Se incluyó una cohorte consecutiva de 2.604 pacientes hospitalizados con diagnóstico principal de IC aguda en el servicio de cardiología de un hospital universitario de tercer nivel, entre enero de 2004 y diciembre de 2016. La IC aguda se definió de acuerdo con las guías de práctica clínica10. Se incluyó tanto a pacientes con descompensación aguda de una IC crónica como a pacientes con IC de nueva aparición. De los 2.604 pacientes incluidos en el registro, se excluyó del estudio a 1.467 por: a) no tener diagnóstico de fibrilación auricular (n = 1.262); b) diagnóstico de fibrilación auricular valvular según las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología3 (n = 157), y c) recibir tratamiento con otros anticoagulantes distintos de los AVK (n = 48), con lo que la muestra final en estudio es de 1.137 pacientes.

Durante la hospitalización índice se recogió un amplio conjunto de variables clínicas, de exploración física, electrocardiográficas, bioquímicas o ecocardiográficas, así como los tratamientos concomitantes recibidos por los pacientes. Este se individualizó a criterio del cardiólogo responsable, de acuerdo con las guías de práctica clínica vigentes a lo largo del estudio.

El estudio cumple los principios establecidos en la Declaración de Helsinki y lo aprobó el comité ético de investigación clínica del centro.

El valor de la INR se obtuvo en el primer contacto médico del paciente con IC aguda en el servicio de urgencias. Se consideró como INR en rango terapéutico óptimo un valor entre 2 y 3. Se categorizó a los pacientes en función del valor de la INR en: a) INR en rango óptimo (2–3); b) INR infraterapéutico (< 2), y c) INR supraterapéutico (> 3).

Se realizó seguimiento de la supervivencia del paciente tras el alta hospitalaria del episodio índice de IC aguda mediante revisión de la historia clínica electrónica. Los investigadores encargados de la adjudicación de eventos no tuvieron acceso al valor de la INR. El criterio de valoración principal fue la mortalidad por todas las causas durante el seguimiento. Como criterio de valoración secundario, se evaluó la asociación entre la INR y las causas específicas de muerte: a) muerte por causa cardiovascular (CV) o no CV, y b) muerte por IC o no. La muerte CV se definió según el criterio recomendado por la American Heart Association, que incluye las muertes súbita y por IC, infarto agudo de miocardio, ictus, hemorragia vascular o arteriopatía periférica, así como la de etiología desconocida. En los demás casos, se consideró como causa no CV11.

Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] cuando no seguían una distribución normal. Las variables discretas se representan como porcentajes. Las características basales de los pacientes se compararon entre las categorías de INR mediante test de ANOVA, y se utilizó el test de Kruskall-Wallis para las variables no paramétricas.

Se evaluó la condición de proporcionalidad de riesgos (cPR) en las categorías de INR para todos los criterios de valoración a través de residuos escalados de Schoenfeld y curvas «log-log». En consecuencia, se utilizaron 2 diferentes métodos de análisis según se cumpliera la cPR o no: a) Royston-Parmar survival regression en presencia de la cPR, y b) diferencias en el tiempo de supervivencia media restringido (restricted mean survival time [RMST]) para el caso opuesto12. Las diferencias en el RMST se propusieron como método alternativo a la estimación de la hazard ratio (HR) cuando no se cumplía la cPR y representan la pérdida de expectativa de vida asociada con la variable en estudio12,13. Los criterios de valoración en que la variable INR no cumplía la cPR fueron: mortalidad por todas las causas, de origen CV y por IC; en cambio, sí se cumplía para el análisis de mortalidad no CV y no atribuible a IC. Para el análisis del RMST, el tiempo máximo de seguimiento se limitó a 5 años, y sus resultados se expresan como diferencia en cantidad de años para la anticipación del evento.

Todas las variables incluidas en la tabla 1 se evaluaron con fines pronósticos. Se utilizó una selección escalonada retrógada para la simplificación del modelo multivariable final. Simultáneamente con el proceso de selección, se determinó el polinomial óptimo para las variables continuas con el fin de sustentar el requisito de linealidad con el evento. Para el análisis de causas específicas de mortalidad, se utilizaron curvas de incidencia acumulada y sus diferencias se evaluaron mediante el test de Gray14. En el análisis multivariable de causas específicas de muerte, se utilizó el RMST adaptado para eventos competitivos.

Un valor de p bilateral < 0,05 se consideró como estadísticamente significativo para todos los análisis. MedStats Consulting (Reading, Pennsylvania, Estados Unidos) realizó el análisis estadístico mediante STATA 15,1 (StataCorp. LP; College Station, Texas, Estados Unidos).

La media de edad de la muestra era 74 ± 10 años; 581 pacientes (51,1%) eran mujeres y 568 (50,2%) ya habían tenido un ingreso por IC. La mayoría de los pacientes tenían una INR fuera del rango terapéutico óptimo (n = 927 [81%]). La distribución de los pacientes en las categorías de INR fue: a) INR 2–3, 210 pacientes (18,5%); b) INR < 2, 660 (58,0%), y c) INR > 3, 267 (23,5%).

La distribución de las características basales de los pacientes en función de las categorías de INR se muestra en la tabla 1. En líneas generales, se encontró una asociación entre la INR fuera del rango terapéutico óptimo y diversas variables clínicas, bioquímicas o ecocardiográficas, típicamente asociadas con un pronóstico adverso en la IC, especialmente en el grupo de pacientes con INR supraterapéutico. Es de destacar que entre los 3 grupos no hubo diferencias en los parámetros bioquímicos hepáticos. Los pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada presentaron con más frecuencia valores de INR > 3 al ingreso que los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (tabla 1).

En una mediana de seguimiento de 2,15 [0,71-4,29] años, fallecieron 495 pacientes (43,5%). Las tasas brutas de incidencia de mortalidad fueron superiores en los pacientes con la INR fuera de rango terapéutico óptimo (tabla 2). Así pues, en el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, el riesgo de mortalidad por todas las causas fue mayor en los pacientes con INR < 2 y > 3, especialmente en el rango supraterapéutico (test de log rank, p = 0,014) (figura 1).

Figura 1.

Curvas de Kaplan-Meier para la mortalidad por todas las causas en función de las categorías de INR. INR: razón internacional normalizada.

(0,14MB).

En el análisis multivariable de diferencias del RMST, se confirmó la asociación independiente entre la INR al ingreso y un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas: RMSTINR<2 = –0,50 (IC95%, –0,77 a –0,23) años (p < 0,001) y RMSTINR>3 = –0,40 (IC95%, –0,70 a –0,11) años (p = 0,007) (tabla 3). El valor del estadístico C de Harrell fue 0,771. En la figura 2 se muestran las curvas de supervivencia ajustadas para mortalidad por todas las causas en función de las categorías de INR. Estas curvas se derivan del modelo multivariable del RMST e incluyen la interacción de la variable de la INR con el tiempo. Para la comparación de la INR < 2 con la INR 2-3, la intensidad de la asociación con el riesgo de mortalidad disminuyó a lo largo del seguimiento para hacerse no significativa a partir del segundo año. En cambio, la INR > 3 mostró un efecto relativamente constante, pero solo significativo a partir del tercer mes y hasta el tercer año (figura 3). La modelación de las HR dependientes del tiempo se presenta en la tabla 1 del material suplementario. En el modelo multivariable, y analizando la variable de la INR como variable continua, se observó que una INR fuera del rango óptimo se asocia con mayor riesgo de mortalidad tanto con valores infraterapéuticos como con los supraterapéuticos (p < 0,001) (figura del material suplementario).

Figura 2.

Curvas ajustadas de supervivencia para mortalidad por todas las causas en función de las categorías de INR. INR: razón internacional normalizada; RMST: tiempo de supervivencia media restringido.

(0,12MB).

Figura 3.

Estimaciones del riesgo de mortalidad por todas las causas en función del tiempo. A: INR < 2 frente a 2–3. B: INR > 3 frente a 2–3. INR: razón internacional normalizada.

(0,12MB).

De los 495 fallecimientos, 378 (76,4%) fueron de origen CV. En la tabla 2 se muestran las tasas brutas de incidencia de las diferentes causas específicas de muerte en función de las categorías de INR.

La incidencia de función de riesgo acumulada de mortalidad CV fue superior en los pacientes con INR fuera de rango terapéutico óptimo que en aquellos con INR 2–3 (test de Gray, p = 0,063), con un efecto más marcado con la INR > 3 (figura 4). Sin embargo, tras el ajuste estadístico multivariable, aunque las 2 categorías de INR se asociaron con mayor riesgo de mortalidad CV, esta asociación fue algo más intensa con la INR < 2 (diferencias en tiempo medio de supervivencia a 5 años: RMSTINR<2 = –0,39 (IC95%, –0,68 a –0,11) años; p = 0,007, y RMSTINR>3 = –0,26 (IC95%, –0,57 a 0,05) años; p = 0,098) (tabla 3).

Figura 4.

Incidencia acumulada. A: mortalidad de causa CV. B: mortalidad de causa no CV. C: mortalidad por IC. D: mortalidad no atribuible a IC. CV: cardiovascular; IC: insuficiencia cardiaca; INR: razón internacional normalizada.

(0,37MB).

En la figura 5 se muestran las curvas de supervivencia ajustadas para los criterios de valoración secundarios. Con respecto a la muerte CV, la intensidad de la asociación con una INR < 2 es más marcada en las fases iniciales de seguimiento, lo cual se observa también en los HR dependientes del tiempo (tabla 1 del material suplementario). En cambio, la comparación entre INR > 3 e INR 2–3 revela un aumento de riesgo constante, aunque no alcanza la significación estadística.

Figura 5.

Curvas de supervivencia ajustadas. A: mortalidad de causa CV. B: mortalidad de causa no CV. C: mortalidad por IC. D: mortalidad no atribuible a IC. CV: cardiovascular; IC: insuficiencia cardiaca; INR: razón internacional normalizada; RMST: tiempo de supervivencia media restringido.

(0,24MB).

Con respecto a las causas específicas de muerte CV, la tasa bruta de incidencia de muerte atribuible a cada evento específico fue baja (tabla 2 del material suplementario). No se observan diferencias significativas en la muerte atribuible a ictus isquémico, infarto agudo de miocardio, ictus hemorrágico o muerte súbita, aunque en estos 2 eventos se observa una mayor incidencia numérica en INR > 3. La causa de 84 muertes (el 16% del total) fue desconocida.

Fueron de origen no CV 117 fallecimientos (23,6%). Se observó una mayor incidencia en las categorías de INR < 2 o > 3 (tabla 2), aunque estas diferencias no son estadísticamente significativas (test de Gray, p = 0,379) (figura 4).

Debido a que la cPR se cumplía para este criterio de valoración, el valor pronóstico de las categorías de la INR se presenta en la tabla 4 en forma de HR única; dichos resultados corroboran la falta de asociación entre INR y mortalidad no CV hallada mediante el análisis de diferencias en el RMST (tabla 3).

Con respecto a la muerte por hemorragia, la tasa de eventos fue muy baja (n = 26) (tabla 2 de material suplementario), y no se observaron diferencias en su riesgo acumulado entre las 3 categorías de INR (test de Gray, p = 0,949).

Se atribuyeron a IC 230 muertes (46,5%). Aunque la tasa bruta de incidencia fue superior en los pacientes con la INR fuera de rango óptimo (tabla 2), no se observaron diferencias significativas en su riesgo acumulado entre las 3 categorías (test de Gray, p = 0,866) (figura 4).

La categoría que se asoció con el mayor riesgo de mortalidad por IC fue la de INR < 2, fundamentalmente para eventos precoces. Así pues, en el análisis del RMST multivariable, solo en los pacientes con INR < 2 se observó un mayor riesgo de mortalidad por IC: RMSTINR<2 = –0,31 (IC95%, –0,57 a –0,05) años (p = 0,018) (tabla 3 y figura 5). Las HR dependientes del tiempo (tabla 1 del material suplementario) revelan un marcado y significativo aumento del riesgo en el grupo de INR < 2, pero que disminuye precozmente para hacerse no significativo a partir del tercer mes de seguimiento.

La incidencia acumulada de muerte no atribuible a IC muestra diferencias marcadas entre las 3 categorías de INR, con una mayor incidencia de este evento si la INR > 3 (test de Gray, p = 0,018) (figura 4).

En el análisis multivariable (tabla 3), destaca que los pacientes con INR > 3 presentaran un riesgo marcado de este tipo de muerte con respecto a los pacientes con la INR en rango óptimo: RMSTINR>3 = –0,48 (IC95%, –0,81 a –0,16) (p = 0,004) (figura 5). Debido a que la cPR se cumplía para este criterio de valoración, el valor pronóstico de las categorías de la INR se presenta en la tabla 4 en forma de HR única; dichos resultados respaldan los obtenidos por análisis de diferencias en el RMST.

En primer lugar, es un estudio observacional y unicéntrico cuyos resultados pueden estar afectados por diversos sesgos y aspectos inherentes a la práctica clínica. En segundo lugar, no se dispone de información acerca del tiempo en rango terapéutico de los pacientes en el momento del ingreso ni en la evolución posterior, con lo que no se puede conocer cómo era la calidad de la anticoagulación fuera del episodio agudo. En tercer lugar, la correcta adjudicación de causas específicas de muerte en el ámbito de un estudio observacional es compleja y presenta evidentes limitaciones11. En este sentido, la baja incidencia de muerte atribuible a algunos eventos CV concretos y las muertes de origen desconocido contribuyen a que no se pueda establecer conclusiones firmes sobre las causas específicas de muerte atribuible a la INR. Por último, la INR no se ha determinado de manera simultánea a otras variables analizadas como, por ejemplo, las ecocardiográficas.