Desde el inicio de la pandemia por COVID-19, en España se han infectado más de 13.500.000 personas1. Se estima que un 10-30% presentan síntomas persistentes tras la fase aguda2–4. Se ha definido el síndrome de COVID persistente (SCP) como la persistencia de síntomas pasadas las primeras 12 semanas de la infección5. Su aparición es independiente de la gravedad del cuadro. La intolerancia al ejercicio (IE), referida como disnea de esfuerzo o astenia marcada, es uno de los síntomas más frecuentes y se relaciona con disminución de la calidad de vida6.

Desde el inicio de la pandemia, se registró un impacto cardiorrespiratorio heterogéneo, desde cuadros leves a graves, como tromboembolia pulmonar, miocarditis o fibrosis pulmonar7. Sin embargo, excluyendo a aquellos con cuadros graves, la amplia mayoría de los pacientes con SCP e IE no presentan alteraciones cardiorrespiratorias en el seguimiento8–11.

La ergoespirometría (EE) es la prueba de referencia para la valoración funcional y el estudio de la disnea y la IE. Mediante la EE, nuestro grupo fue pionero al apuntar a un origen periférico de la IE en el SCP11. Recientemente, un metanálisis que agrupa este y otros 37 estudios con EE e incluye a más de 2.000 pacientes con SCP refuerza la hipótesis de la deficiente utilización periférica de oxígeno como posibles mecanismos causales de la IE9. Uno de estos estudios8 utilizó la medición invasiva del O2.

Se ha demostrado que el entrenamiento físico es la medida más eficaz para mejorar la utilización periférica del oxígeno gracias a una mejora en las funciones metabólica y neuromuscular. Además, diferentes estudios observacionales han demostrado que la rehabilitación mediante ejercicio en el SCP mejora el VO2 pico y la fuerza12. Sin embargo, hasta hoy, ningún estudio aleatorizado había evaluado mediante EE el impacto de un programa de entrenamiento físico terapéutico (PEFT) en pacientes con SCP e IE. El objetivo del estudio Readaptación funcional basada en ejercicio físico en pacientes con COVID persistente (RECOVER) es evaluar la eficacia de un PEFT en pacientes con SCP e IE.

El estudio RECOVER es el primer ensayo clínico aleatorizado que evalúa mediante EE el papel de un PEFT en pacientes con SCP e IE. Los hallazgos más relevantes son: a) el PEFT mejora la capacidad funcional evaluada mediante VO2 pico en pacientes con SCP e IE; b) esta mejora se asocia con mejora de la calidad de vida; c) el PEFT mejora la fuerza y la composición corporal (porcentaje de grasa), y d) el PEFT se asocia con mejoras de la flexibilidad metabólica y la función mitocondrial estimada de manera indirecta mediante EE.

En nuestro estudio, se observó en el GI una mejora del 15% del VO2 pico y el 13,2% del %VO2máx. predicho, sin cambios significativos en el GC. Dicha mejoría en la capacidad funcional puede ser la causa de las mejoras en las escalas de calidad de vida.

El VO2 basal fue del 94%, similar al descrito en casos leves y moderados tras 1 año de evolución11,14–17. Dicho VO2, superior al 80%, no excluye una limitación clínica significativa. Están descritas en la literatura diferencias entre los VO2 predichos entre pacientes sintomáticos y asintomáticos (el 92 frente al 107,3%), lo que pone de manifiesto la relación entre los síntomas del SCP y el VO217. Además, la mejoría de los síntomas se relaciona con la mejora del VO2 pico, que pone de manifiesto una mejora de la condición física probablemente deteriorada por el virus18. Sin embargo, con frecuencia el VO2 pico persiste reducido 12 meses después de la infección17. El VO2 basal de nuestra muestra, cercano a la normalidad, refuerza la eficacia del PEFT, ya que, atendiendo al principio de Wilder, es más difícil encontrar diferencias significativas cuanto mejores sean los valores iniciales19. Asimismo, estratificando la muestra por el VO2 basal (figura 4), se observa un gradiente de en las mejoras, pues mejoran más los pacientes con VO2 basal más bajo.

Figura 4.

Cambio en el consumo de oxígeno (VO2) pico en el seguimiento en función del VO2 pico basal. Se muestra el cambio en el VO2 basal y en el seguimiento de los grupos de control e intervención (en negrita, la diferencia porcentual). Existe un gradiente de mejora en función del VO2 basal en el grupo de intervención, y obtienen mayor beneficio del programa de entrenamiento físico terapéutico los pacientes con menor VO2 basal, aunque persiste la mejoría en todo el grupo de intervención.

(0.18MB).

En consonancia con otros estudios20,21, se observan síntomas ansiosodepresivos, que se evaluaron mediante la escala PHQ-9, en la que se obtuvo una puntuación de 12,1 (depresión moderada). La funcionalidad se cuantificó con la escala PCFS, específica del SCP22, que comprende desde el 0 (ausencia de limitación) al 4 (limitación funcional grave). Ambos grupos presentaban una limitación de leve a moderada al inicio. El PEFT se asoció con una disminución de la ansiedad-depresión en el GI, mientras que se mantuvo en el GC. En cuanto a la funcionalidad, el PEFT consiguió una mejora significativa en la escala PCFS solo en el GI, probablemente debido al efecto del ejercicio en la plasticidad cerebral, al reducir la carga alostática derivada del periodo de convalecencia23.

La afección periférica-neuromuscular es una de las principales hipótesis que explican el origen de la IE en pacientes con SCP9,24. Distintas teorías tratan de dar respuesta a la etiopatogenia de la disfunción periférica, y nuestro grupo propone, con base en la evidencia actual y los hallazgos exploratorios que aquí se describen, la disfunción metabólica-mitocondrial como eje principal de la IE. Los pacientes con SCP presentan disfunción mitocondrial demostrada indirectamente mediante la tasa de oxFAT y la utilización del lactato (método descrito y validado por San Millán y Brooks25) y, también recientemente, estudios de metabolómica26. Esta disfunción mitocondrial está presente incluso cuando se compara a los pacientes con SCP con enfermos con síndrome metabólico, pues presentan una menor tasa de oxFAT y una mayor acumulación de lactato a cargas menores de ejercicio24. Se ha propuesto que el CD147, una glucoproteína mitocondrial transmembrana de la superfamilia de las inmunoglobulinas, puede servir de puerta de entrada para el SARS-CoV-2 al ejercer como receptor en las células huéspedes para la spike protein del virus27. A su vez, la CD147 está implicada en la expresión en la superficie mitocondrial de los transportadores monocarboxilatos MCT1 y MCT4, encargados de transportar el lactato acumulado en el citosol al interior de la mitocondria o a otras células adyacentes para su posterior aprovechamiento como fuente de energía. Un bloqueo o saturación de la CD147 por parte del virus podría suponer una menor expresión de los transportadores MCT1 y MCT4, lo cual conduciría indefectiblemente a la incapacidad mitocondrial de interiorizar y utilizar el lactato producido28. Por lo tanto, un pobre aclaramiento del lactato en las células, sumado a la menor capacidad oxidativa de las grasas, conduciría a la disfunción mitocondrial, origen de los síntomas de IE y la incapacidad funcional.

Es conocido el efecto beneficioso del ejercicio físico en la dinámica mitocondrial, estimulando, por un lado, los procesos de fusión mitocondrial, mitofagia y biogénesis mitocondrial, y por otro la transformación de fibras musculares rápidas (tipo IIa), de metabolismo fundamentalmente glucolítico, en fibras lentas (tipo I), con una mayor capacidad oxidativa de los ácidos grasos. En nuestro estudio, si bien no se disponía de la determinación de lactato, se utilizó la oxCHO (oxidación de hidratos de carbono) como parámetro indirecto de la función glucolítica, que en su conjunto pusieron de manifiesto una mayor flexibilidad metabólica tras la intervención. A pesar de que no se modificó significativamente la máxima oxidación de lípidos, la mejora en la flexibilidad metabólica viene determinada por una utilización más eficiente de los lípidos durante el ejercicio, mediante la mejora del tiempo y la carga a la que se alcanza el punto de agotamiento mitocondrial (el área bajo la curva de oxFAT se incrementa en el ejercicio). La utilización preferente de los lípidos permite reservar la utilización de hidratos de carbono para ejercicios de mayor intensidad, lo cual demuestra una mayor eficiencia energética.

Sobre los aspectos metodológicos del entrenamiento, cabe destacar la utilización de un método de entrenamiento de fuerza novedoso en la clínica29, proveniente del campo del rendimiento. En el campo del rendimiento físico, se está produciendo un cambio de paradigma en las últimas 2 décadas desde los entrenamientos de fuerza guiados por la carga (EGC), con base en una máxima repetición voluntaria, hacia métodos guiados por velocidad (EGV). Para ello, se emplean transductores lineales específicos que permiten medir en tiempo real la velocidad de cada repetición. La base de esta metodología consiste en que el individuo haga cada repetición a la máxima velocidad voluntaria posible. El número de repeticiones no está prefijado, sino que se ajusta a un porcentaje de pérdida de velocidad, es decir, al grado de fatiga que experimenta el paciente. Esto permite individualizar la carga en cada sesión en función del grado de mejora de la fuerza (pudiendo aplicar cargas mayores) y de la fatiga acumulada (reduciendo la carga); sin embargo, en el EGC la referencia es una RM estimada o de realización determinada al inicio de la programación del entrenamiento, fija e invariable durante este. Ya a finales de los años noventa se describía que, para mejorar la fuerza, es crítico realizar estos ejercicios a una velocidad determinada, de modo que el EGV, si se prescribe adecuadamente, consigue mayor ganancia de fuerza que el EGC29. Más allá de su mayor eficacia, uno de los aspectos más relevantes para su implementación es la posibilidad de individualizar y evaluar la fatiga en el EGV, lo que mejora la seguridad y evita el sobrentrenamiento, tan relevante no solo para la mejora en la fuerza, sino para la consecución de la adherencia (aspecto vital en este contexto clínico).

El umbral ventilatorio 1 no cambió significativamente tras la intervención, en parte debido al diseño del PEFT, enfocado a la mejora del objetivo primario (VO2 pico) y no tanto al trabajo en la zona 2, que repercute más directamente sobre él. Además, el umbral ventilatorio 1 estaba en un valores normales, hallazgo frecuente en el SCP, sobre todo si no se ha precisado hospitalización30,31, por lo que es más difícil inducir cambios relevantes.

Además del entrenamiento de fuerza, el de la musculatura respiratoria ha demostrado una mejoría sintomática significativa en los pacientes con SCP32. En nuestro estudio, el PEFT incluyó entrenamiento de la musculatura respiratoria, y se observó una mejora significativa de la presión inspiratoria máxima de los pacientes del GI, lo que ayudó a su recuperación funcional y sintomática.

Además de las posibles causas de la IE en el SCP ya comentadas, la compleja y todavía desconocida fisiopatología del SCP puede incluir disfunción autonómica, hiperventilación desproporcionada para el grado de ejercicio, insuficiencia cronotrópica o desregulación inmunitaria, entre otras33-36. Que se trate de las entidades propuestas u otros mecanismos fisiopatológicos está aún por dilucidar, así como si se trata realmente de un mecanismo exclusivo de la COVID-19 o común a una serie de enfermedades. Entender la fisiopatogenia de la IE en los pacientes con SCP permitiría encontrar tratamientos apropiados, pero por el momento los PEFT estructurados pueden ser el tratamiento de elección, dados los resultados esperanzadores de nuestro estudio.

Debido a la prevalencia del SCP, ofrecer PEFT en unidades específicas a todos los pacientes es imposible. Las unidades de rehabilitación cardiaca, dada su experiencia en la prescripción de PEFT, deberían tener un papel protagonista en el tratamiento del SCP. Para los pacientes sin acceso a estas unidades, el reto será estandarizar un PEFT domiciliario que incluya entrenamientos aeróbicos polarizados (baja y alta intensidad), de fuerza (sin maquinaria específica) y respiratorios, de manera que cualquier paciente pueda beneficiarse de nuestros hallazgos. La ausencia de ciertas tecnologías o de un entrenador se verá aminorada por la ventaja de mantener el programa más allá de las 8 semanas que duró nuestra intervención.

Los PEFT en pacientes con SCP e IE mejoran la capacidad funcional evaluada mediante el VO2. Se acompañan de una mejora en la percepción de calidad de vida, la fuerza, el porcentaje de masa grasa y los parámetros de función metabólica-mitocondrial (flexibilidad metabólica).

Beca no condicionada de la Fundación Soliss.

Los autores del manuscrito aceptan la plena responsabilidad de su contenido, tal como lo define el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas. J. Godoy López y M. Gallango Brejano se encargaron del diseño y la aplicación del programa de entrenamiento. A. Berenguel Senén, A. Gadella Fernández, J. Borrego Rodríguez, P. Cepas Guillén, J. Godoy López y M. Gallango Brejano participaron en la escritura y la revisión del manuscrito. El resto de los autores contribuyeron en el diseño o el desarrollo del estudio.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.