Como análogo de los pirofosfatos se dispone del foscarnet, activo frente al citomegalovirus. De menor interés resulta para el cardiólogo el manejo de inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir, indinavir o ritonavir). Finalmente, el interferón alfa es un antivírico de amplio espectro, eficaz frente a los grupos que se reflejan en la referida tabla. Es aconsejable solicitar ayuda a los expertos en virología clínica o enfermedades infecciosas por parte del cardiólogo para familiarizarse con su administración.

En última instancia existe una terapéutica de vanguardia entre la que se incluyen desde gammaglobulinas hiperinmunes hasta los anticuerpos monoclonales antivíricos 79 y terapia génica cuyo alcance en clínica no está suficientemente evaluado 80 .

PERICARDITIS

Conceptualmente el término pericarditis hace referencia a un proceso inflamatorio del pericardio cuya frecuencia está sin duda infraestimada 81 . Entre las causas infecciosas, los virus ocupan un papel destacado y originan un cuadro autolimitado y benigno.

Etiología y epidemiología

Debido a la benignidad de muchos cuadros y a la dificultad para establecer un diagnóstico etiológico específico, son muchos los cuadros etiquetados de «idiopáticos» 82 , si bien es muy probable que éstos respondan a una causa vírica.

El abanico de virus implicados en la etiología de la pericarditis se expone en la tabla 5.

Muchos de estos agentes causan de manera concomitante afectación miocárdica. Como se comentó en el caso de la miocarditis, los enterovirus, en especial los virus Coxsackie, son los más frecuentemente involucrados 83,84 . Es clásico que el patrón de aparición epidémico puede ayudar a establecer el índice de sospecha en el contexto de infecciones respiratorias, tanto por los ya citados virus Coxsackie 85 , como por los virus de la gripe 86 y los adenovirus 87 . La existencia de inmunosupresión de cualquier tipo favorece la pericarditis ocasionada por herpesvirus, sobre todo por citomegalovirus 88-90 , y en menor medida por virus del herpes simple 91 , virus varicela zoster 92 y virus de Epstein-Barr 93 .

Mecanismos patogénicos

Los virus cardiotrópicos se difunden por vía hemática y a través de ella llegan a lesionar el miocardio y el pericardio. En este último ocasionan inflamación en las dos superficies mesoteliales (visceral y parietal) dando lugar a un derrame seroso o serofibrinoso. La evolución normal suele ser a la recuperación completa, si bien pueden existir recidivas, mediadas posiblemente por mecanismos inmunológicos 81,94 .

Aunque tras una infección vírica no es lo habitual, el pericardio suele reaccionar ante el agente con una producción de exudado líquido, fibrina y células en distintas concentraciones 95 que, si se instaura de forma rápida, condiciona la elevación de la presión intrapericárdica y puede incluso originar taponamiento cardíaco 96 .

La evolución natural de la pericarditis vírica suele ser hacia la recuperación completa, si bien en determinadas ocasiones se han descrito recidivas mantenidas 94,97 .

Manifestaciones clínicas

En el contexto de la pericarditis vírica el dolor torácico es un síntoma preeminente. Son características que ayudan a establecer un elevado índice de sospecha la localización retroesternal del mismo, su irradiación al hombro y cuello y su agudización con determinadas maniobras como la deglución, la respiración forzada y la posición en decúbito dorsal 81,98 . Suele acompañarse de un síndrome seudogripal con fiebre, malestar general, artromialgias y en menor medida tos productiva.

Mediante exploración física se puede objetivar la presencia de frote pericárdico que refleja el movimiento cardíaco en tres componentes: sístole auricular, sístole ventricular y llenado ventricular rápido en la diástole temprana 99 . Con frecuencia aparece disnea y si se acompaña de derrame pericárdico importante puede existir ingurgitación yugular 94,95 .

Estrategias de diagnóstico

Dentro de las técnicas de diagnóstico convencional se sitúa en primer término la radiografía. Mediante la misma puede documentarse la existencia de cardiomegalia, si la acumulación de líquido en el espacio pericárdico excede los 250 ml 81 .

Los signos electrocardiográficos traducen la existencia de inflamación subepicárdica difusa. Al comienzo suele ocurrir elevación del segmento ST sin cambios en la morfología del complejo QRS 100 . Al cabo de varios días, el segmento ST retorna a la normalidad y existe aplanamiento de la onda T, que puede llegar a invertirse. La existencia de una disminución del voltaje del QRS y la alternancia eléctrica traducen la existencia de derrame pericárdico importante. Entre las alteraciones del ritmo es común la taquicardia sinusal, mientras que la aparición de otras arritmias detectadas mediante monitorización continua sugiere la existencia de cardiopatía preexistente o la presencia de un compromiso miocárdico 101 .

A través de la ecocardiografía puede cuantificarse el volumen del derrame y detectarse un compromiso hemodinámico precoz 100 . La tomografía permite documentar el engrosamiento pericárdico e incluso diferenciar la presencia de un trasudado o exudado 102 . La resonancia magnética corrobora, así mismo, estos hallazgos, objetivando la existencia de un aumento del tamaño del pericardio y la aparición de líquido 103 .

Los métodos de diagnóstico virológico responden a las estrategias ya expuestas en el apartado de «Miocarditis». La experiencia de grupos nacionales en este tema se cita como referencia clásica 82 . En la serie de Soler Soler et al, estos autores estudian de forma retrospectiva a 256 pacientes inmunocompetentes con enfermedad pericárdica aguda y establecen, entre otras contribuciones, que una escasa proporción de pericarditis son de etiología vírica, y el bajo rendimiento que proporcionan la pericardiocentesis o la pericardiectomía con fines diagnósticos. Estos autores concluyen, además, que la presencia de un derrame pericárdico por sí mismo no indica la realización de un procedimiento invasivo y éste sólo debe efectuarse si aquél persiste más de tres semanas 82 .

En cuanto a la aportación de la virología clínica es útil retener, en primer término, que son muestras válidas para el diagnóstico directo el hisopado faríngeo y las heces, en el caso de que se sospeche una infección por enterovirus 104,105 . El hisopado faríngeo también ofrece un buen rendimiento ante la sospecha de gripe y otras muestras en función de la patogenia de cada potencial agente implicado 106 . En segundo término, la obtención de un suero precoz y otro en fase de convalecencia pueden constituir una inestimable ayuda y en muchos casos proporcionar un diagnóstico retrospectivo 107 .

En esencia, la evaluación diagnóstica se establece con la anamnesis y exploración clínicas, la solicitud de pruebas complementarias y la valoración juiciosa de sus aportaciones, incluido, cuando sea posible, un diagnóstico virológico. A pesar de ello, en muchas ocasiones la etiología vírica no logra documentarse de modo específico y se cataloga el cuadro como de idiopático 82 .

Actitud terapéutica

El tratamiento de la pericarditis vírica se basa en dos tipos de medidas. Por una parte, son fundamentales la monitorización hemodinámica, el alivio del dolor y el reposo, de cara a garantizar la estabilidad del paciente 108 . Por otra, se encuentra el empleo, si se ha demostrado su etiología, de los fármacos antivíricos específicos 109 . Entre éstos, la oferta de disponibilidad real queda circunscrita básicamente a lo comentado en el apartado de «Miocarditis».

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