Son pocos los estudios que han explorado la influencia del sexo y el género en los eventos cardiovasculares en los pacientes con SMF. Las descripciones iniciales de disección o rotura de la aorta ascendente periparto indican que las mujeres con SMF podrían tener un mayor riesgo de dilatación aórtica y de eventos. Sin embargo, publicaciones posteriores indican de manera uniforme que los varones presentan manifestaciones aórticas más agresivas, con una mayor incidencia de eventos aórticos (incluidas las disecciones de tipo A y B y la cirugía aórtica), habitualmente a una edad más temprana que las mujeres18-20. Estudios posteriores sobre las correlaciones entre genotipo y fenotipo apuntan a que las diferencias observadas entre los sexos no están relacionadas con un genotipo específico21,22.

Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a estas diferencias siguen sin conocerse del todo, por lo que actualmente es imposible desligar los efectos del sexo de los del género. Sin embargo, algunos estudios experimentales realizados con modelos en ratones con mutación de FBN1 sugieren un papel protector de concentraciones de estrógenos elevadas23, que han mostrado una relación inversa con los diámetros aórticos, el agrandamiento y la fragmentación de las láminas elásticas de la pared aórtica. Es posible que este efecto se produzca a través de la inhibición del depósito de proteoglucanos y la reducción de la expresión de colágeno y metaloproteinasas de matriz.

Se dispone de menos información sobre las repercusiones del sexo y el género en la afección cardiovascular en otras EHAT sindrómicas y no sindrómicas. En el SLD relacionado con variantes de TGFBR1, se ha descrito que el sexo masculino es un factor de riesgo de eventos adversos aórticos. En cambio, las pacientes con SLD con variantes de TGFBR2 presentan una mayor incidencia de disecciones de tipo A con diámetros <45mm en comparación con los varones12. A pesar de estas observaciones, sigue sin haberse podido establecer la causa subyacente de esta disparidad entre los sexos. Además, mientras que los pacientes varones con SLD portadores de variantes de TGFB2 parecen tener un mayor riesgo aórtico, no hay ninguna evidencia que indique que hay diferencias según el sexo o el género en los pacientes con SLD portadores de variantes de SMAD324. En el SEDv, el sexo masculino se ha asociado con mayor mortalidad debida a complicaciones vasculares en comparación con las mujeres, especialmente en los pacientes más jóvenes25.

En los pacientes con una EHAT no sindrómica portadores de una variante de ACTA2, los eventos adversos aórticos fueron más prevalentes en los varones que en las mujeres; sin embargo, la mediana de edad al primer evento no difirió entre sexos, y el tipo de disección aórtica (A o B) no se vio afectado por el sexo24. No se han descrito diferencias según el sexo o el género en la EHAT no sindrómica atribuida a los genes SMAD3, MYLK, MYH11 y LOX, aunque los estudios sobre estos genes son pocos24.

En las mujeres con EHAT, el embarazo aumenta el riesgo de complicaciones aórticas en comparación con la población general y con el periodo no gestante26-28. Las disecciones de tipo A durante el embarazo se producen mayoritariamente en pacientes que desconocen su diagnóstico de SMF26,29, lo cual resalta la importancia crucial del diagnóstico y el asesoramiento previo a la gestación. Las disecciones de tipo B pueden darse en pacientes diagnosticadas, y su aparición sigue siendo impredecible26,28,29. Además, las mujeres con SMF y diámetros aórticos entre 40 y 45mm antes del parto presentaron unas dimensiones aórticas estables durante todo el embarazo26. Es importante destacar que, fuera del periodo periparto, las mujeres con SMF que han estado embarazadas alguna vez no tienen mayor riesgo aórtico que las que nunca lo han estado26,30. Es escasa la información existente sobre los riesgos relacionados con el embarazo en el SLD31,32, ACTA233 y el SEDv34. Es probable que el riesgo sea mayor en estos síndromes que en el SMF, especialmente en el caso del SEDv, que incluye no solo complicaciones aórticas, sino también complicaciones vasculares no aórticas y rotura uterina. Se recomienda un asesoramiento especializado previo al embarazo y una toma de decisiones compartida para las mujeres con EHAT que planeen un embarazo.

El diagnóstico de EHAT puede afectar al bienestar funcional, mental y social de los pacientes35,36. Aunque hay un conjunto cada mayor de publicaciones que examinan la calidad de vida (CdV) en los pacientes con SMF37,38, los estudios sobre el SLD y el SEDv siguen siendo escasos35,39,40. La mayoría de los estudios, que suelen basarse en parámetros de resultados percibidos por los pacientes, indican que la CdV de estos pacientes suele estar deteriorada35,37-39, sobre todo la de las mujeres36. Varios factores socioeconómicos, como un menor nivel de ingresos y de estudios41,42, el desempleo36,41,42 y un escaso apoyo social42, se han asociado con peor CdV en el SMF. Esto subraya la importancia de evaluar la CdV junto con la posición socioeconómica para obtener información sobre el bienestar general de los pacientes con EHAT. Las evaluaciones deben abarcar la carga sintomática, el estado funcional, el bienestar psicológico, el funcionamiento social y ocupacional, los efectos adversos del tratamiento, la utilización de la asistencia sanitaria y la satisfacción del paciente con objeto de mejorar el conocimiento sobre la EHAT y su tratamiento10.

Se sabe que el estilo de vida sedentario es un factor de riesgo cardiovascular en la población general, pero la evidencia sobre sus efectos en la EHAT es escasa. Tampoco está clara la repercusión del ejercicio físico en la progresión de los diámetros aórticos y el riesgo de síndrome aórtico agudo en pacientes con EHAT, lo que impide que los profesionales de la salud recomienden el ejercicio a estos pacientes. Sin embargo, 2 estudios en modelos murinos indican un posible beneficio del ejercicio aeróbico de intensidad baja a moderada, que podría reducir la fragmentación de las fibras de elastina aórticas y el agrandamiento de la aorta43,44.

Son pocos los estudios que se han centrado en evaluar la repercusión del ejercicio físico en la estructura y la función aórticas en los pacientes con EHAT. Algunos datos recientes obtenidos en niños y adultos jóvenes con SMF indican que la actividad física diaria, como caminar 10.000 pasos al día, limita el agrandamiento de la raíz aórtica45, y 2 estudios han evaluado programas de rehabilitación con ejercicio en el SMF46,47. Sin embargo, serán necesarios estudios de cohortes más grandes para validar estas observaciones y, en última instancia, orientar recomendaciones más precisas.

La guía europea de práctica clínica recomienda actualmente que los pacientes con EHAT eviten el ejercicio de intensidad alta o muy alta y los deportes de contacto y de fuerza, incluso en ausencia de dilatación aórtica48. En cambio, los deportes de habilidad, los deportes mixtos y los de resistencia de baja intensidad no se consideran de riesgo, ni siquiera para pacientes con una dilatación aórtica moderada (40-45mm) o ya tratados mediante reemplazo de la aorta proximal.

Varios factores de riesgo cardiovascular, como el envejecimiento, la obesidad49, la hipertensión, la diabetes y la dislipemia11,50,51, así como características del estilo de vida, como el tabaquismo11, se han relacionado con la presencia y la progresión de los aneurismas de la aorta ascendente. Por ello, la vigente guía clínica10,11 recomienda controlar los factores de riesgo modificables. En concreto, la guía más reciente10 aconseja un objetivo de presión arterial sistólica ≤ 129mmHg (≤ 120mmHg si se tolera), presión arterial diastólica ≤ 79mmHg y cifras de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad ≤ 55mg/dl. También destacan la importancia de optimizar el tratamiento de la diabetes y de dejar de fumar para los pacientes con aneurismas aórticos, pero se carece de recomendaciones específicas para los pacientes con EHAT.

A pesar de los estudios prometedores sobre el papel de determinados biomarcadores séricos52,53 en la evaluación del riesgo aórtico de los pacientes con SMF, estos biomarcadores aún no se han integrado en la práctica clínica debido a la necesidad de estudios más amplios y exhaustivos que respalden su uso. No obstante, esta área de investigación es muy prometedora y tiene una posible utilidad clínica54.

La forma de la aorta afectada es más compleja de lo que se pensaba y presenta no solo un agrandamiento transversal, sino también un alargamiento y alteraciones geométricas más complicadas. Se ha determinado que la longitud de la aorta ascendente es un factor de riesgo de disección en los pacientes con aneurismas de la aorta ascendente de todas las etiologías59, de tal manera que, más allá del diámetro, las longitudes superiores a 11cm predicen los eventos aórticos adversos. Además, la tortuosidad aórtica se ha relacionado con un mayor riesgo de eventos aórticos, incluida la disección de tipo B, en pacientes con SMF6,60.

Es de destacar que la afección vascular en estos pacientes se extiende más allá de la aorta. En los pacientes con SMF, SLD o SEDv, el aumento de la tortuosidad de las arterias vertebrales se ha asociado con peor pronóstico aórtico61. Además, aun siendo poco frecuentes en el SMF, los aneurismas de ramas aórticas se han asociado con mayor riesgo de agrandamiento aórtico, incluso después de aplicar un ajuste respecto al diámetro aórtico2.

El conocimiento y el seguimiento de los cambios en la geometría aórtica y las características vasculares extraaórticas podrían proporcionar información valiosa sobre la afección cardiovascular general en los pacientes con EHAT y podrían facilitar la estratificación del riesgo aórtico.

La precisión en la medición de la rapidez de aumento del diámetro aórtico es crucial debido a su papel fundamental en el manejo de los pacientes. No obstante, las evaluaciones actuales de las dimensiones aórticas están sujetas a diversas fuentes de variabilidad, lo que afecta a su reproducibilidad62. Aunque la reproducibilidad de las mediciones del diámetro aórtico se ha considerado excelente tanto en la TCC como en la RMC17,63,64, no hay estudios sistemáticos sobre la reproducibilidad de la rapidez del crecimiento65. Tan solo hay 2 estudios que hayan descrito cierta reproducibilidad de las mediciones manuales de la rapidez de crecimiento en la angiografía por TCC y por RMC, especialmente en la raíz aórtica66,67. Esta variabilidad es esperable debido a posibles imprecisiones en las mediciones de los diámetros basales y en el seguimiento, así como a comparaciones de segmentos no equivalentes. Además, la evaluación manual restringe el número de niveles en los que se evalúan los diámetros aórticos, y suele basarse en puntos de referencia anatómicos predefinidos. Esta limitación, combinada con la incapacidad de la evaluación manual para captar con precisión la geometría aórtica tridimensional, podría conducir a una estimación errónea del riesgo.

Para abordar estas limitaciones, se han propuesto diversas estrategias. Los métodos basados en la segmentación aórtica han mostrado excelentes precisión y reproducibilidad para medir tanto el diámetro de la aorta tubular68-71 como el de la raíz aórtica72. El crecimiento del diámetro aórtico puede evaluarse con mayor detalle aplicando el registro de imágenes deformables a angiografías seriadas por TCC67,73 o RMC66, lo que permite calcular mapas tridimensionales del diámetro y el agrandamiento aórticos (figura 2) con poca dependencia del observador66,67.

Figura 2.

Mapa de la geometría aórtica de un paciente con síndrome de Marfan. A: malla aórtica inicial y plano de la raíz aórtica con las comisuras detectadas en verde. B: mapas de diámetros y diámetros de la raíz aórtica basales y durante el seguimiento. C: mapa de rapidez de crecimiento y agrandamiento de la raíz a partir de los diámetros calculados automáticamente.

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En los pacientes con enfermedad aórtica, incluido el SMF, las mediciones basadas en el registro de imágenes de la rapidez del agrandamiento aórtico han resultado sustancialmente más reproducibles que el patrón de referencia actual, tanto en la raíz aórtica como en la aorta tubular66,67. En concreto, cuando se aplicaron a la angiografía por TCC, la reproducibilidad a los 6 meses de seguimiento fue comparable a la obtenida mediante la evaluación manual a los 3 años de seguimiento, lo que abre la posibilidad de un periodo de seguimiento más corto para la evaluación del agrandamiento67. Además, la rapidez máxima de agrandamiento aórtico rara vez se localiza a nivel de la bifurcación de la arteria pulmonar, que es un punto de referencia anatómico habitual67, y no siempre se produce en el lugar del diámetro máximo73,74. Esto pone de relieve la utilidad de cartografiar el crecimiento en 3 dimensiones para estimar el riesgo. Por lo tanto, la evaluación local precisa del agrandamiento aórtico puede mejorar el tratamiento clínico y la comprensión de la fisiopatología del aneurisma74. Sin embargo, el valor exacto de este método para evaluar el riesgo de eventos aórticos en pacientes con EHAT aún no se ha determinado.

La aorta no solo sirve como conducto para el flujo sanguíneo, sino también como amortiguador para reducir el flujo pulsátil y la presión generada por la contracción del ventrículo izquierdo, lo que asegura un flujo más estable en la circulación periférica. La elasticidad aórtica es crucial para la función cardiovascular, pero disminuye con la edad, lo que a su vez afecta a la salud cardiovascular50,75. La investigación básica que demostró las anomalías estructurales de la aorta subyacentes en los pacientes con SMF76,77 condujo a la realización de estudios de diagnóstico por la imagen destinados a determinar si estas anomalías se reflejaban en propiedades elásticas medibles78,79. Los resultados favorables obtenidos estimularon nuevas investigaciones, sobre todo con la llegada de la RMC80-85, que ofrece amplias posibilidades para evaluar la biomecánica aórtica86. Aunque se ha prestado mucha atención al SMF, los esfuerzos realizados no se limitan a este trastorno82,87,88.

Hay diversos parámetros de rigidez que pueden evaluarse mediante ecocardiografía transtorácica o RMC. La deformación (strain) circunferencial mide los cambios en el diámetro o el área aórticos a lo largo del ciclo cardiaco a un nivel aórtico específico. Cuando se normaliza respecto a la presión de pulso local, se obtiene la distensibilidad aórtica. Esta medida se obtiene normalmente mediante RMC, pero también puede medirse mediante ecocardiografía siempre que no haya movimiento aórtico a través del plano de imagen y suponiendo que la aorta sea circular. Cabe destacar que la medición de la distensibilidad aórtica debe utilizar la presión de pulso local, de la que rara vez se dispone89. El strain longitudinal de la aorta ascendente evalúa la distensión longitudinal de la aorta proximal durante el ciclo cardiaco debida a la contracción del ventrículo izquierdo90,91. La velocidad de la onda de pulso, que indica la velocidad de propagación de las ondas de presión o flujo, se mide normalmente con RMC con contraste de fase 2D o tonometría, y puede evaluarse regionalmente con RMC de flujo 4D. Los descriptores biomecánicos derivados de la RMC se han validado frente a las propiedades mecánicas del tejido ex vivo92. Además, estudios recientes han relacionado la distensibilidad con loci genéticos específicos, lo que respalda su papel en la predicción de los resultados cardiovasculares93,94.

La investigación ha mostrado de manera uniforme que los pacientes con SMF tienen una rigidez aórtica mayor que la de los controles normales en todos los niveles aórticos80,81,83,88,95,96, a una edad temprana82,88 e incluso en ausencia de dilatación aórtica81,95. Este aumento de la rigidez también se ha descrito en pacientes con diversos trastornos del tejido conjuntivo82 y en pacientes con SLD87 o síndrome de Turner88. Los estudios longitudinales en el SMF97 y otros trastornos del tejido conjuntivo98 indican un aumento progresivo de la rigidez aórtica con la edad, con una rapidez de cambio similar a la observada en personas sanas98.

Es de destacar que el aumento de la rigidez aórtica predice la dilatación progresiva de las aortas ascendente91,99 y descendente85, la necesidad de cirugía preventiva82 y los eventos aórticos adversos91 en estos pacientes. En el SMF, la gran rigidez basal de la raíz aórtica, evaluada mediante ecocardiografía, se ha asociado con un agrandamiento más rápido de la raíz aórtica y eventos adversos aórticos a edades tempranas99. También se ha demostrado que la distensibilidad local de la aorta descendente determinada mediante RMC predice la dilatación progresiva colocalizada85. Además, el strain longitudinal de la aorta proximal por RMC predice de manera independiente la rapidez de agrandamiento de la raíz aórtica y los eventos aórticos adversos en los pacientes con SMF91, lo que subraya la importancia de medir la deformación longitudinal, que a menudo no se tiene en cuenta. En niños y pacientes jóvenes con trastornos del tejido conjuntivo, los análisis retrospectivos de la RMC revelaron que un menor strain de la raíz aórtica es un factor independiente predictivo del reemplazo de la raíz aórtica cuando se excluye del modelo el diámetro radicular (el principal indicador quirúrgico)82.

La evaluación de la biomecánica aórtica proporciona una perspectiva de gran valor para la predicción del riesgo en pacientes con EHAT. El uso de la RMC de flujo 4D permite una caracterización completa de la biomecánica aórtica y la dinámica de fluidos, como se describe en el siguiente apartado.

Los pacientes con EHAT presentan perfiles hemodinámicos distintos en toda la aorta torácica, que pueden estar relacionados con la dilatación progresiva y la disección100. Además, los patrones de flujo antes y después de la cirugía aórtica pueden utilizarse para evaluar la eficacia de la intervención (figura 3), aunque ningún estudio ha comprobado aún las implicaciones a largo plazo de estas evaluaciones.

Figura 3.

Líneas de velocidad sistólica máxima en un paciente con síndrome de Marfan antes (A) y después (B) del reemplazo profiláctico de la raíz. Tras la intervención, se observa una mayor velocidad en la aorta ascendente proximal, así como un aumento del flujo rotacional en la aorta ascendente distal.

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Los perfiles hemodinámicos se caracterizan mediante diversos descriptores de fluidos. Entre los más estudiados se encuentra el flujo rotacional, que puede definirse como la rotación coherente del flujo sanguíneo: esta rotación puede producirse alrededor de un eje paralelo a la línea central de la aorta, una característica fisiológica del flujo sanguíneo en la aorta torácica conocida a menudo como «flujo helicoidal», o perpendicular a ese eje, a lo que a menudo se denomina «flujo vorticial». El flujo vorticial provoca un flujo retrógrado durante la sístole y no se ha descrito en personas sanas. Además, el flujo puede caracterizarse por su interacción con la pared aórtica. En concreto, la tensión de cizallamiento en la pared (TCP) es la fuerza tangencial por unidad de área de pared ejercida por la sangre en movimiento sobre la pared aórtica. La TCP es un vector, del que normalmente se indica la magnitud, que puede dividirse en componentes circunferenciales (a lo largo de la circunferencia aórtica) y axiales (a lo largo de la dirección longitudinal).

En la aorta ascendente proximal, los pacientes con SMF presentan una TCP axial y una magnitud de la TCP inferiores, así como un aumento de los vórtices en comparación con las personas sanas101,102. Estas alteraciones se han relacionado con la dilatación local103, y se normalizan tras la exclusión quirúrgica de la dilatación102. Varios estudios han identificado patrones de flujo anormales en la aorta descendente proximal de los pacientes con SMF, y han mostrado de manera uniforme un flujo helicoidal anormalmente bajo103 y una TCP circunferencial104, en especial en la parte interna de la aorta descendente proximal101,105. Estas anomalías estaban relacionadas con la gravedad de la dilatación local101,105, pero se daban incluso en pacientes sin dilatación103 y pacientes jóvenes105, lo que indica una posible relación causal con la dilatación local. Además, estas alteraciones empeoraron durante el seguimiento105 y no se corrigieron con la cirugía de la aorta proximal100,106. También se ha descrito un flujo vorticial anormalmente intenso en la aorta descendente proximal107, correlacionado con el diámetro local103. Sin embargo, esta anomalía del flujo no estaba presente en ausencia de dilatación local103 y no se corregía con la cirugía aórtica proximal102, lo que indica que puede ser consecuencia de la dilatación. Serán necesarios estudios longitudinales para determinar si estas anomalías se asocian con disecciones aórticas de tipo B en el futuro.

Cabe destacar que solo un pequeño número de estudios han medido patrones de flujo anormales en otras entidades incluidas en la EHAT. Hasta donde nosotros sabemos, solamente 1 estudio ha descrito patrones de flujo en el SLD con anomalías del flujo aórtico similares a las observadas en los pacientes con SMF87.