La enfermedad tromboembólica crónica (ETEC) se define como la trombosis persistente en el lecho vascular pulmonar tras uno o varios episodios de embolia pulmonar (EP) sintomática pese a una correcta anticoagulación durante al menos 3 meses y sin hipertensión pulmonar (HP) en reposo. Se especula que la limitación funcional podría explicarse por la existencia de microvasculopatía que condiciona el desarrollo de HP en durante el ejercicio y se expresa como disnea de esfuerzo1,2. Se desconocen su incidencia y la posible historia natural de esta entidad3.

El síndrome posembólico engloba a todo paciente con persistencia de la disnea tras uno o varios episodios de EP. Se estima una prevalencia del 60% en las series en seguimiento tras una EP4,5. La resolución incompleta de trombos se ha objetivado en un 23-50% de las series, y son en su mayoría un hallazgo casual y asintomático, y no se lo considera per se ETEC6. Por el contrario, la incidencia de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es del 2-3% tras una EP sintomática a los 2 años de seguimiento5. Este hecho no justifica el cribado de esta entidad en todos los pacientes que han padecido EP. El seguimiento estructurado de estos pacientes ha ayudado a caracterizar y seleccionar a aquellos que pudieran tener riesgo por la aparición de HPTEC o definir nuevas entidades como la ETEC, que pueden tener implicaciones pronósticas5,7. En este escenario la hemodinámica de ejercicio ha tenido especial interés, dado que la aparición de HP de ejercicio podría ser reflejo de una vasculopatía incipiente o estar causada por la oclusión crónica del lecho pulmonar8. La vigente guía de la ESC/ERS establece el criterio que define la HP de ejercicio cuando la relación presión arterial pulmonar media (PAPm)/gasto cardiaco (GC) obtenida durante el esfuerzo es >3mmHg/l/min9.

La prueba de esfuerzo cardiopulmonar (PECP) ha tomado un papel relevante en el estudio de los pacientes en seguimiento tras una EP10,11. La ineficiencia ventilatoria, entendida como la necesidad progresiva de incrementar la ventilación para conseguir un intercambio gaseoso eficaz, se muestra como el hallazgo más característico en los pacientes que padecen HPTEC, a diferencia de los pacientes con HP de otros grupos, y es signo de alarma en el seguimiento tras una EP6,12.

La hipótesis principal que sustenta nuestro estudio se basa en que existe un subgrupo de pacientes con trombosis persistente cuya limitación funcional después de una EP se explica por una respuesta hemodinámica patológica durante el ejercicio, identificable mediante cateterismo cardiaco derecho (CCD) de ejercicio y cuyo diagnóstico de sospecha podría establecerse mediante técnicas no invasivas como la PECP. Para ello, el presente estudio analiza el comportamiento hemodinámico al esfuerzo de una cohorte de pacientes con disnea y trombosis persistente tras una EP y su relación con los valores alcanzados en la ergoespirometría.

El estudio muestra una de las cohortes más grandes publicadas con uso de CCD de ejercicio en la evaluación diagnostica de la ETEC. Los hallazgos principales son: a) el 40,6% de pacientes con sospecha ETEC sin HP en reposo presentan una respuesta hemodinámica patológica durante el ejercicio con perfil de vasculopatía pulmonar; b) el 88% de los pacientes con PAPm entre 20-25mmHg y RVP entre 2 y 3 UW presentaron HP al ejercicio; c) el CCD de ejercicio es un medio útil para desenmascarar IC-FEc como causa de la disnea, y d) la ineficiencia ventilatoria en la PECP se relaciona con la presencia de HP al ejercicio.

La EP supone la tercera causa de ingreso por un síndrome de origen cardiovascular con una incidencia de entre 48 y 115 casos/100.000 habitantes, por detrás del infarto agudo de miocardio y el ictus15. El síndrome posembólico surge tras el seguimiento estructurado de estos pacientes y engloba desde la trombosis pulmonar persistente asintomática hasta la HPTEC4. La alta proporción de pacientes que presentan limitación funcional o disnea persistente contrasta con la baja incidencia en las cohortes prospectivas que finalmente contraen HPTEC5. En esta última, existe una vasculopatía asociada con el componente obstructivo cuya mortalidad sin tratamiento se asemeja a la de los pacientes con HP del grupo 1 no tratados16. La preocupación de las distintas sociedades científicas por la dimensión del problema queda patente en el diseño de algoritmos de seguimiento tras una EP, vigentes en la actual guía de la ESC/ERS17, en la que se intenta dar una respuesta a través del manejo multidisciplinar de estos pacientes. El desacondicionamiento muscular y las comorbilidades cardiovasculares parecen tener un peso importante en relación con la disnea persistente tras la EP; sin embargo, no explica el conjunto de pacientes, fundamentalmente adultos jóvenes con limitación funcional sin otras comorbilidades. Nuestra cohorte es un ejemplo de esta población: pacientes en edades medias de la vida (49,4±13,7 años), deterioro de la clase funcional o aparición de disnea de novo tras una EP que presentan trombosis persistente de arterias pulmonares sin HP en reposo y sin otras causas de disnea. La ETEC surge como entidad en la que se especula que el material trombótico residual conlleva una disfunción vascular al esfuerzo puesta de manifiesto por una respuesta hemodinámica patológica, y aún se desconoce si es un paso previo al desarrollo de HPTEC1,2,9.

El CCD de ejercicio realizado en estos pacientes resulta en 3 tipos de respuesta hemodinámica: a) HP al ejercicio precapilar en 13 pacientes; b) HP poscapilar al ejercicio en 3 pacientes, y c) respuesta hemodinámica normal en 16 pacientes. Una respuesta patológica precapilar implica vasculopatía presente o repercusión del material trombótico y, por lo tanto, el diagnóstico de ETEC. Este subgrupo de pacientes parte de una PAPm superior, y muestra un incremento desproporcionado de la PAPm durante el ejercicio a similar incremento de GC en comparación con los que tienen una respuesta normal. Delcroix et al.18 realizaron una valoración cardiopulmonar exhaustiva de pacientes con ETEC e HPTEC y valoraron los cambios en los volúmenes del ventrículo derecho mediante resonancia magnética cardiaca de ejercicio, con medición invasiva de presiones simultánea. Los 14 pacientes con ETEC estudiados tenían características similares a las de nuestro estudio y mostraban una respuesta al ejercicio caracterizada por un aumento desproporcionado de la poscarga, reflejada en la pendiente PAPm/GC media de 3,5 (2,2-4,4) mmHg/l/min. Esta respuesta se asoció a su vez con una insuficiente reducción del volumen telesistólico del ventrículo derecho esperado cuando se comparaba con un grupo de 13 adultos sanos, lo que implica una reducción en la fracción de eyección del ventrículo derecho. Estos hallazgos presentan a la ETEC como un fenotipo intermedio comparado con la HPTEC, en la que existe una dilatación del ventrículo derecho en reposo y ausencia de reserva contráctil que impide aumentar el gasto en esfuerzo.

La intervención sobre el material obstructivo en pacientes con síntomas pero sin HP en reposo ha demostrado beneficio clínico y hemodinámico. Taboada et al.19 comunicaron la primera serie de tromboendarterectomía en 42 pacientes con diagnóstico de ETEC, con mejoría de la clase funcional en el 95% de la cohorte, sin mortalidad hospitalaria, pero con un 40% de complicaciones. En la misma línea, nuestro grupo presentó un análisis de los pacientes intervenidos quirúrgicamente sin HP en reposo, con resultados similares20. Por su parte, el grupo de Guth et al.21 demostró, en una cohorte de 12 pacientes con ETEC sometidos a tromboendarterectomía pulmonar, la normalización de la respuesta hemodinámica al ejercicio (cambio de la relación media PAPm/GC de 3,6±1,0mmHg/l/min antes de la intervención a 2,3±0,8mmHg/l/min después; p=0,002). Estas series tienen en común la inclusión de pacientes con una media de edad de 35-55 años, sin comorbilidad y material trombótico crónico bilateral proximal accesible quirúrgicamente, con una PAPm en reposo de 20-25mmHg y RVP de 1,8-3 UW. En la era de la angioplastia pulmonar, la ETEC ha sido objeto de interés por su baja tasa de complicaciones, con resultados clínicos superponibles a los de las series quirúrgicas22,23. La evidencia de estas series sirve para otorgar una recomendación IIa con nivel de evidencia C a la intervención sobre el material trombótico de pacientes seleccionados con diagnóstico de ETEC en quienes se ha excluido otras causas de disnea9.

La hemodinámica en ejercicio en todos los grupos de HP ha tenido interés en estos últimos años, si bien la limitación de su utilidad radicaba en establecer el límite patológico, dada la heterogeneidad en edad, sexo y comorbilidades de los pacientes incluidos en los estudios publicados14. La reciente guía de la ESC/ERS para el diagnóstico y el tratamiento de la HP definen el criterio de HP al ejercicio y reducen los puntos de corte de la definición de HP precapilar en reposo (PAPm >20mmHg, RVP >2 UW y PCP ≤ 15mmHg)9. La modificación de la definición no implica el tratamiento de los pacientes en estos valores hemodinámicos. En los pacientes con sospecha de ETEC, se recomienda evaluar detalladamente si la disnea no tiene otra posible explicación, valorando la respuesta patológica al ejercicio (HP al ejercicio) y descartando otras causas como la IC-FEc. En este sentido, nuestro estudio aporta conocimiento sobre pacientes antes considerados en zona gris y refuerza el cambio de criterio hemodinámico, ya que, de los pacientes estudiados, 8 cumplieron el nuevo criterio hemodinámico vigente de HP en reposo. Todos excepto 1 paciente de este subgrupo mostraron HP al ejercicio. Por otro lado, de los 21 pacientes con hemodinámica normal en reposo (PAPm <20mmHg y RVP <2 UW), en 6 se halló HP precapilar al ejercicio. De esta forma, en nuestra experiencia, el criterio hemodinámico actual identifica a la mayoría de los pacientes que sufren HP al ejercicio. Sin embargo, sigue existiendo un grupo de pacientes en los que la normalidad de la PAPm en reposo durante el estudio de la ETEC no implica una respuesta normal al ejercicio.

En nuestra opinión, el estudio mediante CCD de ejercicio en estos pacientes puede ser una medida decisiva en la selección de aquellos que se podrían beneficiar de tratamiento intervencionista sobre el componente obstructivo. Se trata de una técnica diagnóstica segura, con un tasa de complicaciones similares a la descritas en la realización de CCD basales14. A este respecto, en nuestra serie no se produjo ninguna complicación. Además, el CCD de ejercicio permitió desenmascarar IC-FEc como origen de la disnea de esfuerzo en 3 pacientes, lo que motivó que se reconsiderara la causa subyacente por el hallazgo de una relación PCP/GC en ejercicio >2mmHg/l/min, lo cual además añade valor diagnóstico y pronóstico24. Este aspecto otorga mayor valor al CCD de esfuerzo en el estudio de pacientes sintomáticos con sospecha de ETEC sin HP en reposo, ya que, pese a no tener datos indirectos ecocardiográficos ni en el CCD basal de elevación de presiones de llenado izquierdas, en nuestra cohorte un 9% de pacientes mostraron HP en esfuerzo de origen poscapilar (figura 4).

Figura 4.

Figura central. Resultados hemodinámicos obtenidos en el CCD de ejercicio en una cohorte de pacientes con sospecha de ETEC. CCD: cateterismo derecho; ETEC: enfermedad tromboembólica crónica; HP: hipertensión pulmonar; PAPm: presión arterial pulmonar media; PCP: presión de enclavamiento pulmonar; PECP: prueba de esfuerzo cardiopulmonar; RVP: resistencia vascular pulmonar; TEP: tromoembolia pulmonar.

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Por su parte, la PECP es una prueba no invasiva de gran utilidad para la caracterización de la disnea en multitud de afecciones. En nuestra cohorte, ambos grupos presentaron valores de VO2 pico levemente reducidos, un hallazgo previamente descrito en el seguimiento de pacientes tras una EP25. No obstante, aquellos que presentaron HP de ejercicio mostraron alteraciones en el comportamiento de las variables de eficiencia ventilatoria (PetCO2, VCO2, pendiente Ve/VCO2), especialmente en su valoración del UA. El grado de ineficiencia ventilatoria parece estar en relación con la situación hemodinámica de los pacientes con HPTEC y la ETEC se muestra como un fenotipo intermedio entre pacientes sanos y aquellos con HPTEC en reposo18. Es llamativo que nuestra serie mostrara valores medios de la pendiente Ve/CO2 y la PetCO2 menos alteradas que en otras series publicadas en el contexto de la ETEC26. Una posible explicación podría ser la menor media de edad de nuestra cohorte y la eliminación del análisis de los pacientes que en ejercicio presentaron datos compatibles con IC-FEc. En nuestros pacientes, pese al pequeño tamaño muestral, el uso de la cinética de las PetCO2, en especial su valor en el UA, así como la relación Ve/VCO2 extraída de la PECP muestran una capacidad aceptable de discriminar a los pacientes que después sufren HP de ejercicio. Dados los resultados obtenidos en nuestra cohorte, que requieren una validación externa con mayor número de pacientes, se puede considerar que una PECP normal excluye el desarrollo de HP en ejercicio en pacientes en seguimiento tras una EP. De esta manera, se propone la PECP como un instrumento de cribado en el estudio de la disnea previo a la realización de estudios invasivos como el CCD de ejercicio.

En una población con disnea persistente tras una EP y trombosis crónica del lecho pulmonar sin otras causas que expliquen los síntomas, la HP precapilar al ejercicio se asocia con limitación funcional. En este contexto, el CCD de ejercicio es una técnica útil en el estudio de la disnea persistente de causa desconocida, ya que diferencia la HP al ejercicio precapilar, expresión de una posible microvasculopatía pulmonar subyacente, de la HP al ejercicio poscapilar típica de la IC-FEc. Por su parte, la PECP es un medio no invasivo que permite discriminar la presencia de HP al ejercicio.

El presente proyecto se enmarca en las becas de ayuda a la investigación concedida por la Sociedad Española de Cardiología en 2019. Alejandro Cruz-Utrilla ha recibido la beca Río Hortega del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación de España (CM20/00164).

S. Huertas, M. Velázquez y P. Escribano idearon y diseñaron el proyecto. S. Huertas, M. Velazquez, F. Sarnago, N. Maneiro, C. Jiménez y T. Segura de la Cal han contribuido en la selección de pacientes, realización de pruebas invasivas y análisis de datos.

A. Flox, T.A. Cruz, R. Aguilar, M.J. López, C. Andrés, Y. Revilla, S. Alonso, C. Gómez y F. Arribas han contribuido en la selección y el seguimiento de pacientes incluidos. Todos los autores han contribuido en la redacción y la lectura crítica del manuscrito. Todos los autores han aprobado la versión final del artículo y son responsables del contenido publicado.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.