INTRODUCCIÓN

Se han demostrado ampliamente1-3 los beneficios del intervencionismo coronario percutáneo (ICP) con implante sistemático de stent en el contexto de un infarto agudo de miocardio con elevación del ST (IAMEST). Sin embargo, los buenos resultados iniciales se ven limitados en el seguimiento a medio y largo plazo por la reestenosis4. De ahí que los stents liberadores de fármacos (SLF) se hayan incorporado también al tratamiento de este grupo de pacientes, aunque con pocas evidencias a medio-largo plazo. Actualmente la experiencia con los SLF en los pacientes con IAMEST es todavía escasa debido a su exclusión de la mayoría de los estudios.

El objetivo de este trabajo es verificar si en la práctica habitual se cumplen las condiciones de seguridad y eficacia a largo plazo de los SLF, en una población de pacientes con IAMEST comparada con un grupo similar tratado con stents convencionales (SC).

MÉTODOS

Se trata de un estudio observacional transversal, realizado en un único centro, en el que se comparan en dos tiempos fijos dos grupos de pacientes: un grupo incluyó de forma prospectiva a pacientes con IAMEST tratados con ICP con implante de uno o más SLF; el otro grupo incluyó de forma retrospectiva a pacientes de características similares tratados con SC en un período inmediatamente anterior.

Objetivos

Los objetivos principales del estudio fueron: a) incidencia a los 12 meses de necesidad de una nueva revascularización de la lesión tratada (TLR), y b) tasa de reestenosis angiográfica (tras 1 año de la intervención). Los objetivos secundarios fueron: a) incidencia del evento adverso cardiaco mayor combinado (EACM) definido como muerte, reinfarto no fatal o la necesidad de nueva revascularización a los 12 meses; b) incidencia de trombosis aguda (ocurrida en las primeras 24 h), subaguda (entre 1 y 30 días) y tardía (después de 30 días), y c) pérdida luminal tardía.

Definiciones

Se definió como muerte cardiaca la debida a una causa cardiaca próxima (IAM, ICC, arritmias fatales), la no testimoniada, la de causa desconocida y la relacionada con el procedimiento. Se definió como TLR la necesidad de nueva reintervención, ya sea quirúrgica o percutánea de la lesión previamente tratada con éxito. Se consideró reinfarto la aparición de nuevas ondas Q diagnósticas al menos en dos derivaciones contiguas en el ECG o una clínica compatible con elevación de la creatincinasa (CK) y su fracción MB (CK-MB) por encima del doble del rango habitual del laboratorio. La trombosis de stent se definió como un síndrome coronario agudo con documentación angiográfica de oclusión completa o trombo limitante del flujo en el vaso previamente tratado exitosamente o, en ausencia de confirmación angiográfica, la presencia de IAM en la distribución del vaso tratado. Se consideró reestenosis la presencia en el seguimiento angiográfico de una estenosis > 50% en el segmento cubierto con stent y los 5 mm de vaso proximal y distal al stent.

Criterios inclusión y exclusión

Se incluyó a pacientes con IAMEST tratados con ICP primaria o ICP de rescate en los que se implantó uno o más stents. Se consideraron criterios de exclusión: pacientes con shock cardiogénico, diámetro de referencia de la arteria causa del IAM < 2,5 mm o > 4 mm, lesiones del tronco común y no estar disponible para someterse al protocolo de seguimiento clínico y angiográfico.

Procedimiento y tratamiento antitrombótico

La ICP se realizó siguiendo las normas generalmente aceptadas y de acuerdo con la decisión individual de cada operador. La utilización de medicación antitrombótica y antiagregante durante el procedimiento se realizó con las pautas habituales del laboratorio. Tras el procedimiento, se pautó a todos los pacientes aspirina 100 mg/día con carácter indefinido y clopidogrel 75 mg/día, durante 1 mes a los tratados con SC y al menos 12 meses a los tratados con SLF.

Seguimiento

Los pacientes fueron evaluados mediante visitas programadas 30 días, 6 meses y 1 año tras el procedimiento. El control angiográfico se realizó a partir del año (12-15 meses tras el procedimiento). Sólo en los casos con recurrencia de síntomas la angiografía fue realizada más precozmente. Sin embargo, en estos casos, si en la angiografía no se había observado reestenosis, se realizaba la angiografía de control igualmente después del año.

Análisis estadístico

Se realizó un análisis descriptivo de ambos grupos proporcionando la distribución de frecuencias de las variables cualitativas y la media con la desviación estándar de las cuantitativas. Se empleó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para estimar su distribución normal. Para contrastar las principales variables de evaluación, se utilizó la prueba de la χ2 para las variables categóricas, y las pruebas ANOVA y de la t de Student con las continuas, para muestras apareadas o independientes (según procediera y si tenían distribución normal; si no, se usaron pruebas no paramétricas de Wilcoxon o la U de Mann-Whitney, respectivamente). Las asociaciones se consideraron estadísticamente significativas ante un valor de p < 0,05. Los intervalos se expresan con un intervalo de confianza del 95%. Se realizó un análisis multivariable mediante el método de regresión de riesgos proporcionales de Cox para identificar los predictores de acontecimientos adversos en el seguimiento. En el análisis se incluyeron todas las variables con diferencias entre los grupos y las que tuvieron un valor de p < 0,1 en el análisis univariable. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para analizar el tiempo libre de acontecimientos adversos en el período de seguimiento y el test de rangos logarítmicos para comparar las curvas de los diferentes grupos. Todo el análisis estadístico se realizó con el programa informático SPSS 12.0.

RESULTADOS

Desde septiembre de 2003 a julio de 2005, un total de 134 pacientes con IAMEST fueron tratados en nuestro centro con ICP. En 92 casos se implantó en el procedimiento uno o más SLF, y 81 de ellos cumplían los criterios de inclusión (grupo SLF). El otro grupo, obtenido restrospectivamente, estaba compuesto por 82 pacientes de características similares que habían sido tratados con ICP e implante de SC (Grupo SC) en un período inmediatamente anterior, entre julio de 2001 y agosto de 2003. En la tabla 1 se resumen las características basales de los pacientes dependiendo del tipo de stent implantado. No hubo diferencias significativas en las características clínicas basales evaluadas, con excepción de la media de edad, que fue menor en el grupo SLF (56 ± 11 y 60 ± 12 años; p = 0,02). La indicación más frecuente para el intervencionismo en ambos grupos fue la ICP primaria.

En la tabla 2 se muestran las características angiográficas de la lesión causal y del procedimiento. Además de la arteria responsable del infarto, en el grupo SC se trataron otras 5 lesiones y en el grupo SLF, otras 16 (10 con SLF y 6 con SC). En total se trataron 97 lesiones en el grupo SLF y 87 en el grupo SC, con una media de lesiones tratadas por paciente similar en ambos grupos (1,19 frente a 1,06 lesiones/paciente; p = 0,11). El porcentaje de lesiones complejas (tipos B2 y C) fue mayor en el grupo SLF (67,9%) que en el grupo SC (54,8%). Además en el grupo SLF se trataron 19 (23,4%) lesiones en bifurcación frente a tan sólo 3 (3,6%) casos en el grupo SC. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto al grado TIMI de flujo basal. La cuantificación angiográfica de la lesión causal del IAM no mostró diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la longitud de la lesión y diámetro del vaso de referencia; sin embargo, en el grupo SLF se apreció un mayor porcentaje de vasos con diámetro < 2,8 mm (33,3 y 10,9%; p = 0,001).

Tras el procedimiento se consiguió un grado de flujo TIMI 2-3 en la arteria responsable del infarto en más del 96% de los pacientes de ambos grupos. En total se implantaron 103 stents en el grupo SLF (73 de sirolimus y 30 de paclitaxel) y 90 en el grupo SC, con una proporción de stents/lesión de 1,3 y 1,1 respectivamente (p = 0,008). La longitud total cubierta por stent también resultó significativamente mayor en el grupo SLF. En el grupo SLF se realizó con más frecuencia implante de stent directo, sin predilatación (37 y 1,2%; p < 0,001). También, la utilización de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa se relacionó más frecuentemente con el implante de stents farmacoactivos (61,3 y 29,3%; p < 0,001).

Seguimiento clínico

El seguimiento clínico se completó en todos los pacientes. En la tabla 3 se exponen los eventos adversos hospitalarios, a los 6 meses y al año del seguimiento. La mortalidad al año fue del 7,3% en el grupo SC y el 2,5% en el grupo SLF (p = 0,15). Aunque a los 6 meses no hubo diferencias significativas en el TLR, al año éste fue significativamente menor en el grupo SLF (8,6 y 23,2%; HR = 0,31; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,12-0,79; p = 0,001), lo que supuso una reducción absoluta del 14,6% y relativa del 63%. El EACM al año también fue menor en el grupo SLF (13,6 y 31,7%; HR = 0,33; IC del 95%, 0,15-0,74; p = 0,006).

Se registraron 5 casos de trombosis de stent, 3 en el grupo SLF (2 sirolimus y 1 paclitaxel) y 2 en el grupo SC, lo que supone incidencias del 3,7 y el 2,4% (p = 0,64). Las trombosis de SLF ocurrieron 2 el primer día y 1 a los 7 días de la intervención. En este caso, el paciente había dejado de tomar la medicación antiagregante de forma voluntaria tras el alta.

Aunque el seguimiento inicial planeado era de 1 año, los pacientes fueron seguidos finalmente durante un período mayor (543 ± 187 días en grupo SLF y 434 ± 156 días en el grupo SC). Después del año, y hasta el final del seguimiento, fallecieron otros 2 pacientes del grupo SC y ninguno del grupo SLF. Así, al final del período de seguimiento la mortalidad de los pacientes tratados con SLF fue el 2,5%, frente al 9,8% del grupo SC (p = 0,053), y el TLR fue del 9,9% en el grupo SLF y el 29% en el grupo SC (p = 0,002). En este período un paciente al que se había implantado un stent de sirolimus sufrió una trombosis tardía de stent, a las 2 semanas de supresión del clopidogrel, 14 meses después del implante. Al final del período de seguimiento, la supervivencia libre de eventos adversos cardiacos mayores en el grupo SLF fue del 84,1%, frente al 61% en el grupo SC (log rank, p = 0,0007) (fig. 1).

Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia sin eventos adversos cardiacos (infarto agudo de miocardio y/o necesidad de nueva revascularización) en ambos grupos al final del período de seguimiento. SC: grupo de stents convencionales; SLF: grupo de stents liberadores de fármacos.

En el análisis multivariable mediante regresión de Cox, que incluyó todas las variables de confusión entre grupos y las que tuvieron en el análisis univariable un valor de p < 0,1 (tabla 4), el uso de SLF fue predictor independiente del TLR (HR = 0,10; IC del 95%, 0,03-0,32; p < 0,001) y EACM al año (HR = 0,18; IC del 95%, 0,06-0,57; p = 0,004).

Seguimiento angiográfico

Se realizó seguimiento angiográfico al 83% de los pacientes del grupo SLF, a los 387 ± 21 días del procedimiento, y al 79% del grupo SC, a los 369 ± 48 días del procedimiento inicial. En la tabla 2 se muestran los valores obtenidos en la cuantificación angiográfica. La principal variable angiográfica del estudio, la tasa de reestenosis, fue del 13,8% en el grupo SLF, frente a la observada en el grupo control, que fue un 30,9%, lo que supuso una reducción absoluta de reestenosis del 17% y relativa del 55% (HR = 0,36; IC del 95%, 0,15-0,87; p = 0,02). La pérdida luminal tardía que mostraron los SLF también fue menor que la que mostraron los SC (0,43 frente a 0,9 mm; p = 0,01).

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio demuestran la seguridad del implante de SLF en pacientes con IAMEST, con tasas de reestenosis y necesidad de nuevos procedimientos de revascularización significativamente menores que cuando se utilizan SC.

Características de los pacientes y del procedimiento

Los grupos de nuestro estudio se componen de pacientes en quienes se indicó ICP primario o de rescate de acuerdo con las guías clínicas, y dependiendo de la disponibilidad del laboratorio de cateterismos en ese momento. Las características clínicas y angiográficas basales son las habituales de pacientes con IAMEST, y destaca una prevalencia de diabéticos algo mayor que la de otros estudios realizados en IAMEST como el RESEARCH y el PASSION, en los que sólo un 12,5 y un 11%, respectivamente, de los pacientes tratados con SLF eran diabéticos5,6. Además, y probablemente relacionado con ese mayor porcentaje de diabéticos, el diámetro de referencia del vaso en nuestro grupo SLF fue menor que el de los pacientes tratados con stent de paclitaxel en el estudio PASSION (2,95 y 3,13 mm)6. Debemos tener presente que la relación entre tamaño del vaso y la reestenosis o trombosis de stent conforme éste disminuye ha quedado ampliamente establecida en la literatura7.

Algunos aspectos del procedimiento difieren entre los dos grupos de nuestro estudio, principalmente como consecuencia de que se trata de dos épocas diferentes. Así, la administración de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa fue mayor en el grupo SLF de acuerdo con las guías clínicas sobre tratamiento antitrombótico vigentes8,9. Nuestros porcentajes de utilización son inferiores a los de otros estudios6,10, probablemente debido a la inclusión en nuestro trabajo de pacientes sometidos a ICP de rescate. Por otra parte, la técnica de stent directo fue mucho más frecuente en el grupo SLF que en el SC, debido a que en ese período ya era la técnica recomendada para lesiones con imagen angiográfica de trombo, no calcificadas y en las que no se utilizan dispositivos de aspiración de trombo, ya que se asocia a una menor incidencia de flujo lento-sin reflujo y a una mejor resolución del segmento ST11-13. De igual forma, la longitud del segmento cubierto por stent también fue mayor en el grupo de pacientes con SLF (22 y 18 mm; p = 0,001). En la actualidad, cuando se utilizan stents farmacoactivos se recomienda cubrir desde segmento sano a segmento sano, lo que conlleva la utilización de stents más largos14,15.

Resultados clínicos

Durante los primeros 6 meses de seguimiento no hubo diferencias significativas en la mortalidad, el EACM ni el TLR entre los pacientes con IAMEST de nuestro estudio tratados con SLF y los tratados con SC. Sin embargo, al año, la utilización de SLF se asoció con una reducción del TLR (8,6 y 23,2%; p = 0,01) y del EACM (13,6 y 31,7%; p = 0,006). El beneficio observado en el EACM al año se debió a la disminución en la necesidad de nueva revascularización, pues no hubo diferencias en la mortalidad ni en la incidencia de reinfarto no fatal.

El TLR a 6 meses en nuestro grupo SLF es alto comparado con el registro RESEARCH, que fue sólo del 1%5. Sin embargo, el estudio STRATEGY tuvo a los 8 meses un TLR similar al nuestro, con un claro beneficio a favor del brazo stent liberador de sirolimus+tirofiban frente a un stent convencional+abciximab (6 y 20%). En ese estudio la reducción del TLR se tradujo también en una reducción significativa del EACM (el 18 y el 32%; p = 0,04)16. En el TYPHOON, ya comentado previamente, el TLR a 12 meses fue del 6% en el grupo de stents de sirolimus y 13% en el grupo de stent convencional (p < 0,001)10. Resultados similares se han comunicado recientemente en el SESAMI (un estudio realizado en 320 pacientes en el contexto de ICP primaria, comparando stents recubiertos de sirolimus con stent convencional). En dicho estudio el EACM a los 12 meses fue significativamente menor en el grupo de stents de sirolimus (7 y 17%; p < 0,05)17. Probablemente la acumulación de la mayoría de los eventos a partir del sexto mes hace que los análisis de resultados más tardíos tengan tasas de eventos más elevadas.

Sin embargo, en el estudio PASSION no hubo diferencias significativas al año en el evento combinado (aunque sí se apreciaba una tendencia hacia una menor incidencia en el grupo farmacoactivo), y por lo que respecta al TLR, éste fue similar (5% del grupo de paclitaxel y 8% del grupo de stent convencional)6. Debemos destacar que la incidencia de eventos en el grupo de stent convencional de este estudio fue baja, probablemente debido a un bajo porcentaje de diabéticos (12%) y mayores diámetros de referencia del vaso tratado, 3,21 frente a 2,84 mm en el TYPHOON y 2,95 mm en nuestro estudio. Además, en ese estudio no se realizó seguimiento angiográfico, y probablemente la realización de un control angiográfico sistemático, como en nuestro caso, podría aumentar la indicación de reintervención por reestenosis angiográfica, en ausencia de síntomas o evidencia de isquemia.

En nuestro estudio observamos que los efectos beneficiosos de los SLF se mantienen en un seguimiento a más largo plazo. Aunque se trata de otro contexto, resultados similares se han observado en el metaanálisis de Kastrati et al18, realizado sobre 14 ensayos que comparan stents liberadores de sirolimus con stents convencionales, con un período de seguimiento de 5 años, y en el que la utilización de stents liberadores de sirolimus se asoció a un reducción sostenida de la necesidad de reintervención, además de una mortalidad y/o IAM no fatal que fueron similares a los observados con el uso de stents convencionales.

Seguimiento angiográfico

El control angiográfico, realizado aproximadamente al 80% de ambos grupos, mostró claras ventajas a favor de los SLF en todas las variables angiográficas analizadas. Sin embargo, nuestra tasa de reestenosis con los SLF es mayor que las observadas en los pocos trabajos con seguimiento angiográfico publicados en este contexto. En algunos, sorprendentemente, como el registro RESEARCH, no observaron ningún caso de reestenosis a los 6 meses de seguimiento en un subgrupo de 96 pacientes con IAMEST tratados con stent de sirolimus5. En el estudio STRATEGY y el TYPHOON con un control angiográfico algo más tardío, a los 8 meses, la reestenosis fue significativamente mayor en los pacientes tratados con stent convencional que en los tratados con stent recubierto de sirolimus (36 y 9% y 20 y 4%, respectivamente)10,16. El estudio SESAMI objetivó a los 12 meses una tasa de reestenosis inferior en el grupo de stent farmacoactivo (9 y 21%; p < 0,05)17. Las tasas de reestenosis con SLF en estos cuatro estudios (0-9%) son inferiores a las nuestras y probablemente estén en relación con una diferente selección de pacientes, peor evaluación del diámetro del vaso en el contexto del IAM (en general subestimado), y al control angiográfico más tardío de nuestro estudio (superior al año con respecto a los 6-12 meses de los otros estudios comentados).

Trombosis de stent

La incidencia de trombosis de stent en pacientes con IAMEST parece ser más elevada que en otros contextos19. En nuestro estudio la incidencia de trombosis agudas y subagudas fue del 3,7% en el grupo SLF y el 2,4% en el grupo SC (p = 0,32). Además, un paciente al que se había implantado un stent de sirolimus sufrió una trombosis tardía, a los 14 meses, probablemente en relación con la supresión del clopidogrel.

Sin embargo, aunque la incidencia de trombosis es más elevada, no parece que los SLF implantados en pacientes con IAMEST se asocien con mayor tasa de trombosis que los SC6,10,20. Es probable que la situación hemodinámica de este tipo de pacientes, con una actividad protrombótica aumentada, sea el motivo de esta mayor incidencia. Por este motivo, en estos pacientes con IAMEST deberemos ser más exigentes al optimizar nuestra técnica de implante y extremadamente cuidadosos con las pautas antitrombóticas y antiagregantes para minimizar la posibilidad de trombosis de stent.

Limitaciones del estudio

La principal limitación de este estudio es que se trata de un estudio no aleatorizado. Esto explica algunas de las diferencias en las características basales entre el grupo de estudio y el grupo control obtenido retrospectivamente de una época anterior. Sin embargo, las poblaciones analizadas pueden ser representativas del «mundo real» de la cardiología intervencionista. Por otra parte, al tratarse de un estudio no aleatorizado, la inclusión prospectiva de pacientes en el grupo SLF se ha realizado de tal forma que no puede descartarse una selección de casos de mayor riesgo de reestenosis en este grupo, lo que ha podido introducir un sesgo en los resultados clínicos y angiográficos. Además, el pequeño tamaño muestral puede influir en algunas de las variables analizadas que no alcanzan significación estadística a pesar de las diferencias observadas.

Por último, los resultados de este estudio se han obtenido en un único centro, con un limitado volumen de procedimientos intervencionistas, por lo que sólo serían aplicables a centros similares.

CONCLUSIONES

El implante de SLF en pacientes con IAMEST sometidos a ICP, aunque no parece influir en la mortalidad o la posibilidad de reinfarto respecto al implante de SC, sí aporta un claro beneficio angiográfico, reduciendo la tasa de reestenosis, lo que se traduce en una disminución significativa del EACM a partir del año de seguimiento, como consecuencia de la reducción de la necesidad de nueva revascularización de la lesión tratada. Aunque el riesgo de trombosis de stent en estos pacientes con IAMEST parece ser más elevado, no es diferente entre ambos tipos de stent.

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ABREVIATURAS

EACM: eventos adversos cardiacos mayores.

IAMEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

ICP: intervención coronaria percutánea.

SC: stents convencionales.

SLF: stents liberadores de fármacos.

TLR: nueva revascularización de la lesión tratada.

Véase editorial en págs. 346-8

Correspondencia: Dra. A.M. Planas del Viejo.

Servicio de Cardiología. Hospital General Universitario.

Avda. Tres Cruces, 2. 46014 Valencia. España.

Correo electrónico: planas_ana@gva.es

Recibido el 17 de junio de 2007.

Aceptado para su publicación el 8 de enero de 2008.