El MINOCA se subdividió según los resultados de la coronariografía en los siguientes grupos: arterias coronarias (AC) normales (lisas), irregularidades leves (estenosis < 30%) y ateroesclerosis coronaria moderada (estenosis del 30-49%)15.

El objetivo principal fue la combinación de los eventos de muerte, infarto de miocardio no mortal y revascularización (MACE) con una mediana de seguimiento de 5,1 años. Los objetivos secundarios fueron cada uno de los componentes individuales del objetivo principal. La información de seguimiento se obtuvo en la consulta ambulatoria o mediante la revisión de la historia clínica electrónica.

Las variables continuas se presentan en forma de media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], mientras que las variables cualitativas se expresan en forma de valores absolutos y porcentajes.

Para el objetivo principal, se llevó a cabo un análisis univariante, en el que se consideraron las variables clínicas presentadas en las tabla 1, tabla 2 y tabla 3. A continuación, todas las variables con una asociación significativa (p<0,05) se incluyeron en un análisis de regresión de Cox multivariante con el método de regresión escalonada retrógrada. Después, el modelo resultante se verificó con un método escalonado anterógrado (Wald). Los resultados se expresan mediante la hazard ratio (HR) de cada variable con su intervalo de confianza del 95% (IC95%) y la significación estadística (p) y el estadístico c de los modelos. Tras ello, se aplicó el mismo método para los objetivos secundarios. En el caso de los eventos de reinfarto y revascularización, se realizó también un análisis tomando la muerte como evento competitivo, utilizando el método de Fine y Gray para modificar el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad en el subgrupo de pacientes con MINOCA. Siguiendo la misma metodología indicada en el párrafo anterior, se realizaron análisis univariante y multivariantes utilizando la regresión de Cox para identificar las variables asociadas con el evento, y se expresó su significación estadística y la magnitud del efecto. Se clasificó a los pacientes según los resultados angiográficos en los grupos de AC lisas, irregularidades de la pared vascular y estenosis coronaria no significativa.

Para el cálculo del tamaño muestral, se estimó una prevalencia del MINOCA del 20%20. El objetivo propuesto fue alcanzar un mínimo de 100 MINOCA, por lo que se planificó reclutar a un mínimo de 500 pacientes. La duración del seguimiento fue de un mínimo de 5 años para evaluar el pronóstico a largo plazo de estos pacientes y alcanzar un número de eventos significativo que permitiera realizar un ajuste multivariante.

Tras una mediana de seguimiento de 5,1 años (máximo de 91 meses), se produjeron MACE en el 38,9% (230) de los pacientes; las tasas de los diversos objetivos fueron: mortalidad del 27,9% (n=165); reinfartos, el 16,6% (n=98), y revascularizaciones, el 9,3% (n=55). El MINOCA mostró una asociación significativa con una menor frecuencia de MACE (p=0,014; HR = 0,63; IC95%, 0,44-0,91) (tabla 4, figura 1A). En consecuencia, se elaboró un modelo multivariante para los MACE, en el que se incluyó el diagnóstico de MINOCA junto con todas las variables que mostraron una asociación significativa en el análisis univariante. El MINOCA se mantuvo en el modelo como predictor independiente de MACE (p=0,018; HR = 0,63; IC95%, 0,43-0,92) junto con la edad, la intervención coronaria percutánea previa, los antecedentes de insuficiencia cardiaca, las concentraciones de creatinina y hemoglobina, la FA y la enfermedad arterial periférica (tabla 5). El área bajo la curva (AUC) del modelo fue 0,783.

Figura 1.

Curvas de Kaplan-Meier. A: MACE en el seguimiento según el diagnóstico de MINOCA o AC con lesiones obstructivas. B: MACE en el grupo de MINOCA según los subtipos angiográficos del MINOCA. AC: arterias coronarias; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte, reinfarto y revascularización); MINOCA: infarto agudo de miocardio sin lesiones coronarias obstructivas.

(0,1MB).

El análisis univariante de cada uno de los componentes del objetivo principal mostró que el MINOCA se asociaba de manera significativa con menores tasas de IAM (p=0,009; HR = 0,41; IC95%, 0,21-0,80) y revascularización (p=0,008; HR = 0,20; IC95%, 0,06-0,67) en el seguimiento (tabla 4). Esta asociación se mantuvo en el análisis multivariante. Sin embargo, la asociación estadística entre el MINOCA y la mortalidad no fue significativa.

Por último, se realizó un análisis en los pacientes con MINOCA (n=121). Se observaron MACE en el 28,1% de ellos. Las curvas de Kaplan-Meier mostraron que, de entre los diferentes subtipos angiográficos, la presencia de AC lisas se asociaba significativamente con una menor frecuencia de MACE (log-rank test, p = 0,003) (figura 1B). De hecho, en el análisis de regresión de Cox univariante, tanto las irregularidades de la pared vascular (p=0,03; HR = 2,45; IC95%, 1,09-5,53) como la estenosis no significativa (p=0,002; HR = 3,64; IC95%, 1,61-8,23) mostraron un riesgo de MACE significativamente superior en comparación con las AC lisas (tabla 6). El análisis multivariante mostró que las AC lisas (p=0,015; HR = 0,40; IC95%, 0,19-0,84), el tratamiento con ácido acetilsalicílico al alta (p=0,019; HR =0,42; IC95%, 0,21-0,87) y la edad (p=0,046; HR = 1,04; IC95%, 1,01-1,09) eran las únicas variables asociadas de manera independiente con los MACE.

La prevalencia de las AC sin lesiones obstructivas en nuestra serie de pacientes con IAMSEST fue del 20,5%. Este valor es elevado en comparación con otros datos publicados. Pasupathy et al. observaron una prevalencia de MINOCA del 6% en un metanálisis10. Sin embargo, hay una variabilidad significativa (de entre el 5 y el 25%) en las series publicadas1–11. Esta variabilidad puede atribuirse a diversos factores: diferencias en los criterios de inclusión (todo el espectro de los IAM frente a solo los IAMCEST o los IAMSEST), falta de homogeneidad en el diagnóstico de MINOCA, reciente uso generalizado de la Tn de alta sensibilidad, variabilidad intraobservador e interobservadores en la interpretación visual de la coronariografía, porcentaje variable de indicación de coronariografía en el contexto del IAM de tipo 2 y realización de exploraciones complementarias para establecer un diagnóstico específico (cardiorresonancia magnética, exploraciones de imagen o técnicas de fisiología intracoronaria)3,14,15,21–26. En resumen, la heterogeneidad de los datos refleja el conocimiento incompleto sobre esta entidad. En la práctica clínica tiene especial importancia disponer de una definición estricta del MINOCA (siguiendo la definición estandarizada que se da en las recomendaciones de la ESC y la AHA) y realizar un estudio exhaustivo para identificar la causa subyacente en el mayor número de pacientes posible14,15. Nuestra serie puede verse influida también por estas limitaciones, especialmente la escasa realización de exploraciones complementarias. Sin embargo, la práctica clínica actual en nuestro contexto se refleja en las determinaciones de Tn de alta sensibilidad, el seguimiento de las guías clínicas vigentes y servirse de los criterios recomendados para el diagnóstico de MINOCA en los consenso recientes.

En términos generales, la literatura médica que aborda esta cuestión se basa en estudios observacionales que son heterogéneos en cuanto a los criterios de inclusión y exclusión, las variables de valoración (generalmente la mortalidad total) y el seguimiento (la mayoría de las publicaciones presentan datos a 1 año). Decidimos atenernos a las recomendaciones más recientes para el diagnóstico del MINOCA, evaluar la aparición de MACE y planificar un seguimiento a largo plazo, dado que los datos de la literatura son escasos a este respecto. Concretamente, se excluyó a los pacientes con un diagnóstico no isquémico al alta (es decir, miocardiopatía, lesión miocárdica no isquémica o enfermedad no cardiaca), ya que se trata de entidades independientes con tratamiento y pronóstico diferentes.

En general, nuestros resultados indican que, en un seguimiento a largo plazo, el MINOCA en los pacientes con un IAMSEST se asocia de manera independiente con un número significativamente inferior de MACE (muerte, reinfarto y nueva revascularización) respecto a los pacientes con AC y lesiones obstructivas. Los datos publicados sobre esta cuestión son contradictorios. La mayor parte de los estudios muestran un mejor pronóstico de mortalidad del MINOCA1,4,9,10,12. En un metanálisis, Pasupathy et al. observaron una mortalidad del 4,7% a los 12 meses (similar al 4,5% de nuestro estudio); 6 de los estudios incluidos compararon los eventos con los pacientes con AC sin lesiones obstructivas y hallaron una mortalidad significativamente inferior en el grupo de MINOCA (el 3,5 frente al 6,7%; odds ratio = 0,59; intervalo de confianza del 95%, 0,41-0,83; p=0,003)10. En el estudio con un seguimiento más largo, se observaron menores tasas de mortalidad y reinfarto a los 2 años en esos pacientes4. En cambio, en algunos estudios no se observó un mejor pronóstico del MINOCA. Un análisis mediante emparejamiento por propensión del ensayo clínico ACUITY observó más mortalidad a los 12 meses en los pacientes con IAMSEST y MINOCA que en aquellos con AC y lesiones obstructivas (el 5,2 frente al 1,6%), debido principalmente a la mortalidad no cardiovascular; sin embargo, en este último grupo se observaron tasas superiores de reinfartos y revascularizaciones13. Andersson et al.2 no observaron diferencias de mortalidad total en el IAMCEST, aunque los pacientes con MINOCA presentaron una menor mortalidad cardiovascular. La mortalidad a 1 año descrita también fue similar en los pacientes jóvenes de ambos grupos y en la comparación del MINOCA con la enfermedad coronaria de 1 o 2 vasos8,27.

La definición angiográfica recomendada de los AC sin lesiones obstructivas (estenosis < 50%) incluye un grado variable de enfermedad coronaria. Por esta razón, los documentos de consenso sobre el MINOCA recomiendan una clasificación angiográfica que distinga las arterias coronarias con ausencia total de ateroesclerosis de las que presentan una ateroesclerosis no obstructiva, ya que pueden traducirse en entidades diferentes y tener consecuencias para el diagnóstico y el pronóstico14,15. Sin embargo, la evidencia existente hasta la fecha sobre la repercusión que tienen estos subtipos angiográficos del MINOCA en el pronóstico es muy escasa.

Se ha observado que las AC lisas (sin signos de ateroesclerosis en la angiografía) se asocian de manera significativa con un número de MACE inferior al observado con los demás subtipos angiográficos (es decir, el de irregularidades leves <30% y el de placas con obstrucción de un 30-50%). Estas observaciones respaldan la hipótesis de que los subgrupos angiográficos son entidades independientes dentro del MINOCA, posiblemente con mecanismos fisiopatológicos diferentes y con consecuencias diagnósticas y terapéuticas. Serán necesarios más estudios sobre este tema para confirmar esta hipótesis. En una revisión no sistemática, Di Fiore et al.28 examinaron una serie de estudios del MINOCA que presentaron datos diferentes para la enfermedad con AC lisas y la enfermedad con AC sin lesiones significativas; se señaló que hay menos mortalidad total entre los pacientes con AC lisas, aunque no se presentó un análisis que proporcionara significación estadística. Bugiardini et al.16 realizaron un metanálisis de pacientes con IAMSEST de 3 ensayos clínicos de grupo TIMI, y observaron que los pacientes con AC lisas tenían menos eventos durante el seguimiento en comparación con los pacientes con una ateroesclerosis no significativa, pero solo la revascularización fue significativa al analizarla por separado. En cambio, Bainey et al.17 no observaron diferencias significativas en las tasas de mortalidad o reinfarto a 1 año en función del tipo angiográfico, y Andersson et al.2 observaron una mortalidad superior (principalmente por las muertes de causa no cardiovascular) en el grupo con AC lisas en comparación con el de AC con lesiones obstructivas en pacientes con IAMCEST.

El peor pronóstico del MINOCA con ateroesclerosis no significativa podría explicarse por haberse subestimado la estenosis coronaria o su repercusión fisiológica en la coronariografía, porque el tratamiento médico para la prevención secundaria se aplica en menor medida a este tipo de pacientes o porque estas observaciones sean un indicador del riesgo y traduzcan una enfermedad ateroesclerótica subclínica pero relacionada con los eventos aparecidos en el seguimiento. En cualquiera de estos casos, esta situación podría implicar un riesgo de eventos aterotrombóticos durante el seguimiento. Hay varias observaciones que respaldan estas hipótesis. En primer lugar, la coronariografía muestra una elevada variabilidad interobservadores en la estimación de la gravedad de la lesión23. En segundo lugar, la evidencia de placas inestables no visibles en la coronariografía: en series de casos pequeñas se ha observado que alrededor de una tercera parte de los pacientes con MINOCA presentan rotura o erosión de placas ateroescleróticas en la ecografía intracoronaria, y es posible que esto sea aún mayor si se explora con tomografía de coherencia óptica (OCT)29–31. En tercer lugar, la correlación inexacta entre el grado de estenosis y la repercusión funcional de una lesión coronaria: un documento de consenso apunta el posible papel de la evaluación funcional intracoronaria en casos seleccionados, aunque ello no está respaldado por la evidencia15. En cuarto lugar, la evidencia de progresión de la ateroesclerosis en los pacientes con MINOCA: en un análisis de 9.092 pacientes con MINOCA del registro sueco SWEDEHEART, se observaron AC con lesiones obstructivas en casi la mitad de los pacientes con IAM recurrente en los que se realizó una coronariografía de seguimiento32. Por último, el beneficio del tratamiento médico para los pacientes con MINOCA: aunque son escasos, algunos datos observacionales indican un beneficio de las medicaciones que tienen un papel bien establecido en la enfermedad coronaria con MINOCA, como son los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y los bloqueadores beta33. Todos estos resultados resaltan tanto la necesidad de nuevas investigaciones sobre el diagnóstico y el tratamiento del MINOCA como la importancia de un diagnóstico etiológico completo en cada uno de estos pacientes.

En el análisis multivariante realizado en nuestro estudio, se confirmó la asociación independiente con una menor frecuencia de MACE de las AC lisas, junto con el tratamiento antiagregante plaquetario con ácido acetilsalicílico y la edad. El bajo número de pacientes incluidos para este fin limita las conclusiones. Sin embargo, estos resultados refuerzan el posible papel del subtipo angiográfico de AC lisas en el pronóstico de estos pacientes. Nordenskjöld et al.34 evaluaron los factores independientes predictivos de MACE en los pacientes con MINOCA en el registro SWEDEHEART, y observaron un perfil de riesgo clínico alto (edad, hipertensión, tabaquismo, ictus, enfermedad arterial periférica y FEVI baja, entre otros factores) relacionado con los eventos, pero no se incluyeron las características del episodio de MINOCA.

En este trabajo hay que reconocer diversas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio unicéntrico y los resultados pueden verse influidos por peculiaridades locales en el tratamiento de los pacientes. El número de pacientes puede limitar las conclusiones, en especial por lo que respecta al análisis de subgrupos, que debe considerarse solo generador de hipótesis. La clasificación angiográfica de las AC sin lesiones obstructivas se realizó mediante estimación visual subjetiva, lo cual puede limitar su reproducibilidad. Por último, no se llevó a cabo un estudio etiológico sistemático (es decir, exploraciones por imagen intracoronaria, evaluación de la función microvascular, cardiorresonancia magnética, etc.) y, por consiguiente, no pueden extraerse conclusiones respecto a la influencia de los procesos fisiopatológicos subyacentes en el pronóstico y su posible relación con los subtipos angiográficos, y la falta de un estudio etiológico sistemático puede producir una sobrestimación de la tasa de MINOCA en la cohorte.