REVISTA ESPAÑOLA DE
CARDIOLOGÍA
ISSN: 0300-8932 Factor de impacto 2023 7,2
Vol. 68. Núm. 3.
Páginas 198-204 (Marzo 2015)

Artículo original
Revisión sistemática de la trombosis protésica tras implante percutáneo de válvula aórtica

Valve Thrombosis Following Transcatheter Aortic Valve Implantation: A Systematic Review

Juan G. Córdoba-SorianoRishi PuriIgnacio Amat-SantosHenrique B. RibeiroOmar Abdul-Jawad AltisentMaría del TrigoJean-Michel ParadisEric DumontMarina UrenaJosep Rodés-Cabau
https://doi.org/10.1016/j.recesp.2014.10.004
Ver PDF
Read this article in English
Compartir

Índice de contenidos

Opciones

Resumen
Introducción y objetivos

A pesar de la rápida extensión del implante transcatéter de válvulas aórticas, la trombosis protésica tras la intervención es una complicación grave que no se ha evaluado sistemáticamente. El objetivo de este estudio es determinar las características clínicas, los criterios diagnósticos y el manejo de la trombosis protésica tras implante percutáneo de válvula aórtica mediante revisión sistemática de los datos publicados hasta la fecha.

 Métodos

Se identificaron, mediante búsqueda electrónica sistemática, todos los artículos publicados en 2002-2012 relacionados con trombosis protésica como complicación tras implante percutáneo de válvula aórtica.

 Resultados

Se identificaron 11 publicaciones que describían a un total de 16 pacientes (media de edad, 80 ± 5 años; el 65% varones) con trombosis protésica subaguda. En todos los casos excepto 1 (94%), se utilizaron prótesis de tipo balón expandible. Todos los pacientes recibieron doble antiagregación inmediatamente después del procedimiento y continuaban recibiendo al menos un antiagregante en el momento del diagnóstico, que se realizó una mediana de 6 meses tras el implante. La disnea progresiva fue el síntoma más común de presentación. El principal hallazgo ecocardiográfico fue un incremento en los gradientes transvalvulares (media de 10 ± 4 mmHg tras el implante a 40 ± 12mmHg al diagnóstico), junto con el engrosamiento en las valvas. No se visualizaron directamente trombos mediante la ecocardiografía. En 3 casos la prótesis se sustituyó quirúrgicamente, mientras que el resto recibió warfarina, que consiguió un descenso efectivo de los gradientes en una mediana de 2 meses. No se produjeron embolias como consecuencia de la trombosis protésica tras implantación percutánea de la válvula.

 Conclusiones

Aunque infrecuente y probablemente infracomunicada, ante la aparición de disnea progresiva junto con aumento de gradientes en los meses siguientes al implante transcatéter de válvula aórtica, se debe pensar en trombosis protésica. Aunque la visualización directa del trombo resulta difícil, la instauración precoz de anticoagulación oral puede restaurar de manera efectiva la función protésica.

Palabras clave

Implante percutáneo de válvula aórtica
Trombosis protésica
Estenosis de válvula aórtica
INTRODUCCIÓN

La trombosis protésica (TP) tras una sustitución valvular quirúrgica es una complicación que puede poner en peligro la vida del paciente, se da principalmente en prótesis mecánicas y a menudo se asocia con una terapia de anticoagulación oral (ACO) subterapéutica1. Las bioprótesis en posición aórtica rara vez presentan trombosis, cuya incidencia estimada es de un 0,01-1,26%2–5. El implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) es un tratamiento bien establecido de la estenosis valvular aórtica sintomática grave para pacientes cuyo riesgo de complicaciones quirúrgicas se considera prohibitivo o alto6. Mientras que las complicaciones tromboembólicas del TAVI, en especial los episodios cerebrovasculares periintervención, están bien descritos7–9, se sabe poco sobre la aparición de TP después de TAVI. Hasta la fecha, se estima que se han llevado a cabo en todo el mundo 150.000 o más intervenciones de TAVI. Sin embargo, los datos existentes sobre esta complicación se limitan a descripciones de casos aislados o pequeñas series de casos, lo cual impide una evaluación más formal de sus principales características clínicas, las estrategias de tratamiento y los resultados10–22. El objetivo de esta revisión sistemática es aportar una visión más amplia respecto a las características basales, la forma de presentación clínica, el tratamiento y los resultados obtenidos en los pacientes a los que se diagnostica TP después de TAVI.

MÉTODOS

Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva y sistemática en PubMed, Google Scholar, Cochrane Library y BioMedCentral de todos los artículos publicados en lengua inglesa que abordaran la trombosis como complicación del TAVI, utilizando las siguientes palabras clave: «transcatheter aortic valve», «transcatheter prostheses», «TAVI», «transcatheter aortic valve replacement», «thrombosis», «thrombus», «dysfunction», «obstruction», «degeneration», «stenosis». Se realizó también una búsqueda manual en los principales registros y ensayos clínicos relativos al TAVI. Se obtuvieron todas las publicaciones y dos investigadores (J.G. Córdoba-Soriano e I. Amat-Santos). las evaluaron de manera independiente. Se excluyeron los artículos relativos a la trombosis de implantes percutáneos valvulares en otras posiciones que no fueran la aórtica. Se extrajeron datos de características demográficas y clínicas basales, diagnóstico por la imagen, tratamientos antitrombóticos utilizados después del TAVI, tratamiento de la TP en sí y resultados clínicos. Los datos ecocardiográficos considerados fueron la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el área y los gradientes valvulares y la presencia de fugas paravalvulares.

Análisis estadístico

Las variables discretas se presentan en forma de n (%) y las continuas, como media ± desviación estándar o mediana según la distribución de valores de la variable. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc.; Cary, North Carolina, Estados Unidos).

RESULTADOS

Se identificaron 13 publicaciones que describían 18 casos de trombosis como complicación de TAVI10–22, incluidos 2 sujetos con TP periintervención que se incluyen y se describen por separado como TP «agudas»12,20.

En la tabla 1 se describen los datos basales y las características de la intervención de los pacientes con TP después de TAVI. La media de edad era 80 ± 5 años y predominaron los pacientes varones. No se registró fibrilación auricular en ninguno de los pacientes, y se describió la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de solo 5 pacientes. Se evaluó la presencia de trombofilia en 10 pacientes (63%); uno de ellos presentó una reducción del 50% en la actividad de la proteína S y dio un resultado positivo para crioaglutininas frías; 2 pacientes tenían antecedente de ictus y 1 paciente estaba en tratamiento crónico con ACO a causa de una embolia pulmonar previa. En la mayor parte de los pacientes se descartó la presencia de enfermedad inflamatoria sistémica, y en 2 de ellos se descartó alergia a los componentes de la prótesis.

Tabla 1.

Características basales demográficas, clínicas y de la intervención

Paciente  Edad  Sexo  STS/EuroSCORE  Factores de riesgo  Valvulopatía  Tipo de válvula, tamaño (mm)  Abordaje  Tratamiento antitrombóticoTiempo desde implante 
                Después de intervención  En el momento de la trombosis   
110  84  Mujer  —/22%  Sía  EA grave  SAPIEN, 23  TA  AAS indefinidamente, clopidogrel 6 meses  Nob  6 meses 
211  78  Varón  —/44%  —  EA grave  SAPIEN, 26  TA  AAS indefinidamente, clopidogrel 1 mes  AAS  4 meses 
313  83  Varón  5%/30%  Ictus previo  EA grave  SAPIEN XT, 26  TF  AAS indefinidamente, clopidogrel 6 meses  AAS, clopidogrel  6 meses 
413  81  Varón  3,9%/11%  —  EA grave  SAPIEN XT, —  TF  AAS, clopidogrel 3 meses  AAS  15 meses 
513  83  Varón  17%/20%  Ictus previo  EA grave  SAPIEN XT, 26  TF  —  —  24 meses 
614  80  Mujer  —/—  No  EA grave  SAPIEN XT, 23  —  AAS, clopidogrel  AAS, clopidogrel  10 meses 
714  81  Varón  —/—  —  Disfunción de bioprótesis  SAPIEN XT, 23  —  —  —  4 meses 
814  74  Mujer  —/—  —  EA grave  SAPIEN XT, 26  —  AAS, clopidogrel    2 meses 
915  74  Mujer  18,7%/—  No  EA grave  SAPIEN, 23  TFc  AAS < 2 semanas  No  2 semanas 
1016  86  Varón  —/7%  No  EA grave  CoreValve®, 26  —  AAS indefinidamente, clopidogrel 3 meses  AAS  6 meses 
1117  86  Varón  —  EP  EA grave  SAPIEN XT, 29  —  AAS, clopidogrel  AAS, clopidogrel  1 semana 
1218  81  Mujer  —/—  —  EA grave  SAPIEN, 26  —  AAS  AAS  20 meses 
1319  87  Varón  15,6%/29%  No  EA grave  SAPIEN XT, 29  TA  AAS indefinidamente, clopidogrel 3 meses  Clopidogreld  8 meses 
1421  70  Varón  —/—  —  EA grave  SAPIEN XT, 26  TF  AAS indefinidamente, clopidogrel 1 mes  AAS  6 meses 
1522  —  —  —/—  —  EA grave  SAPIEN XT, 29  TA  HNF 5 días, AAS indefinidamente, clopidogrel 12 meses  AAS  3 meses 
1622  —  —  —/—  —  EA grave  SAPIEN XT, 29  TA  HNF 5 días, AAS indefinidamente, clopidogrel 12 meses  AAS  4 meses 
Casos de trombosis aguda
1712  66  Varón  —/—  —  EA grave  SAPIEN, 23  TF    HNF, AAS, clopidogrel  Aguda 
1820  90  Varón  17%/—  FAP  EA grave  SAPIEN, 26  TF    HNF, AAS, clopidogrel  Agudae 

AAS: ácido acetilsalicílico; EA: estenosis aórtica; EP: embolia pulmonar; FAP: fibrilación auricular paroxística; HNF: heparina no fraccionada; STS: Society of Thoracic Surgeons; TA: transapical; TF: transfemoral.

a

Se detectó una reducción leve de la actividad de proteína S (50%) y una prueba de aglutininas frías positiva.

b

El paciente abandonó el tratamiento.

c

Llevada a cabo a través de un conducto iliaco.

d

El paciente abandonó el tratamiento con ácido acetilsalicílico a causa de epistaxis recurrentes.

e

Trombosis aguda inducida por embolia de polímero hidrófilo. Parada cardiaca 18 h después de la intervención.

En todos los pacientes, el TAVI se llevó a cabo para tratar una estenosis grave de la válvula aórtica nativa, excepto uno al que se realizó una intervención de «válvula en válvula» debido al fallo de una válvula aórtica protésica implantada quirúrgicamente con anterioridad. En todos los pacientes excepto uno, se llevó a cabo un TAVI con una válvula Edwards SAPIEN expandible con balón (el 25% con Edwards SAPIEN y el 69% con Edwards SAPIEN XT) (Edwards Lifesciences Inc.; Irvine, California, Estados Unidos). En 1 paciente (6%) se utilizó una válvula autoexpandible CoreValve® (Medtronic; Minneapolis, Minnessota, Estados Unidos). Los tamaños de las válvulas implantadas fueron de 26mm en el 47% de los pacientes, de 23mm en el 20% y de 29mm el 27%. La ecocardiografía realizada después del TAVI puso de manifiesto una media de gradiente transvalvular de 10 ± 4mmHg y se registró la presencia de una insuficiencia aórtica residual en 4 pacientes (29%). Todos los pacientes recibieron tratamiento antiagregante plaquetario después del TAVI; el régimen de tratamiento más frecuente (86%) fue la terapia antiagregante plaquetaria combinada doble (ácido acetilsalicílico [AAS] + clopidogrel durante 1-6 meses). Ninguno de los pacientes recibió ACO después del TAVI. La mediana de tiempo entre el TAVI y el diagnóstico de TP fue de 6 (0.5-24) meses.

En la tabla 2 se describen la forma de presentación clínica, las pruebas diagnósticas y los resultados de la ecocardiografía en el momento de la presentación clínica. La mayoría de los pacientes presentaron disnea progresiva y 2 tuvieron insuficiencia cardiaca refractaria. Se descartó la endocarditis infecciosa en todos los pacientes. En el momento de la presentación clínica inicial de la TP, la mayoría de los pacientes (63%) estaban recibiendo tratamiento antiagregante plaquetario activo: AAS en monoterapia, 6 pacientes (38%); AAS + clopidogrel, 3 (19%); clopidogrel en monoterapia, 1 (6%). En el momento de la TP, 2 pacientes (13%) no recibían tratamiento antitrombótico y de otros 3 no había datos disponibles sobre el empleo de tratamiento antitrombótico (19%). Ninguno de los pacientes estaba en tratamiento con ACO en el momento del diagnóstico de TP.

Tabla 2.

Manifestaciones clínicas, técnicas diagnósticas y datos ecocardiográficos

Paciente  Presentación clínicaTécnicas diagnósticasDatos ecocardiográficos
  Disnea progresiva  Clase de la NYHA  Otras  ETT  ETE  TC  Angio  EIC  FEVI  IAo post-TAVI  Engrosamiento de velos  GM post-TAVI  GM-diagnóstico  GM posterapéutico 
110  Sí  —    Sí  Sí    Sí    —  No  Sí  17  40  — 
211  Sí  —  IAMSEST    Sí    Sí  Sí  30%  Trivial  Sí  —  —  — 
313  Sí  II    Sí  Sí        Normal  No  Sí  11  47  11 
413  Sí  II    Sí  Sí        Normal  Trivial  —  8  45  19 
513  Sí  III    Sí  Sí        Normal  Leve  —  9  37  13 
614  Sí  III    Sí  Sí        —  —  Sí  10  54  13 
714  Sí  III    Sí  Sí        —  —  Sí  15  51  9 
814  Sí  II    Sí  Sí        —  —  —  7  34  9 
915  Sí  III    Sí          59%  No  Sí  5  43  28 
1016  Sí  III    Sí  Sí  Sí      —  —  Sí  —  41  — 
1117  No  I  Asintomático    Sí  Sí      —  Trivial  Sí  —  9  — 
1218  Sí  —    Sí  Sí        —  —  Sí  —  53  10 
1319  Sí  III    Sí  Sí        60%  —  Sí  8  50  9 
1421  Sí  —  Angina    Sí  Sí      —  —  Sí  —  48  6 
1522  Sí  IV  Muerte      Sí      —  —  Sí  —  —  — 
1622  Sí  IV  Muerte      Sí      —  —  Sí  —  —  — 
Casos de trombosis aguda
1712  No  —  Parada cardiaca    Sí          No  Sí    —  — 
1820  No  —  Parada cardiaca    Sí    Sí      —  —    —  — 

EIC: ecocardiografía intracardiaca; ETE: ecocardiografía transesofágica; ETT: ecocardiografía transtorácica; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; GM: gradiente medio; IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del ST; IAo: insuficiencia aórtica; NYHA: New York Heart Association; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica. TC: tomografía computarizada.

La ecocardiografía reveló la presencia de TP en la mayoría de los pacientes, y se caracterizó por un aumento del gradiente transvalvular respecto a la situación basal (el 94% de los pacientes), con un gradiente medio en el momento del diagnóstico de TP de 43 ± 12mmHg. Además, se registró un aumento del grosor valvular o una restricción de la movilidad de las valvas en algunos pacientes, mientras que no fue posible en todos los pacientes la visualización ecocardiográfica directa del trombo. Sin embargo, en 5 pacientes se llevó a cabo una tomografía computarizada, que reveló estructuras hipodensas compatibles con un trombo.

En la tabla 3 se describe el manejo clínico de la TP. No se utilizó trombolisis en ninguno de los pacientes y en la mayoría de los casos (78%) se aplicó tratamiento con ACO; se trató a 3 pacientes mediante sustitución quirúrgica. Se describió un tratamiento antiagregante plaquetario concomitante en 4 pacientes. La media de gradiente transvalvular se redujo satisfactoriamente con ACO tras una mediana de 2 (1-10) meses. Se estableció el diagnóstico definitivo de TP en 5 pacientes tras la visualización directa en la intervención quirúrgica o durante el examen post mórtem, mientras que en los demás casos se consideró el diagnóstico de TP tras observarse reducciones significativas de los gradientes transvalvulares durante la ACO.

Tabla 3.

Tratamiento de la trombosis y resultados clínicos

Paciente  Tratamiento de la trombosisTratamiento al altaTiempo hasta éxito (meses)  Confirmación histopatológica 
  AAS  Clopidogrel  AVK  HNF  HBPM  Cirugía  AAS  Clopidogrel  AVK     
110  —  —  —  —  —  Sí  —  —  —  —  Sí 
211  —  —  Sí  Sí  —  No  —  —  Sí  1  No 
313  Sí  Sí  Sí  —  —  No  Sí  Sí  Sí  2  No 
413  Sí  No  Sí  —  —  No  Sí  No  Sí  2  No 
513  —  —  Sí  —  —  No  —  —  —  2  No 
614  —  —  Sí  —  —  No  —  —  Sí  3  No 
714  —  —  Sí  —  —  No  —  —  Sí  2  No 
814  —  —  Sí  —  —  No  —  —  —  2  No 
915  —  —  —  —  —  Sí  Sí  No  Sí  —  Sí 
1016  —  —  —  —  —  Sí  —  —  —  —  Sí 
1117  —  —  Sí  —  —  No  —  —  Sí  2,5  No 
1218  —  —  Sí  —  Sí  No  —  —  Sí  10  No 
1319  Sí  No  Sí  Sí  No  No  Sí  No  Sí  1  No 
1421  Sí  Sí  Sí  —  —  No  Sí  Sí  Sí  3  No 
1522  —  —  —  —  —  No          Sí 
1622  —  —  —  —  —  No          Sí 
Casos de trombosis aguda
1712  —  —  —  Sí  —  No          Sí 
1820  Sí  Sí  No  Sí  No  No          Sí 

AAS: ácido acetilsalicílico; AVK: antagonista de vitamina K; HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada.

Trombosis protésica aguda después de implante percutáneo de válvula aórtica

Dos de los casos de TP fueron agudos tras TAVI transfemoral de una válvula Edwards SAPIEN de primera generación. Ambos pacientes habían recibido antes de la intervención tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble además de heparina no fraccionada periintervención. En un caso, antes de la intervención se había interrumpido la ACO prescrita inicialmente por fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja antes del TAVI. Después del implante valvular, la ecocardiografía reveló un trombo adherido al marco del stent en ambos. Ambos continuaron con heparina no fraccionada y, en uno de los pacientes, los intentos de aspiración manual del trombo no dieron resultado.

DISCUSIÓN

Las bioprótesis valvulares se consideran generalmente menos trombógenas que las válvulas mecánicas, lo que en muchos casos permite obviar la necesidad de ACO a largo plazo. No obstante, el riesgo de episodios tromboembólicos no es desdeñable, sobre todo en los 3 meses siguientes a la sustitución valvular aórtica quirúrgica (SVAQ)23,24. Se estima que la incidencia de TP después de SVAQ es de 0,03 episodios/100 años-paciente25, y la incidencia en 15 años es de un 0,37-1,26%3,26. Desde la introducción del TAVI en 200227, y pese a estimarse que hasta el momento se han llevado a cabo más de 150.000 intervenciones en todo el mundo, en los ensayos clínicos a gran escala y en los estudios de registro realizados, solo se ha notificado formalmente un único caso de TP28–38. Sin embargo, las descripciones clínicas aisladas de TP junto con el carácter empírico de los regímenes antitrombóticos durante y después de TAVI en la actualidad, enfatizan la importancia de realizar una revisión sistemática de este fenómeno todavía no bien descrito.

En esta revisión sistemática han aparecido varias observaciones relevantes:

  • •

    La mayor parte de los casos de TP se produjeron en el plazo de 1 año después del TAVI, con una mediana al inicio de 6 meses.

  • •

    La forma de presentación clínica predominante fue la disnea progresiva. No se informaron casos de embolia sistémica clínica. Aunque no se describió la visualización directa del trombo en la ecocardiografía, los signos morfológicos ecocardiográficos que sugerian TP fueron la reducción en la movilidad de las valvas, el engrosamiento de estas y un aumento progresivo de gradientes transvalvulares.

  • •

    Hubo un predominio de casos de TP después de TAVI expandible con balón.

  • •

    La TP después del TAVI se trató con éxito mediante ACO, con restablecimiento eficaz de la función de la válvula protésica y la función hemodinámica.

Forma de presentación clínica e instrumentos diagnósticos

Después del alivio inicial de los síntomas tras el TAVI por una estenosis aórtica grave, la disnea creciente combinada con un gradiente transvalvular en aumento progresivo fue una observación casi universal entre los pacientes con TP después de TAVI. Estas observaciones parecen análogas a la naturaleza y el momento de aparición de la TP después de SVAQ con bioprótesis3–5. La mediana de tiempo tras el TAVI en que se diagnosticó la TP fue de 6 meses, y la mayoría de los casos se diagnosticaron en el plazo de 1 año después del TAVI. Esto puede compararse con la incidencia máxima en las bioprótesis implantadas en SVAQ, que se produce tras 13-24 meses según lo descrito por Pislaru et al4, y con la mediana de 12 meses tras la SVAQ descrita tanto por Brown et al3 como por Jander et al39. Las consecuencias inmediatas de los resultados que se presentan aquí son las relativas a promover una mayor concienciación clínica respecto a la posibilidad de TP después de TAVI, en especial en los pacientes con disnea creciente después de este. Una observación importante es que la visualización directa de trombo asociado a la válvula no parece ser un requisito para el diagnóstico y el tratamiento. Por el contrario, en los pacientes con gradiente transvalvular ecocardiográfico alto (o en aumento), debe sospecharse claramente el diagnóstico de TP, en vez de una simple degeneración valvular. Aunque las imágenes de tomografía computarizada pueden aportar evidencia visual de apoyo respecto a la presencia del trombo, esto no debe impedir que se inicie la ACO (a expensas del tratamiento antiagregante plaquetario) como medio eficaz de suprimir la TP asociada al TAVI. Tiene interés señalar que la ecocardiografía transesofágica pareció incapaz de asegurar el diagnóstico de TP en muchos de los casos presentados.

Actualmente no existen unos criterios clínicos formales para diagnosticar TP después de TAVI. Pislaru et al4 propusieron, basándose en su serie de SVAQ con bioprótesis, que un aumento del gradiente transvalvular > 50% respecto al basal en los 5 años posteriores a la SVAQ (en ausencia de aumento de flujo), en combinación con la presencia de cúspides engrosadas/inmóviles (o una masa móvil manifiesta), debe indicar una probable TP4. Sin embargo, puede ser algo prematura la extrapolación directa sin una evaluación prospectiva formal de esos criterios a la población tratada con TAVI. Es importante señalar que actualmente estos criterios no deben ser obstáculo para la ACO de los pacientes en que se sospecha claramente TP después de TAVI.

Prevención y tratamiento de la trombosis protésica después del implante percutáneo de válvula aórtica

Después de una SVAQ con una válvula bioprotésica, diversas guías de práctica clínica coinciden en recomendar el tratamiento con AAS o ACO durante los primeros 3 meses tras la intervención quirúrgica, seguido de AAS en monoterapia a largo plazo40,41. Sin embargo, la práctica clínica al respecto continúa siendo heterogénea42–46, probablemente debido a que estas guías se basan sobre todo en datos observacionales retrospectivos23,24,47,48.

Después de un TAVI, actualmente se recomienda y se utiliza el tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble (AAS más clopidogrel) en la mayoría de los centros, pero la duración del tratamiento con clopidogrel presenta grandes diferencias entre los distintos estudios (con periodos de entre 1 y 6 meses)49. Esta falta de consenso se refleja en la heterogeneidad significativa del tratamiento antitrombótico aplicado después del TAVI en los casos de TP descritos en la presente revisión, de tal modo que en el momento del diagnóstico de TP un 57% de los pacientes estaban recibiendo AAS en monoterapia y un 21%, tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble. Merie et al48 observaron un riesgo reducido de episodios tromboembólicos y muerte cardiovascular con la ACO en los primeros 6 meses tras la SVAQ con bioprótesis. Las guías clínicas establecen que los factores de riesgo tromboembólico (como fibrilación auricular, disfunción sistólica ventricular izquierda, antecedente de tromboembolia y estado de hipercoagulabilidad conocido) son motivos importantes para considerar la ACO después de SVAQ de bioprótesis40,41. Presentaban factores de riesgo de trombosis 6 (38%) pacientes de la presente cohorte de TP después de TAVI. Esto resalta la importancia de un abordaje individualizado de la profilaxis tromboembólica después de un TAVI. En futuros estudios como el ensayo piloto actualmente en marcha ARTE (Aspirin versus Aspirin Clopidogrel Following Transcatheter Aortic Valve Implantation) (NCT01559298) probablemente se obtendrán datos clave para la planificación y diseño de nuevos ensayos clínicos a gran escala sobre la mejor estrategia antitrombótica después de TAVI.

Aunque las estrategias tradicionales de tratamiento definitivo de la TP después de la SVAQ incluían una nueva intervención quirúrgica o la trombolisis, esas opciones de tratamiento conllevan un riesgo considerable39,50,51. A la mayoría de los pacientes con TP asociada a TAVI se los trató con éxito mediante ACO, y estos pacientes presentaron una mejoría clínica y hemodinámica significativa, con normalización de los gradientes transvalvulares después de 2 meses de ACO. Estos resultados son análogos a los del uso eficaz de la ACO para abordar la TP en la población sometida a recambio valvular aórtico y mitral con bioprótesis4,39,51. Considerados en conjunto, estos resultados respaldan el fundamento de instaurar la ACO para los pacientes sometidos a TAVI y con sospecha de TP, incluidos los que presentan disnea progresiva, engrosamiento de valvas, restricción de la movilidad de las valvas y gradiente transaórtico ecocardiográfico en aumento progresivo. Sin embargo, la duración de la ACO continúa sin estar clara y se deberá determinar individualizadamente. En caso de que se suspenda la ACO, es recomendable instaurar tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble y mantener vigilancia ecocardiográfica frecuente.

Tasas de trombosis diferentes con las válvulas aórticas percutáneas de balón y autoexpandibles

La mayor parte de los casos de TP se dieron tras implantar una válvula expandible con balón. Aunque es difícil determinar los mecanismos exactos que subyacen a estas observaciones, es probable que la TP después del TAVI esté relacionada con la compleja interrelación de diversos fenómenos relacionados con el paciente, la intervención y la válvula. Tanto la Edwards SAPIEN como la CoreValve® son válvulas pericárdicas con stent, que incorporan tejido bovino y porcino, respectivamente6,52. Sin embargo, el diseño del marco del stent y la composición de cada válvula presentan diferencias sustanciales; la CoreValve® es más larga y está hecha de nitinol, mientras que la Edwards SAPIEN es más corta y es de acero inoxidable o cobalto-cromo. Parece plausible que el marco metálico pudiera ser un nido para la formación del trombo, en especial mientras no se ha producido la endotelización completa, lo cual puede requerir hasta 12 meses o más.9,53,54 Además, la válvula de Edwards SAPIEN contiene un faldón de tereftalato de polietileno, diseñado para minimizar la regurgitación paravalvular, que no está presente en la CoreValve®. No obstante, Ducci et al55 observaron in vitro que ambos diseños de válvula aórtica percutánea dan lugar a una reducción del flujo en el seno de Valsalva, lo cual contribuye a producir una relativa estasis de la sangre en el lado aórtico de la válvula. Estos factores hemodinámicos relacionados con la válvula probablemente se compliquen aún más por la aparición de fisuras, perforación y denudación endotelial en las valvas de la válvula nativa tras la dilatación con balón antes del TAVI, lo cual constituye un nuevo estímulo para un medio protrombótico localizado.

Limitaciones

La presente revisión tiene varias limitaciones que deben ser objeto de consideración. Es probable que el presente análisis se vea afectado por un sesgo de notificación/publicación, lo cual limita la estimación exacta de la incidencia real de TP después de TAVI y sus características clínicas. Esto impide, además, extraer conclusiones válidas respecto a las diferencias en las tasas de TP entre los diseños valvulares expandibles con balón y autoexpandibles. Es probable que haya un grado adicional de sesgo de notificación en el elevado número de pacientes que fallecieron en otros tiempos tras el TAVI y no fueron objeto de evaluación diagnóstica formal antes de la muerte o examen post mórtem. Además, es posible que otras asociaciones clínicas (es decir, fibrilación auricular, trombofilias, etc.) no se hayan producido o no se las haya evaluado sistemáticamente. A pesar de ello, la presente revisión sistemática aporta un primer resumen general sobre una complicación importante, prevenible y tratable después del TAVI.

CONCLUSIONES

A medida que la aceptación mundial del TAVI para tratar la estenosis aórtica grave continúe creciendo de manera exponencial, se observarán con mayor frecuencia algunas complicaciones muy poco comunes de este paradigma terapéutico en evolución. Dada la actual incertidumbre respecto al régimen óptimo de tratamiento durante y después del TAVI, los clínicos deben tener una mayor concienciación respecto a la TP después del TAVI. La visualización directa del trombo no es necesaria para un diagnóstico de TP después de TAVI. Por el contrario, en los pacientes con disnea progresiva y aumento ecocardiográfico del gradiente transaórtico, la ACO puede ser una forma eficaz de restablecer la función valvular normal.

CONFLICTO DE INTERESES

J. Rodés-Cabau y E. Dumont son consultores de Edwards Lifesciences. J.G. Córdoba-Soriano recibió apoyo de Abbot Vascular y Fundación Biotyc, Albacete, España.
Bibliografía
[1]
J.C.J. Sun, M.J. Davidson, A. Lamy, J.W. Eikelboom.
Antitrombotic management of patients with prosthetic heart valves: current evidence and future trends.
Lancet., (2009), 374 pp. 565-576
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60780-7 | Medline
[2]
K.E. Hammermeister, G.K. Sethi, W.G. Henderson, C. Oprian, T. Kim, S. Rahimtoola.
A comparison of outcomes in men 11 years after heart-valve replacement with a mechanical valve or bioprosthesis.
N Engl J Med., (1993), 328 pp. 1289-1296
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199305063281801 | Medline
[3]
M.L. Brown, S.J. Park, T.M. Sundt, H.V. Schaff.
Early thrombosis risk in patients with biologic valves in the aortic position.
J Thorac Cardiovasc Surg., (2012), 144 pp. 108-111
http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2011.05.032 | Medline
[4]
S.V. Pislaru, I. Hussain, P.A. Pellikka, J.J. Maleszewski, R.D. Hanna, H.V. Schaff, et al.
Misconceptions, diagnostic challenges and treatment opportunities in bioprosthetic valve thrombosis: lessons from a case series.
Eur J Cardiothorac Surg., (2014),
http://dx.doi.org/10.1093/ejcts/ezt164 | Medline
[5]
N. Dürrleman, M. Pellerin, D. Bouchard, Y. Hébert, R. Cartier, L.P. Perrault, et al.
Prosthetic valve thrombosis: twenty-year experience at the Montreal Heart Institute.
J Thorac Cardiovasc Surg., (2004), 127 pp. 1388-1392
http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2003.12.013 | Medline
[6]
J. Rodes-Cabau.
Transcatheter aortic valve implantation: current and future approaches.
Nat Rev Cardiol., (2011), 9 pp. 15-29
http://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2011.164 | Medline
[7]
L. Nombela-Franco, J.G. Webb, P.P. De Jaegere, S. Toggweiler, R.G. Nuis, A.E. Dager, et al.
Timing, predictive factors, and prognostic value of cerebrovascular events in a large cohort of patients undergoing transcatheter aortic valve implantation.
Circulation., (2012), 126 pp. 3041-3053
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.110981 | Medline
[8]
H. Eggebrecht, A. Schmermund, T. Voigtländer, P. Kahlert, R. Erbel, R.H. Mehta.
Risk of stroke after transcatheter aortic valve implantation (TAVI): a meta-analysis of 10,037 published patients.
EuroIntervention., (2012), 8 pp. 129-138
http://dx.doi.org/10.4244/EIJV8I1A20 | Medline
[9]
J.P. Fanning, D.L. Walters, D.G. Platts, E. Eeles, J. Bellapart, J.F. Fraser.
Characterization of neurological injury in transcatheter aortic valve implantation. How clear is the picture?.
Circulation., (2014), 129 pp. 504-515
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004103 | Medline
[10]
T. Trepels, S. Martens, M. Doss, S. Fichtlscherer, V. Schächinger.
Thrombotic restenosis after minimally invasive implantation of aortic valve stent.
Circulation., (2009), 120 pp. e23-e24
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864892 | Medline
[11]
J. Kefer, P. Astarci, J. Renkin, D. Glineur, S. Pierard, S. Seldrum, et al.
Thrombotic aortic restenosis after transapical Sapien valve implantation.
Circ Cardiovasc Interv., (2010), 3 pp. 289-292
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.109.935031 | Medline
[12]
E.L.W. Tay, R. Gurvitch, N. Wijeysinghe, F. Nietlispach, D. Wood, M. Allard, et al.
Valve thrombosis after transcatheter heart valve implantation.
EuroIntervention., (2011), 7 pp. 170-171
http://dx.doi.org/10.4244/EIJV7I1A28 | Medline
[13]
A. Latib, D. Messika-Zeitoun, F. Maisano, D. Himbert, E. Agricola, E. Brochet, et al.
Reversible Edwards Sapien XT dysfunction due to prosthesis thrombosis presenting as early structural deterioration.
J Am Coll Cardiol., (2013), 19 pp. 787-789
[14]
L. Cota, E. Stabile, M. Agrusta, G. Sorropago, A. Pucciarelli, V. Ambrosini, et al.
Bioprostheses “thrombosis” after transcatheter aortic valve replacement.
J Am Coll Cardiol., (2013), 19 pp. 789-791
Medline
[15]
K.L. Greason, V. Mathew, M.E. Sarano, J.J. Maleszewski, R.M. Suri, C.S. Rihal.
Early transcatheter aortic valve thrombosis.
J Card Surg., (2013), 28 pp. 264-266
http://dx.doi.org/10.1111/jocs.12096 | Medline
[16]
P. Lancelloti, M.A. Radermecker, S.H. Weisz, V. Legrand.
Subacute transcatheter CoreValve thrombotic obstruction.
Circ Cardiovasc Interv., (2013), 6 pp. e32-e33
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.113.000213 | Medline
[17]
G. Pache, P. Blanke, W. Zeh, N. Jander.
Cusp thrombosis after transcatheter aortic valve replacement detected by computed tomography and echocardiography.
Eur Heart J., (2013), 34 pp. 3546
http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/eht316 | Medline
[18]
A. Orbach, B. Karkabi, A. Shiran.
Reversible restenosis after transcatheter aortic valve implantation.
Eur Heart J Cardiovasc Imaging., (2014), 15 pp. 350
http://dx.doi.org/10.1093/ehjci/jet182 | Medline
[19]
A. Pergolini, P.G. Pino, G. Zampi, V. Polizzi, F. Musumeci.
Thrombotic aortic restenosis after transapical SAPIEN valve implantation.
J Card Surg., (2014), 29 pp. 204-208
http://dx.doi.org/10.1111/jocs.12275 | Medline
[20]
S. Sanon, J.J. Maleszewski, S.R. Charanjit.
Hydrophilic embolism induced acute transcatheter aortic valve thrombosis: a novel complication.
Catheter Cardiovasc Interven., (2014), 83 pp. 1152-1155
[21]
F.S. De Brito Jr., A.M. Caixeta, M.L. Vieira, G. Nomura, G.L. Figueiredo, M. Perin, et al.
Pseudo early degeneration of a transcatheter aortic valve prosthesis due to thrombosis.
EuroIntervention., (2014),
[22]
T.H. Leetmaa, S.H. Poulsen, B.L. Norgaard, K.E. Klaaborg, K. Terp, S. Hoyer, et al.
Two cases of thrombotic stenosis in SAPIEN XT valves after transapical implantation.
EuroIntervention., (2014), 10 pp. 270
http://dx.doi.org/10.4244/EIJV10I2A44 | Medline
[23]
M. Heras, J.H. Chesebro, V. Fuster, W.J. Penny, D.E. Grill, K.R. Bailey, et al.
High risk of thromboemboli early after bioprosthetic cardiac valve replacement.
J Am Coll Cardiol., (1995), 25 pp. 1111-1119
Medline
[24]
M.I. Mydin, G. Dimitrakakis, J. Younis, J. Nowell, T. Athanasiou, A. Korliouros.
Optimal thromboprophylaxis following bioprosthetic aortic valve replacement: still a matter of debate?.
Interact Cardiovasc Thorac Surg., (2012), 15 pp. 109-114
http://dx.doi.org/10.1093/icvts/ivs102 | Medline
[25]
J.P. Puvimanasinghe, E.W. Steyerberg, J.J. Takkenberg, C. Eijkemans, L.A. Van Herwerden, A.J. Bogers, et al.
Prognosis after aortic valve replacement with a bioprosthesis: predictions based on meta-analysis and microsimulation.
Circulation., (2001), 103 pp. 1535-1541
Medline
[26]
K. Hammermeister, G.K. Sethi, W.G. Henderson, F.L. Grover, C. Oprian, S.H. Rahimtoola.
Outcomes 15 years after valve replacement with a mechanical versus a bioprosthetic valve: final report of the Veterans Affairs randomized trial.
J Am Coll Cardiol., (2000), 36 pp. 1152-1158
Medline
[27]
A. Cribier, H. Eltchaninoff, A. Bash, N. Borenstein, C. Tron, F. Bauer, et al.
Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcified aortic stenosis: first human case description.
Circulation., (2002), 106 pp. 3006-3008
Medline
[28]
M.B. Leon, C.R. Smith, M. Mack, D.C. Miller, J.W. Moses, L.G. Svensson, PARTNER Trial Investigators, et al.
Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery.
N Engl J Med., (2010), 363 pp. 1597-1607
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1008232 | Medline
[29]
C.R. Smith, M.B. Leon, M.J. Mack, D.C. Miller, J.W. Moses, L.G. Svensson, PARTNER Trial Investigators, et al.
Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients.
N Engl J Med., (2011), 364 pp. 2187-2198
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1103510 | Medline
[30]
T. Lefevre, A.P. Kappetein, E. Wolner, P. Nataf, M. Thomas, V. Schächinger, et al.
One year follow-up of the multi-centre European PARTNER transcatheter heart valve study.
Eur Heart J., (2011), 32 pp. 148-157
http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehq427 | Medline
[31]
J. Rodés-Cabau, J.G. Webb, A. Cheung, J. Ye, E. Dumont, C.M. Feindel, et al.
Transcatheter aortic valve implantation for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis in patients at very high or prohibitive surgical risk acute and late outcomes of the multicenter Canadian experience.
J Am Coll Cardiol., (2010), 55 pp. 1080-1090
http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2009.12.014 | Medline
[32]
M. Gilard, H. Eltchaninoff, B. Lung, P. Donzeau-Gouge, K. Chevreul, J. Fajadet, et al.
Registry of transcatheter aortic-valve implantation in high-risk patients.
N Engl J Med., (2012), 366 pp. 1705-1715
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1114705 | Medline
[33]
H. Jilaihawi, T. Chakravarty, R.E. Weiss, G.P. Fontana, J. Forrester, R.R. Makkar.
Meta-analysis of complications in aortic valve replacement: comparison of Medtronic-CoreValve, Edwards-Sapien and surgical aortic valve replacement in 8,536 patients.
Catheter Cardiovasc Interv., (2012), 80 pp. 128-138
http://dx.doi.org/10.1002/ccd.23368 | Medline
[34]
S.K. Kodali, M.R. Williams, C.R. Smith, L.G. Svensson, J.G. Webb, R.R. Makkar, et al.
Two-year outcomes after transcatheter or surgical aortic-valve replacement.
N Engl J Med., (2012), 366 pp. 1686-1695
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1200384 | Medline
[35]
M. Thomas, G. Schymik, T. Walther, D. Himbert, T. Lefèvre, H. Treede, et al.
One-year outcomes of cohort 1 in the Edwards SAPIEN Aortic Bioprosthesis European Outcome (SOURCE) registry: the European registry of transcatheter aortic valve implantation using the Edwards SAPIEN valve.
Circulation., (2011), 124 pp. 425-433
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.001545 | Medline
[36]
N.E. Moat, P. Ludman, M.A. De Belder, B. Bridgewater, A.D. Cunningham, C.P. Young, et al.
Long-term outcomes after transcatheter aortic valve implantation in high-risk patients with severe aortic stenosis. The U.K. TAVI (United Kingdom Transcatheter Aortic Valve Implantation) Registry.
J Am Coll Cardiol., (2011), 58 pp. 2130-2138
http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2011.08.050 | Medline
[37]
A. Linke, P. Wenaweser, U. Gerckens, C. Tamburino, J. Bosmans, S. Bleiziffer, et al.
Treatment of aortic stenosis with a self-expanding transcatheter valve: the International Multi-centre ADVANCE Study.
Eur Heart J., (2014), 35 pp. 2672-2684
http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehu162 | Medline
[38]
D.H. Adams, J. Popma, M.J. Reardon, S.J. Yakubov, J.S. Coselli, M. Deeb, U.S. CoreValve Clinical Investigators, et al.
Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding prosthesis.
N Engl J Med., (2014), 370 pp. 1790-1798
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1400590 | Medline
[39]
N. Jander, R.P. Kienzle, G. Kayser, F.J. Neumann, C. Gohlke-Baerwolf, J. Minners.
Usefulness of phenprocoumon for the treatment of obstructing thrombus in bioprostheses in the aortic valve position.
Am J Cardiol., (2012), 109 pp. 257-262
http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2011.08.038 | Medline
[40]
R.A. Nishimura, C.M. Otto, R.O. Bonow, E.A. Carabello, J.P. Erwin, R.A. Guyton, ACC/AHA Task Force Members, et al.
2014 AHA/ACC Guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.
Circulation., (2014), 129 pp. 2440-2492
http://dx.doi.org/10.1161/CIR.0000000000000029 | Medline
[41]
A. Vahanian, O. Alfieri, F. Andreotti, M.J. Antunes, G. Barón-Esquivias, H. Baumgartner, et al.
Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): the Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).
Eur Heart J., (2012), 33 pp. 2451-2496
http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehs109 | Medline
[42]
F.M. Cáceres-Loriga, H. Pérez-López, S. Santos-Gracia, K. Morlans-Hernandez.
Prosthetic heart valve thrombosis: pathogenesis, diagnosis and management.
Int J Cardiol., (2006), 110 pp. 1-6
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2005.06.051 | Medline
[43]
A. Colli, J.P. Verhoye, R. Heijmen, J.T. Strauch, J.A. Hyde, D. Pagano, et al.
Antithrombotic therapy after bioprosthetic aortic valve replacement: ACTION Registry survey results.
Eur J Cardiothorac Surg., (2008), 33 pp. 531-536
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejcts.2007.12.019 | Medline
[44]
J.M. Brennan, K.P. Alexander, A. Wallace, A.B. Hodges, J.C. Laschinger, K.W. Jones, et al.
Patterns of anticoagulation following bioprosthetic valve implantation: observations from ANSWER.
J Heart Valve Dis., (2012), 21 pp. 78-87
Medline
[45]
T.M. Sundt, K.J. Zehr, J.A. Dearani, R.C. Daly, C.J. Mullany, C.G.A. McGregor, et al.
Is early anticoagulation with warfarin necessary after bioprosthetic aortic valve replacement?.
J Thorac Cardiovasc Surg., (2005), 129 pp. 1024-1031
http://dx.doi.org/10.1016/j.jtcvs.2004.11.028 | Medline
[46]
R. Roudaut, K. Serri, S. Lafitte.
Thrombosis of prosthetic heart valves: diagnosis and therapeutic considerations.
Heart., (2007), 93 pp. 137-142
http://dx.doi.org/10.1136/hrt.2005.071183 | Medline
[47]
J.M. Brennan, F.H. Edwards, Y. Zhao, S. O’Brien, M.D. Booth, R.S. Dokholyan, et al.
Early anticoagulation of bioprosthetic aortic valves in older patients: results from the Society of Thoracic Surgeons Adult Cardiac Surgery National Database.
J Am Coll Cardiol., (2012), 60 pp. 971-977
http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.05.029 | Medline
[48]
C. Merie, L. Kober, P. Skov Olsen, C.H. Andersson, G. Gislason, J.S. Jensen, et al.
Association of warfarin therapy duration after bioprosthetic aortic valve replacement with risk of mortality, thromboembolic complications, and bleeding.
JAMA., (2012), 308 pp. 2118-2125
http://dx.doi.org/10.1001/jama.2012.54506 | Medline
[49]
J. Rodés-Cabau, H.L. Dauerman, M.G. Cohen, R. Mehran, E.M. Small, S.S. Smyth, et al.
Antithrombotic treatment in transcateheter aortic valve implantation. Insigths from cerebrovascular and bleeding events.
J Am Coll Cardiol., (2013), 62 pp. 2349-2359
http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.03.029 | Medline
[50]
G. Huang, H.V. Schaff, T.M. Sundt, S.H. Rahimtoola.
Treatment of obtructive thrombosed prostetic heart valve.
J Am Coll Cardiol., (2013), 62 pp. 1731-1736
http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.07.075 | Medline
[51]
A. Butnaru, J. Shaheen, D. Tzivoni, R. Tauber, D. Bitran, S. Silberman.
Diagnosis and treatment of early bioprosthetic malfunction in the mitral valve position due to thrombus formation.
Am J Cardiol., (2013), 112 pp. 1439-1444
http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.06.014 | Medline
[52]
H. Mohammadi, K. Mequanint.
Prosthetic aortic heart valves: modeling and design.
Med Eng Phys., (2011), 33 pp. 131-147
http://dx.doi.org/10.1016/j.medengphy.2010.09.017 | Medline
[53]
E.L. Tay, R. Gurvitch, N. Wijesinghe, F. Nielispach, D. Wood, A. Cheung, et al.
A high-risk period for cerebrovascular events exists after transcatheter aortic valve implantation.
JACC Cardiovasc Interv., (2011), 4 pp. 1290-1297
http://dx.doi.org/10.1016/j.jcin.2011.08.012 | Medline
[54]
A. Linke, R. Höllriegel, T. Walther, K. Schierle, C. Wittekind, J. Ender, et al.
Ingrowths of a percutaneously implanted aortic valve prosthesis (CoreValve) in a patient with severe aortic stenosis.
Circ Cardiovasc Interv., (2008), 1 pp. 155-158
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.108.796094 | Medline
[55]
A. Ducci, S. Tzamtzis, M.J. Mullen, G. Burriesci.
Hemodynamics in the Valsalva sinuses after transcatheter aortic valve implantation (TAVI).
J Heart Valve Dis., (2013), 22 pp. 688-696
Medline
Copyright © 2014. Sociedad Española de Cardiología
¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?