En este estudio se incluyó a pacientes ambulatorios u hospitalizados de edad ≥50 años con IC-FEc e HVI ≥12mm, a quienes se incluyó consecutivamente entre diciembre de 2018 y mayo de 2021. Los centros participantes y los investigadores principales se indican en la tabla 1 del material adicional.

Los criterios de inclusión fueron: varones y mujeres de edad ≥50 años; diagnóstico de IC-FEc según los criterios de la ESC en el momento de inicio del estudio19, definidos por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%, altas concentraciones de péptidos natriuréticos (BNP >35 pg/ml o NT-proBNP >125 pg/ml) y una cardiopatía estructural relevante (HVI, agrandamiento de la aurícula izquierda) o disfunción diastólica; al menos 1 ingreso previo por IC en los últimos 24 meses y signos de HVI ≥12mm en la ecocardiografía.

Los criterios de exclusión fueron la presencia o los antecedentes de enfermedad coronaria significativa en al menos 1 arteria coronaria principal, la presencia o los antecedentes de una valvulopatía significativa, un diagnóstico confirmado del origen de la miocardiopatía hipertrófica o una miocardiopatía restrictiva distinta de la AC (miocardiopatía con una variante génica confirmada, mieloma, enfermedad de Fabry, sarcoidosis, cualquier tipo de amiloidosis, etc.) y la retirada del consentimiento informado.

La información sobre los pacientes se obtuvo a partir de las historias clínicas y de entrevistas con los pacientes en la visita de reclutamiento para el estudio. El examen de selección inicial se llevó a cabo según la práctica clínica de cada centro (por lo que respecta al número y el tipo de pruebas y el orden en que se solicitaron) en el momento de realizarse el estudio. No se recogieron datos sobre el motivo por el que se realizaron o no ciertas pruebas. El examen de selección inicial podía incluir exploraciones de imagen con gammagrafía ósea con 99mTc, utilizando ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (DPD) marcado con 99mTc, pirofosfato (PYP) marcado con 99mTc o hidroximetileno-difosfonato (HMDP) marcado con 99mTc según la práctica clínica. La captación del radiotrazador en el miocardio en comparación con el hueso se evaluó con la escala de grados de Perugini: el grado 0 indica ausencia de captación cardiaca; el grado 1, una captación cardiaca leve inferior a la del hueso; el grado 2, una captación moderada, igual a la del hueso, y el grado 3, una captación alta, superior a la del hueso20. Las gammagrafías que el laboratorio local consideró positivas (grado de Perugini 1-3) se analizaron mediante examen centralizado, cuyos resultados se tomaron como válidos. Los evaluadores tuvieron acceso tan solo a las imágenes gammagráficas de los pacientes, pero no se les ocultó la finalidad del estudio. Las recomendaciones en vigor en el momento de realizarse el estudio incluían también una electroforesis de inmunofijación de suero y orina y un análisis de cadenas ligeras libres en suero20,21.

A los pacientes con una captación cardiaca de grado 1, sin una biopsia confirmatoria, se los consideró con datos no concluyentes. A los pacientes con una captación cardiaca de grado 2-3 y sin anomalías de proteínas monoclonales se los clasificó como con ATTR-AC20,21. A los pacientes con ATTR-AC, con o sin una variante patogénica del gen TTR, se los clasificó como afectados por ATTR-AC hereditaria o wild type respectivamente. A los pacientes con captación cardiaca de grados 2-3 y anomalías de proteínas monoclonales, sin que hubiera una biopsia confirmatoria, se los clasificó como con datos no concluyentes; cuando la biopsia demostró un depósito de TTR, el diagnóstico fue de ATTR-AC.

El objetivo primario fue evaluar la prevalencia de ATTR-AC en los pacientes con IC-FEc e HVI ≥12mm. Los objetivos secundarios fueron determinar la prevalencia de la ATTR-AC según la región, la edad y el tipo de ATTR-AC, y describir las características de los pacientes con ATTR-AC en la población evaluada.

Los análisis estadísticos se llevaron a cabo en todos los pacientes que cumplían los criterios de elegibilidad. La prevalencia se analizó con los pacientes con una gammagrafía y análisis hematológicos disponibles. A los pacientes sin ninguna de esas exploraciones se los consideró no analizables por lo que respecta a la prevalencia, pero se recogieron sus datos demográficos y sus características basales.

Se utilizó estadística descriptiva para analizar los datos obtenidos. Los datos no disponibles se excluyeron de los análisis. Las variables cualitativas se expresan en forma de frecuencia y se compararon con la prueba exacta de Fisher. Las variables cuantitativas se expresan en forma de media (intervalo de confianza del 95% [IC95%]) o mediana [intervalo intercuartílico], y se comparan mediante ANOVA o prueba de Kruskal-Wallis, según la distribución de la muestra. Se realizó un análisis post-hoc con la prueba de Fisher, la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney, según correspondiera. Los datos se analizaron con el programa SPSS (v18 o posterior). La significación estadística se definió como un valor de p<0,05.

De los 422 pacientes incluidos, todos excepto 4 eran caucásicos (99,1%), el 52,5% eran varones y la media de edad era de 79,6 años. La mayor parte de los pacientes (58,3%) fueron evaluados durante una hospitalización por IC. Los centros con una inclusión más frecuente de pacientes fueron los hospitales de Cataluña (15,6%), el País Vasco (14,2%), Madrid (14,0%) y las Islas Canarias (10,7%). Las características de la población total se muestran en la tabla 1. Varios pacientes tenían antecedentes de hipertensión, diabetes e insuficiencia renal. Las concentraciones de NT-proBNP oscilaron entre 1.280 y 5.322 pg/l (mediana, 2.648 pg/l), y la mayoría de los pacientes se encontraban en las clases I-II de la New York Heart Association (NYHA). La media de FEVI era del 60,9±7,2%, y la mediana del grosor máximo de la pared del VI era 14 [13-16] mm.

No se realizó una gammagrafía a 33 de los pacientes incluidos. Todas las gammagrafías excepto 4 se realizaron con DPD con 99mTc. Según la interpretación realizada por cada centro local, 93 pacientes mostraban captación miocárdica (tabla 2). En 89 de estos 93 pacientes se realizaron análisis hematológicos. De los pacientes sin captación cardiaca, se realizaron análisis hematológicos en 24 del total de 296. El resultado fue positivo en 18 de 113 (15,9%); solamente se llevaron a cabo 3 biopsias (1 TTR, 1 no concluyente y 1 compatible con un mieloma). La evaluación de la gammagrafía realizada en el laboratorio central reclasificó a 22 pacientes (23,6%), de tal manera que hubo un total de 84 pacientes que presentaban captación miocárdica (tabla 2).

En un total de 65 pacientes se confirmó una ATTR-AC. La ATTR-AC no pudo confirmarse ni descartarse en 16 pacientes debido a análisis histológico ausente o incompleto. Sobre los pacientes de los que se dispuso tanto de gammagrafía como de análisis hematológicos, en la figura 1 del material adicional se muestran las situaciones posibles según los resultados de las pruebas diagnósticas y el diagnóstico final establecido.

La prevalencia de ATTR-AC en los pacientes con gammagrafía y análisis hematológicos fue del 16,8% (tabla 3). Se observan grandes diferencias entre las regiones, con prevalencias >20% en las Islas Canarias, Aragón y el País Vasco (tabla 4). La prevalencia aumenta con la edad, del 14,8% de los pacientes de 76 a 80 años al 28,6% de aquellos de 86 a 90 años (tabla 5). Ninguno de los pacientes a los que se diagnosticó una ATTR-AC tenía menos de 75 años. Se realizaron pruebas genéticas de TTR en un 86% (56/65) de los pacientes con un diagnóstico de ATTR-AC, y los resultados confirmaron una ATTRwt en 52 casos y una ATTRv en 4 (3 pacientes con p.Val122Ile y 1 con p.Val30Met).

Se halló tendencia a una mayor prevalencia de la ATTR-AC en los varones (el 19,7 frente al 13,8% de los varones y las mujeres respectivamente; p=0,085), sin que hubiera diferencias significativas entre los sexos en ninguna de las franjas de edad (figura 2). La prevalencia de la ATTRv fue del 13% (3/23) en las mujeres y el 3% (1/33) en los varones con ATTR-AC en que se llevaron a cabo pruebas genéticas.

Figura 2.

Prevalencia de la ATTR-AC según el sexo y la edad. ATTR-AC: amiloidosis cardiaca por transtirretina.

(0.08MB).

Las características clínicas, analíticas, electrocardiográficas y ecocardiográficas de los pacientes con ATTR-AC en comparación con aquellos sin ATTR-AC o con datos no concluyentes se presentan en la tabla 1. No resultó inesperado que los pacientes con ATTR-AC fueran de más edad que los pacientes sin ATTR-AC (p<0,001). En comparación con los pacientes sin ATTR-AC, aquellos con ATTR-AC presentaban superiores medianas de las concentraciones de NT-proBNP y troponina T (p=0,001 y p<0,001). La mitad de los pacientes con ATTR-AC se encontraban en NYHA I-II. Aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas, en los pacientes con ATTR-AC hubo una mayor proporción de casos en NYHA III que en otros grupos (el 46,8 frente al 36,0 frente al 33,3%; p=0,085). Los pacientes con ATTR-AC tenían una presión arterial sistólica inferior que los pacientes sin ATTR-AC (p=0,005). La mayor parte de las características electrocardiográficas fueron similares en los distintos grupos, si bien los pacientes con ATTR-AC mostraron una prevalencia significativamente superior de mala progresión de la onda R precordial (p=0,001) y de patrón de seudoinfarto (p=0,004) en comparación con los pacientes sin ATTR-AC.

En los pacientes con ATTR-AC se observó un aumento moderado del grosor de la pared del VI, que fue significativamente mayor que el observado en los pacientes sin ATTR-AC (p<0,001). Además, el índice de masa del VI mostró un aumento significativo en los pacientes con ATTR-AC respecto a aquellos en los que se descartó una ATTR-AC (p=0,008). En los pacientes con ATTR-AC, el diámetro telediastólico del VI fue significativamente inferior al observado en los demás grupos (p=0,003).

En los pacientes con ATTR-AC se realizó una evaluación adicional para identificar cualquier posible síntoma extracardiaco relacionado con la ATTR (tabla 6). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

No hubo diferencias significativas entre los varones y las mujeres con ATTR-AC por lo que respecta a la edad (85,1±5,9 frente a 85,7±3,9 años; p=0,653). La prevalencia de la hipertensión fue significativamente mayor en las mujeres (el 100 frente al 74,4%; p=0,004) y hubo un mayor número de mujeres en NYHA III (el 64,0 frente al 35,1%; p=0,017). Las mujeres tenían también una presión arterial diastólica más alta (75,8±15,8 frente a 65,3±10,1mmHg; p=0,009).

La prevalencia de la ATTR-AC no se conoce aún con precisión, pero diversos estudios han intentado determinar su frecuencia en diferentes poblaciones con IC (tabla 2 del material adicional)7,12-15,17,18,21-25. Hasta el momento, 7 estudios —de los cuales todos excepto 2 fueron unicéntricos— han investigado la prevalencia de la ATTR-AC en pacientes con IC-FEc13-17,23,25. Los 2 estudios de mayor tamaño indicaron unas tasas de prevalencia que iban del 6,3 al 13,3% (n=286 y n=120)14,16. En nuestro estudio multicéntrico se identificó una prevalencia del 16,8% en una cohorte más grande (n=422; 387 examinados para detectar una posible AC). Recientemente, en un estudio multicéntrico realizado en España en 453 pacientes, todos ellos de edad ≥65 años con cualquier forma de IC e HVI >12mm y evaluados en servicios de medicina interna entre febrero de 2020 y marzo de 202118, se observó una prevalencia del 16,8%. De estos pacientes, un 76,6% con ATTR-AC tenían una FEVI >50%. Sin embargo, en este estudio no se evaluó la prevalencia de pacientes con ATTR-AC en la subpoblación con IC-FEc18.

A pesar de las diferencias publicadas anteriormente entre los pacientes con IC ingresados en servicios de medicina interna en comparación con los de servicios de cardiología26 y de las diferencias entre la población incluida en el estudio de Ruiz-Hueso et al.18 y la población de nuestro estudio, las cifras de prevalencia en estos estudios fueron similares. Es de destacar que la tasa de pruebas genéticas de la ATTR fue del 86% en nuestro estudio frente al 47% en el estudio de Ruiz-Hueso et al.18. Dado que las fechas de inclusión fueron similares, estas diferencias podrían deberse a una mayor concienciación respecto a la enfermedad en este momento o al empleo habitual de más pruebas genéticas para la detección de las miocardiopatías hereditarias por parte de los cardiólogos, que fueron los principales reclutadores de pacientes en nuestro estudio. Se observa una prevalencia del 7,1% de la ATTRv en los pacientes con ATTR-AC de edad más avanzada (>75 años), lo cual subraya la necesidad de realizar pruebas genéticas con independencia de la edad.

Con la cohorte de pacientes más grande presentada hasta la fecha, nuestro estudio aporta evidencia indicativa de que la ATTR-AC es una causa frecuente de IC-FEc en las personas de edad avanzada. Esto respalda la recomendación de la guía de la ESC de 2021 de realizar una detección sistemática de la posible presencia de AC en el diagnóstico diferencial de la IC-FEc11.

Aunque la ATTR-AC se ha descrito clásicamente como una enfermedad que afecta a varones de edad avanzada27,28, un 40% de los pacientes con ATTR-AC identificados en nuestro estudio eran mujeres. En consonancia con nuestras observaciones, en estudios previos (la mayoría de ellos llevados a cabo en España) se ha descrito también un alto porcentaje de mujeres entre los pacientes a los que se diagnostica una ATTR-AC (33-50%)13,16-18. En cambio, en otros estudios se ha observado que del 90 al 100% de los pacientes con ATTR-AC eran varones7,12,15,22. Se ha descrito que la IC-FEc es más frecuente en las mujeres, que tienden a vivir más tiempo, lo cual hace que resulte intrigante que la mayoría de los estudios de la ATTR-AC describan un predominio de varones en la enfermedad7,12,14,15,22,23. Una explicación plausible es que la ATTR-AC se sospeche con más frecuencia en los varones que en las mujeres, posiblemente a causa de las inequidades de género inadvertidas que afectan a algunos sistemas de asistencia sanitaria29. Recientemente se ha señalado que el empleo de mediciones del grosor de la pared sin indexar puede haber contribuido a causar una infrarrepresentación y retrasos en el diagnóstico de la ATTR-AC en las mujeres afectadas30,31. Aunque en nuestro estudio se diagnosticó a mujeres de manera similar que a los varones, la proporción de mujeres con ATTR-AC que se encontraban en NYHA III fue significativamente mayor que la observada en los varones (el 64 frente al 35%), y ello podría indicar un retraso en el diagnóstico.

Tan solo en 2 estudios previos se ha descrito la prevalencia de la ATTR-AC según el sexo14,18 y solamente en el estudio de AbouEzzeddine et al.14 se observaron diferencias significativas. Nosotros observamos una mayor prevalencia de ATTR-AC en los varones que en las mujeres (el 19,7 frente al 13,8%), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,085). Aunque no puede descartarse la posibilidad de que falte potencia estadística, el número de pacientes incluidos en nuestro estudio fue mayor que el del estudio de AbouEzzeddine et al.14. Tiene interés señalar que se halló una mayor prevalencia de ATTRv en las mujeres que en los varones (el 13 frente al 3%), lo cual refuerza el valor del sexo como factor predictivo de la ATTRv en los pacientes con ATTR-AC de edad avanzada32.

Nuestro estudio resalta la necesidad de sospechar una ATTR-AC en los pacientes de edad avanzada con IC-FEc e HVI sea cual sea su sexo.

Es importante señalar que casi un 25% de las gammagrafías cardiacas positivas (grados 1-3 de Perugini) fueron reclasificadas en la evaluación realizada por el laboratorio central con enmascaramiento. A 4 pacientes clasificados inicialmente como de grado 1 se los consideró finalmente de grado 2/3, lo cual llevó al diagnóstico de 3 pacientes con ATTR-AC tras descartar la presencia de proteínas monoclonales. El otro paciente presentaba una proteína monoclonal, y una biopsia cutánea posterior no permitió esclarecer el diagnóstico. Dado que la interpretación correcta de la gammagrafía cardiaca puede tener una repercusión directa en el diagnóstico final y en la necesidad de una evaluación invasiva2, nuestros resultados subrayan el papel central de la medicina nuclear en el diagnóstico de la ATTR-AC, así como la necesidad de integrar los resultados de la gammagrafía con las observaciones de ecocardiografía o resonancia magnética cardiaca que apunten al diagnóstico para llevar a cabo un diagnóstico no invasivo de la ATTR-AC. Aunque se ha documentado una alta reproducibilidad intraobservador e interobservadores para la evaluación visual33, continúa siendo posible una clasificación errónea1,34. A este respecto, las técnicas de imagen de tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT) son de especial utilidad en los casos positivos o equívocos para diferenciar la señal miocárdica de la sanguínea y describir la heterogeneidad regional35.

Los datos del National Amyloidosis Centre del Reino Unido indicaron que, en los 3 años previos al diagnóstico, los pacientes habían tenido hasta 27 visitas hospitalarias y 5 hospitalizaciones36. Teniendo en cuenta su mediana de concentración de NT-proBNP, la media de grosor del tabique interventricular, los antecedentes de hospitalización por IC y el hecho de que la mitad fueran incluidos durante una hospitalización y la mitad se encontraran ya en NYHA III-IV, parece que con frecuencia el diagnóstico podría ser tardío en el curso de la enfermedad. No sabemos si la ATTR-AC podría haberse sospechado y diagnosticado antes en nuestro estudio, pero los datos indicarían que se pierden oportunidades para el diagnóstico. Como se ha mencionado antes, casi no se observaron diferencias en los síntomas relacionados con la ATTR entre los pacientes con y sin ATTR-AC, lo cual indica un elevado solapamiento clínico. Se sabe que la inespecificidad de los síntomas en la ATTR contribuye a su diagnóstico tardío.

La declaración de posicionamiento de la ESC recomienda el cribado de la AC en todos los pacientes con una HVI ≥12mm y al menos 1 señal de alerta adicional2. Dado que esto requeriría un gran número de pruebas que podrían dar resultados negativos, se están elaborando varios sistemas de puntuación. El objetivo de estas puntuaciones es mejorar el grado de sospecha de la ATTR-AC y ayudar a establecer prioridades en cuanto a los pacientes a quienes deben realizarse pruebas para detectar la enfermedad37,38. En ambas puntuaciones, la edad es una de las variables que contribuyen a establecer un mayor riesgo de amiloidosis. Esto respalda nuestros resultados y los de estudios anteriores al mostrar que la prevalencia de la ATTR-AC aumenta con la edad14,18,25 y que no se diagnostica a ningún paciente menor de 75 años18.

Un diagnóstico de la ATTR-AC correcto y en el momento oportuno tiene importantes consecuencias para los pacientes. Modifica el tratamiento sintomático en comparación con el de los pacientes sin ATTR-AC, ya que es frecuente que fármacos comúnmente utilizados en la IC, como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, los inhibidores de la neprilisina y los receptores de la angiotensina y los bloqueadores beta sean mal tolerados por los pacientes con ATTR-AC, a pesar de la controversia existente respecto al uso de los bloqueadores beta2,39,40. Además, debe iniciarse un tratamiento modificador de la enfermedad lo antes posible para detener el depósito de amiloide. La guía de la ESC de 2021 recomienda el empleo de tafamidis en pacientes con IC y amiloidosis y pacientes con ATTRwt o ATTRv en NYHA I-II con objeto de reducir los síntomas, la hospitalización de causa CV y la mortalidad (recomendación I B)11. La decisión de iniciar un tratamiento modificador de la enfermedad depende de si el paciente va a obtener con ello un beneficio útil41.

Además, el diagnóstico de la ATTR-AC es el primer paso para realizar pruebas genéticas destinadas a identificar a los pacientes con ATTRv, lo cual permite la identificación adecuada de los familiares con riesgo de contraer la enfermedad o que puedan estar ya afectados por ese trastorno. Se dispone de varios tratamientos para los pacientes con ATTRv, dependiendo de su fenotipo42. En nuestro estudio se observa que un 7,1% de los pacientes con ATTR-AC tenían una ATTRv, pero no se evaluó la repercusión del tratamiento, pues se ha descrito hace poco32.

El principal punto fuerte de este estudio es su diseño prospectivo y multicéntrico, con la inclusión de un gran número de pacientes con IC-FEc de casi todas las regiones de España, edad ≥50 años y una HVI ≥12mm, tal como actualmente se recomienda. Además, se incluyó a pacientes tanto ambulatorios como hospitalizados, lo cual refuerza la necesidad de sospechar la enfermedad en ambas situaciones. Las características de los pacientes con ATTR-AC descritos en este estudio son representativas de las de los pacientes de la práctica clínica real. Además, las imágenes de gammagrafía pasaron por un análisis centralizado, con lo que se evitó un sesgo intercentros.

Sin embargo, el estudio tiene limitaciones que deben reconocerse. Este estudio tiene las limitaciones inherentes a su carácter observacional, incluido el posible sesgo de selección. No se obtuvo información sobre el número de pacientes que acudieron a cada centro de estudio o fueron remitidos desde otras consultas, ni sobre los exámenes de detección preliminares realizados en otros lugares. Aunque el protocolo del estudio estipulaba la inclusión de los pacientes consecutivos que cumplieran los criterios de elegibilidad para el estudio, es probable que hubiera alguna variabilidad en las prácticas de inclusión. La inclusión solo de pacientes con antecedentes de hospitalización por IC podría haber influido en la prevalencia observada de la enfermedad.

Aunque es necesaria tanto la cuantificación de cadenas ligeras libres en suero como la inmunofijación en suero y en orina para descartar la amiloidosis AL43, se observa que un 23,4% de los análisis hematológicos eran incompletos. No se tomó biopsia a la mayoría de los pacientes que requerían una confirmación histológica. Por consiguiente, las pruebas incompletas o los resultados no concluyentes en algunos casos pueden haber causado una sobrestimación de la prevalencia descrita de la ATTR-AC en nuestro estudio. Además, dado que tan solo las gammagrafías positivas (grados 1-3) se analizaron de manera centralizada, esto podría haber introducido cierto sesgo. Otra limitación es que no se obtuvieron datos específicos sobre el uso de SPECT, ya que cuando se llevó a cabo el estudio no había recomendaciones sólidas respecto a ello y no se pudo confirmar si se usó o no.

Por otra parte, hubo algunas limitaciones en la inclusión de pacientes y la obtención de datos en el periodo de estudio debido a las repercusiones de la pandemia de COVID-19.