Para estimar el número anual de pacientes con IAM estable y características PEGASUS, se utilizaron datos de dos registros de IAM de base poblacional: el registro IBERICA9, llevado a cabo en 1997-1998 en 7 regiones de España, y el registro REGICOR10, realizado en el periodo 1990-2009 en la provincia de Girona.

Se clasificó a los pacientes con IAM como pacientes que cumplían los criterios PEGASUS si tenían 50 o más años y antecedentes de IAM, diabetes mellitus o ERC o si tenían al menos 65 años de edad. No se tuvo en cuenta la EC multivaso, ya que no se disponía de esta información en el 60% de los pacientes. Los antecedentes de IAM previo se basaron en los datos de la historia clínica y la información se presentó en cuestionarios estandarizados. La determinación de la presencia de diabetes mellitus se basó en la historia clínica, el tratamiento y una glucemia basal en ayunas > 6,9 mmol/l (125mg/dl). La determinación de la presencia de ERC se basó en el filtrado glomerular estimado (<60ml/min/1,73 m2) según la fórmula Modification in Diet in Renal Disease.

Para la comparación de los resultados a corto y largo plazo de los pacientes con IAM estable con y sin características PEGASUS, se utilizó un estudio de cohorte de pacientes con IAM de 35-74 años, incluidos consecutivamente en el hospital de referencia del registro REGICOR en el periodo 2003-2009. Con objeto de disponer de una población de pacientes con IAM estable similar a la población del ensayo PEGASUS, se excluyó a los pacientes de menos de 50 años, los que habían fallecido o habían presentado un IAM en el año siguiente al episodio de calificación para el estudio, los pacientes con ERC terminal (filtrado glomerular estimado<15ml/min/1,73 m2), los clasificados como de riesgo hemorrágico muy alto según la puntuación de riesgo CRUSADE y los que tenían antecedentes de ictus isquémico o no clasificable (antes del IAM y durante el primer año después del IAM). Se excluyó también a los pacientes de los que no fue posible determinar si cumplían los criterios PEGASUS. Dado que se definió la situación basal como la fecha del IAM de calificación para el estudio más 1 año, el seguimiento para la determinación de la posible aparición de episodios cardiovasculares y muertes se inició 365 días después del IAM de calificación.

El estudio REGICOR cumple lo establecido en la Declaración de Helsinki y recibió la aprobación de los comités de ética locales. Todos los pacientes con IAM incluidos fueron debidamente informados y firmaron un documento de consentimiento para su participación en el registro.

Se analizó la incidencia de IAM, muerte de causa cardiovascular, muerte de causa no cardiovascular, muerte por cualquier causa y la combinación de IAM/muerte por cualquier causa, a 1 año y tras una mediana de 4,7 años de seguimiento entre los pacientes con IAM estable con y sin características PEGASUS. La incidencia de ictus indicada por los propios pacientes se examinó solamente en el análisis sin ajustar, puesto que solo se disponía de información del 43% de los pacientes incluidos.

Las variables utilizadas para fines descriptivos o de ajuste de los análisis fueron las siguientes: edad, sexo, hipertensión (determinada según la historia clínica, el tratamiento y presión arterial sistólica/diastólica observada > 140/90mmHg), hipercolesterolemia (determinada según historia clínica, tratamiento y un valor observado de colesterol total > 200mg/dl), tabaquismo (se definió como fumadores a los individuos que eran fumadores en ese momento o que habían dejado de fumar hacía menos de 1 año), antecedentes de angina, insuficiencia cardiaca (si se clasificaba en las categorías II-IV de la New York Heart Association), elevación del segmento ST, angiografía, reperfusión (incluida la trombolisis y la intervención coronaria percutánea), arritmia tras IAM (incluida la fibrilación y la taquicardia ventriculares), angina tras un IAM, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), clase Killip máxima, prescripción de fármacos basados en la evidencia durante la hospitalización y al alta (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA]/antagonistas del receptor de la angiotensina II [ARA-II], bloqueadores beta, hipolipemiantes y antiagregantes plaquetarios).

Se utilizaron las estimaciones del registro IBERICA, ajustadas por agrupamiento y por el cambio de la definición de IAM de 200011, para la población de 45-74 años, asumiendo que la incidencia de IAM no había variado de manera sustancial en los últimos 17 años12. Se utilizó el registro REGICOR para estimar la incidencia de IAM en la población de edad > 74 años, que se ponderó respecto a la diferencia esperada entre las tasas de incidencia observadas en Girona y en España en el estudio IBERICA (tabla 1 del material suplementario). Las tasas de mortalidad por IAM se obtuvieron del registro REGICOR, puesto que se ha demostrado que las estimaciones de la mortalidad por IAM de Girona son una estimación sólida de la mortalidad por IAM en España1 (tabla 1 del material suplementario). El porcentaje de pacientes hospitalizados se obtuvo del registro REGICOR1. El número anual de pacientes con IAM estable, hospitalizados y de edad ≥ 50 años se calculó descontando de la incidencia estimada la tasa de mortalidad y de hemorragias. La tasa de hemorragias se obtuvo aplicando las escalas CRUSADE13 y CARDIOCHUS14 a los pacientes del registro REGICOR correspondientes a 2003-2009 (tabla 2 del material suplementario).

La prevalencia de las características PEGASUS entre los pacientes con IAM estable de edad ≥ 50 años (tablas 3 y 4 del material suplementario) se obtuvo de los datos de ingreso de los pacientes con IAM del REGICOR, excluidos los pacientes que fallecieron o presentaron un IAM durante el primer año siguiente al IAM de calificación. Se asumió que la prevalencia no se modificaba de manera sustancial en el primer año después del IAM.

Asumiendo una distribución de Poisson, se obtuvieron intervalos de confianza del 95% (IC95%) exactos para las tasas de incidencia y las estimaciones poblacionales.

En el análisis del pronóstico, se describió en primer lugar a los pacientes de los grupos con las características PEGASUS y sin las características PEGASUS. La incidencia de los acontecimientos se determinó a 1 año y tras una mediana de 4,7 años de seguimiento, después de 1 año de enfermedad estable, utilizando el método de Kaplan-Meier. Se realizó un análisis de sensibilidad mediante un análisis de supervivencia de riesgos competitivos (tabla 5 del material suplementario)15. Se analizó el exceso de riesgo de los pacientes con características PEGASUS, utilizando modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Se confirmó gráficamente la asunción de riesgos proporcionales al comprobar que no había cruce de las curvas de supervivencia según la presencia de características PEGASUS, y también estadísticamente, dada la ausencia de significación de la prueba de pendiente distinta de cero. Las variables utilizadas para el ajuste en los modelos se seleccionaron si mostraban una asociación significativa con el evento y con la variable PEGASUS en los análisis bivariables (p<0,05). Para evitar la multicolinealidad, se excluyeron de los modelos las siguientes variables: características PEGASUS (diabetes mellitus, IAM previo y ERC) si se incluía la variable PEGASUS; trombolisis e intervención coronaria percutánea si se incluía la reperfusión; FEVI si se incluía la clase Killip máxima, y medicación durante la hospitalización si se incluía la medicación al alta, a la que se considera indicador indirecto de la medicación durante el seguimiento. Los valores del estadístico C de los modelos de Cox para los 4,7 años de mediana de seguimiento se presentan en la tabla 6 del material suplementario. Se representó gráficamente la incidencia ajustada según el grupo (PEGASUS y no PEGASUS). Se examinaron los factores predictivos de la incidencia de eventos durante todo el seguimiento en los pacientes con características PEGASUS mediante modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Con objeto de tener en cuenta el efecto de no incluir la EC multivaso en la definición del PEGASUS, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad empleando la variable cuando estaba disponible (tabla 7 del material suplementario).

Los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático R versión 3.2.116.

Se estimó que las incidencias de IAM, IAM con hospitalización, IAM estable a 1 año e IAM estable sin hemorragia grave a 1 año eran de 534, 353, 286 y 241/100.000 personas de edad ≥ 50 años (tabla 1). Estas cifras condujeron a una estimación de 91.639 casos de IAM incidentes en individuos de edad ≥ 50 años en España en 2014. De ellos, 60.528 fueron hospitalizados, 49.007 continuaban con vida y estaban estables al cabo de 1 año y 41.311 no habían presentado ningún episodio de hemorragia grave durante el primer año después del IAM (figura 1; tabla 8 del material suplementario).

Figura 1.

Número (intervalo de confianza del 95%) estimado en España en 2014 de pacientes anuales de edad ≥ 50 años con infarto agudo de miocardio estable y al menos una de las características del estudio PEGASUS. IAM: infarto agudo de miocardio.

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Las características PEGASUS (diabetes mellitus, IAM previo y ERC) tuvieron una prevalencia elevada entre los pacientes con IAM de edad ≥ 50 años que no experimentaron otro IAM ni fallecieron durante el primer año siguiente al IAM de calificación (tabla 3 del material suplementario). La diabetes mellitus fue la característica con mayor prevalencia tanto en los varones como en las mujeres (el 28,9 y el 40,4% respectivamente). La incidencia anual estimada del IAM estable sin hemorragias graves a 1 año y al menos una característica PEGASUS fue de 131/100.000 personas de edad ≥ 50 años (tabla 2). Si se consideraba como característica PEGASUS la edad ≥ 65 años, la incidencia aumentaba a 204/100.000 habitantes. Estas cifras se traducen en un número anual de pacientes con IAM estable y al menos una característica PEGASUS de 22.493 y 34.981, respectivamente (figura 1; tabla 9 del material suplementario).

Se estimó también que en España había en 2014 un total de 191.491 individuos de edad ≥ 50 años que habían presentado un IAM en los 3 años previos y estaban estables (tabla 10 del material suplementario).

El hospital de referencia del REGICOR recogió consecutivamente datos de un total de 1.963 pacientes con IAM de 35-74 años de edad en el periodo 2003-2009. De ellos, se incluyó finalmente en el análisis a 1.391 pacientes (figura 2), con una mediana de seguimiento de 4,7 [intervalo intercuartílico, 3,2-5,7] años después de 1 año de enfermedad estable.

Figura 2.

Diagrama de flujo de los participantes incluidos en el análisis pronóstico. ERC: enfermedad renal crónica; IAM: infarto agudo de miocardio.

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Los pacientes con al menos una característica PEGASUS (como edad ≥ 65 años) en el momento del ingreso tenían mayor prevalencia de hipertensión e insuficiencia cardiaca que los pacientes sin características PEGASUS (tabla 3). Durante la hospitalización, se trató menos con reperfusión a los pacientes con características PEGASUS. Además, los pacientes con características PEGASUS mostraron con mayor frecuencia arritmias después del IAM, menor FEVI y superior clase Killip. Tanto durante la hospitalización como al alta, a los pacientes con características PEGASUS se les prescribió con mayor frecuencia tratamiento con un IECA/ARA-II, pero recibieron con menor frecuencia bloqueadores beta y fármacos hipolipemiantes.

En el seguimiento a 1 año después de 1 año de enfermedad estable, los pacientes con características PEGASUS presentaron mayor incidencia sin ajustar de mortalidad por cualquier causa que los pacientes sin características PEGASUS. Tras una mediana de seguimiento de 4,7 años, la incidencia sin ajustar de todos los eventos excepto el IAM fue más alta en los pacientes con características PEGASUS (tabla 4). El análisis de supervivencia de riesgos competitivos mostró unos resultados similares (tabla 5 del material suplementario). A los 3 años de seguimiento, la incidencia bruta de todos los eventos excepto el IAM fue más alta en los pacientes que tenían características PEGASUS (tabla 11 del material suplementario). Tras una mediana de 3,1 años de seguimiento, no había diferencias en la tasa de incidencia bruta de ictus notificado por el paciente (el 1,1 frente al 1,4%, 174 pacientes sin características PEGASUS y 446 con ellas respectivamente).

Tras 1 año de seguimiento, los pacientes con características PEGASUS y estables presentaron mayor riesgo de muerte por cualquier causa (hazard ratio [HR]=4,4; IC95%, 1,3-14,6) y de IAM/muerte por cualquier causa (HR=2,34; IC95%, 1,2-4,6), pero solo en el análisis sin ajustar (tabla 12 del material suplementario). Tras una mediana de seguimiento de 4,7 años, las HR sin ajustar revelaron que los pacientes con las características del PEGASUS tenían mayor riesgo de muerte (de causa cardiovascular, no cardiovascular y por cualquier causa) y IAM/muerte por cualquier causa que los pacientes sin características PEGASUS (tabla 5). Tras ajustar por variables demográficas y de la historia clínica, la mortalidad de causa cardiovascular y por cualquier causa continuaron siendo significativamente superiores en los pacientes con características PEGASUS (respectivamente, HR=3,7; IC95%, 1,3-10,3, y HR=2,5; IC95%, 1,3-5,0). Un ajuste adicional por la medicación al alta no permitió explicar el mayor riesgo de muerte cardiovascular y de muerte por cualquier causa observado en los pacientes con características PEGASUS (tabla 5 y figura 3). En el análisis de sensibilidad con la inclusión de la EC multivaso en la definición PEGASUS, los resultados a los 4,7 años de seguimiento fueron similares, si bien los efectos se redujeron (tabla 7 del material suplementario).

Figura 3.

Incidencia de eventos en los pacientes con infarto agudo de miocardio estable según la presencia/ausencia de características PEGASUS. Los modelos con ajuste completo presentados en la tabla 5 se muestran en esta figura. Las líneas rojas y azules corresponden a los pacientes con y sin características PEGASUS respectivamente. CV: cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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En los pacientes con características PEGASUS, la insuficiencia cardiaca fue más significativo el factor predictivo de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa; el IAM previo y la hipertensión fueron los factores más significativos predictivos de IAM, y la ausencia de prescripción de bloqueadores beta al alta fue el más significativo factor predictivo de muerte de causa no cardiovascular (tabla 13 del material suplementario).

La estimación del número anual de pacientes de edad ≥ 50 años con IAM y las características del estudio PEGASUS en España tiene ciertas limitaciones. En primer lugar, las tasas de incidencia de IAM se obtuvieron del estudio IBERICA, que se llevó a cabo a finales de la década de los noventa. Estas estimaciones, que son las más recientes de que se dispone en España, pese a estar ajustadas por agrupamiento y por el cambio de definición de IAM, pueden diferir de las estimaciones reales. Esta limitación resalta la necesidad de estimaciones poblacionales actualizadas de la incidencia y la mortalidad del IAM en Europa. En segundo lugar, dada la disponibilidad de datos existente, se utilizó prevalencia de las características PEGASUS en el momento de la hospitalización por el IAM de calificación en lugar de la prevalencia de esas características 1 año después del IAM. Sin embargo, no sería de prever un aumento significativo de la prevalencia de los factores de riesgo durante ese año. En tercer lugar, dado el elevado porcentaje de datos de la variable EC multivaso no disponibles (60%), no se incluyó este parámetro en el análisis. Según los datos preliminares del registro del hospital del REGICOR, más del 50% de los pacientes con IAM tenían una EC multivaso, y la inclusión de la EC multivaso habría elevado en un 14% el número de pacientes con al menos una característica del PEGASUS. Por consiguiente, cabría esperar que en España hubiera un número aún más alto de pacientes con IAM estable que tuvieran como mínimo una característica PEGASUS.

Hay también algunas limitaciones en el análisis pronóstico de los pacientes con y sin características PEGASUS. En primer lugar, el estudio fue de carácter observacional, y es posible que haya efectos de confusión derivados de variables medidas y no medidas. En segundo lugar, aunque se incluyó a la totalidad de los pacientes con IAM de 35-74 años de edad de un área de referencia de aproximadamente 600.000 habitantes durante el periodo 2003-2009, el estudio podría no tener una potencia estadística suficiente para detectar diferencias en ciertos eventos como el IAM. En tercer lugar, no se dispuso de información sobre la medicación prescrita o utilizada durante el periodo de seguimiento; en consecuencia, tan solo se pudo incluir la medicación prescrita durante la hospitalización y al alta. Aunque la medicación al alta se podría considerar un indicador indirecto de la medicación utilizada durante el seguimiento, se ve afectada por la proporción de días que efectivamente se tomó la medicación, cifra que podría diferir considerablemente entre los pacientes incluidos. En cuarto lugar, no se dispuso de información sobre los eventos hemorrágicos durante el seguimiento, por lo que no fue posible analizar su incidencia. En quinto lugar, no se incluyó la EC multivaso en la definición de las características del PEGASUS, al no disponer de datos completos al respecto. Sin embargo, el análisis de sensibilidad realizado con la inclusión de la EC multivaso en la definición del PEGASUS, cuando se disponía de esa información, mostró unos resultados similares, aunque con un efecto menor. En sexto lugar, aunque es posible que durante la última década se produjeran cambios en el tratamiento de los pacientes con IAM que pudieran influir en los resultados obtenidos, la elevada prescripción de medicación basada en la evidencia que se observó en los pacientes incluidos indica que la modificación sería moderada.