El presente análisis se llevó a cabo siguiendo las recomendaciones de la Colaboración Cochrane6 y la declaración Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA)7. Los estudios se consideraron aptos para la inclusión si aportaban una comparación de objetivos clínicos con la revascularización guiada por la RFF frente a la revascularización guiada por angiografía. Se incluyeron tanto ECA como estudios de intervención no aleatorizados (EINA) en los que la estrategia de revascularización fuese intervención coronaria percutánea (ICP) o cirugía de revascularización coronaria (CABG). Si un EINA presentaba resultados en cohortes con y sin emparejamiento por puntuación de propensión, se incluyeron en el metanálisis únicamente los de las cohortes con emparejamiento. Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases de datos de PubMed/MEDLINE y de Cochrane/CENTRAL desde su inicio hasta abril de 2023 para identificar los estudios que cumplían los criterios de inclusión. Puede consultarse un algoritmo de búsqueda detallado en el material adicional. Una minoría de los artículos se seleccionaron mediante una búsqueda de citas y contribuciones de los autores. Dos de los autores (F. Mangiacapra y l. Paolucci) seleccionaron de manera independiente los trabajos aptos para la inclusión mediante el examen del título y el resumen, y un autor sénior (E. Barbato) resolvió las discrepancias. Los artículos seleccionados se evaluaron mediante el examen del texto completo. El riesgo de sesgo se estimó con la herramienta RoB 2 de Cochrane en los ECA8 y con ROBINS-I en los EINA9.

Los objetivos clínicos principales fueron la mortalidad por cualquier causa, el infarto de miocardio (IM) y los eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) en el periodo de seguimiento más amplio disponible. De los 25 estudios en los que se presentaban resultados de MACE, 7 describían los eventos adversos cerebrales y cardiovasculares mayores10–16. A fin de garantizar que el análisis tuviera la potencia estadística suficiente, se decidió combinar estos objetivos y denominarlos simplemente «MACE». Las diversas definiciones de MACE utilizadas se resumen en la tabla 1 del material adicional. Los objetivos secundarios fueron cualquier revascularización, una combinación de fallo del vaso diana o de la lesión diana y la aparición de un IM periintervención.

A fin de comparar el grado de diferimiento de la revascularización (el número de ICP realizadas y las lesiones tratadas) al utilizar como guía la RFF o la angiografía, se llevó a cabo un análisis exploratorio utilizando solo los ECA con la ICP como estrategia de revascularización.

El número de eventos de cada objetivo y el tamaño de la cohorte se obtuvieron mediante una evaluación cuidadosa de los artículos. En el caso de que para un determinado objetivo hubiera habido cero eventos en ambos grupos, se utilizó un factor de continuidad de 1. La heterogeneidad17 se evaluó con el estadígrafo I2. Se calcularon los valores de odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) utilizando un modelo de efectos aleatorios según el método de Der Simonian y Leird18. Se usó un modelo de efectos fijos según el método de Mantel-Haenszel para evaluar la heterogeneidad de la OR (ausencia completa indicada por valores del estadígrafo I2 próximos al 0%)18. El número absoluto de ICP realizadas y las lesiones tratadas en el subgrupo de ECA se compararon con la prueba de la χ2 de Pearson para comparar 2 grupos. Las tasas de síndrome coronario agudo (SCA) y el grado de diferimiento de la revascularización en los grupos de RFF de los ECA y de los EINA se compararon de modo similar. Se llevaron a cabo 2 análisis de los objetivos principales por separado. En el análisis principal se incluyeron tanto los ECA como los EINA, utilizando un diseño de estudio transversal con un modelo en un marco bayesiano. Con este método se reduce progresivamente el peso de los estudios en los que se sospecha un nivel de evidencia bajo (los EINA) mediante un aumento de su varianza media del efecto en un factor wj (ponderación relativa mínima, wj∼0; ponderación relativa máxima, wj=1). No se supuso ninguna distribución previa de los vectores de sesgo19. Los resultados del ajuste bayesiano se presentan en forma de logOR e IC95%.

En el análisis secundario solo se incluyeron los ECA y los EINA prospectivos con ajuste mediante emparejamiento por puntuación de propensión20,21. El sesgo de publicación se estimó con la prueba de Egger. Se llevaron a cabo análisis de sensibilidad preespecificados mediante la exclusión de 1 estudio cada vez en los diversos grupos y con modelos de efectos fijos para los objetivos evaluados anteriormente con modelos de efectos aleatorios y que mostraban un grado de heterogeneidad bajo o moderado. Se realizó un análisis22 por subgrupos entre los ECA y los estudios que no eran ECA y se evaluó formalmente con pruebas de la χ2 e I2.

Se llevó a cabo un análisis de metarregresión de efectos aleatorios para estudiar la influencia de las tasas de revascularización y de la forma de presentación clínica (aguda frente a crónica) en los objetivos principales. Se utilizaron como covariables el porcentaje de pacientes sometidos a revascularización y el porcentaje de pacientes con SCA incluidos en el grupo de RFF de cada estudio. Para este último análisis, el SCA se definió como la suma de pacientes con angina inestable (AI), IAM sin elevación del segmento ST e IAM con elevación del segmento ST.

El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa RevMan versión 5.4.1 (The Cochrane Collaboration, The Nordic Cochrane Centre, Dinamarca) y el programa STATA 16 (Stata Corp, Estados Unidos). El estudio está registrado en PROSPERO (CRD42022344765).

La búsqueda sistemática proporcionó 4.520 registros de los que se evaluaron el título y el resumen, y 43 artículos de los que se evaluó el texto completo. Se consideraron aptos para la inclusión 21 de ellos. Se añadieron otros 8 estudios procedentes de otras fuentes, con lo que finalmente se incluyeron 30 estudios5,10–16,23–44. En la figura 1 del material adicional se presenta el diagrama de PRISMA en el que se resume la estrategia de búsqueda. En el análisis final se incluyeron 11 ECA5,10,12,15,16,30–33,43,45, 2 estudios no aleatorizados prospectivos23,24, 8 estudios retrospectivos con ajuste por puntuación de propensión13,14,29,35–37,39,44 y 9 estudios retrospectivos sin ajustar11,25–28,38,40–42. En las figuras 2 y 3 del material adicional se indica el riesgo de sesgo. Participaron en el análisis 393.588 pacientes: en 369.527 la estrategia de revascularización fue guiada por angiografía y en 24.061, por la RFF. En la tabla 1 se presentan las características principales de los 30 estudios.

En la tabla 2 del material adicional se presentan las características basales de las poblaciones incluidas. Se observó gran heterogeneidad clínica entre los estudios, que incluyeron a pacientes de diferentes contextos clínicos, como SCA, síndrome coronario crónico (SCC), lesiones en injerto, estenosis aórtica y lesiones en bifurcación.

El grado de diferimiento de la revascularización se indicaba en 9 ECA con ICP5,15,16,30–33,43,45: se practicó ICP a 2.447 de los 2.947 pacientes (83,0%) del grupo guiado por RFF y 2.586 de los 2.929 pacientes (88,2%) del grupo guiado por angiografía (p< 0,001). Se dispuso de datos sobre el número de lesiones tratadas en 4 estudios5,31–33. En total, se trataron con ICP 1.485 (56,4%) de las 2.632 lesiones del grupo guiado por RFF y 2.206 (86,7%) de las 2.606 lesiones del grupo guiado por angiografía (p< 0,001). Los resultados se presentan en la tabla 2. Los datos sobre el grado de revascularización coronaria en los estudios de ICP y de CABG, en función de diferentes variables, se resumen en las tablas 3 y 4 del material adicional, mientras que las tasas de eventos de IM periintervención de cada estudio se presentan en la tabla 5 del material adicional.

La mortalidad por cualquier causa se presentó en 27 estudios con un total de 392.242 pacientes. El empleo de una estrategia guiada por la RFF se asoció con una reducción del riesgo de mortalidad por cualquier causa (OR = 0,63; IC95%, 0,53-0,73; I2=64%). Se presenta un gráfico de embudo en la figura 4 del material adicional. En un análisis de sensibilidad llevado a cabo mediante la exclusión de un estudio cada vez, no se observaron diferencias relevantes, y el modelo de efectos fijos mostró unos resultados comparables (OR=0,55; IC95%, 0,51-0,59). En el análisis por subgrupos, solo la guía por RFF en los EINA mostró asociación con la reducción de la mortalidad por cualquier causa (ECA, OR=0,99; IC95%, 0,68-1,44; I2=31%; EINA, OR=0,56; IC95%, 0,48-0,65; I2=64%), con una diferencia significativa entre los subgrupos definidos por el diseño del estudio (p=0,009). El ajuste de varianzas medias del efecto en los EINA confirmó estos resultados hasta un valor de wj de 0,2. Los resultados del análisis principal se muestran en la figura 1.

Figura 1.

Análisis principal de la mortalidad por cualquier causa. A: gráfico de bosque (forest). B: ajuste de media de varianza del efecto de los EINA. ECA: ensayo clínico aleatorizado; EINA: estudio de intervención no aleatorizado; IC95%: intervalo de confianza del 95%; RFF: reserva fraccional de flujo. Las referencias bibliográficas mencionadas en esta figura corresponden a: Puymirat et al.5, Toth et al.10, Lunardi et al.11, Thuesen et al.12, Di Gioia et al.14, Rioufol et al.15, Stables et al.16, Wongpraparut et al.23, Puymirat et al.25, Di Serafino et al.26, Li J et al.27, Toth et al.28, Fröhlich et al.29, Layland et al.30, Chen et al.31, Van Nunen et al.33, Di Gioia et al.35, De Backer et al.36, Fournier et al.37, Parikh et al.38, Völz et al.39, Wong et al.40, Adjedj et al.41, Omran et al.42, Lee et al.43, Gerhardt et al.44 y Zhang et al.45.

(0.54MB).

El análisis se llevó a cabo en 25 estudios con un total de 62.212 pacientes. La guía por la RFF se asoció con reducción del riesgo de IM (OR=0,70; IC95%, 0,59-0,84; I2=43%). La figura 5 del material adicional muestra un gráfico de embudo. Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad mediante la exclusión de 1 estudio cada vez, que no mostró diferencias significativas, y un modelo de efectos mixtos respaldó los resultados (OR=0,70; IC95%, 0,62-0,79). En el análisis por subgrupos, solo la guía por RFF en los EINA mostró asociación con la reducción de los IM (ECA, OR=0,84; IC95%, 0,64-1,10; I2=20%; EINA, OR=0,63; IC95%, 0,50-0,80; I2=49%), sin que hubiera diferencias entre los subgrupos definidos según el diseño del estudio (p=0,120). Estos resultados fueron coherentes con el ajuste de las varianzas medias del efecto en los EINA hasta un valor de wj de 0,2. Los resultados se muestran en la figura 2.

Figura 2.

Análisis principal del IM. A: gráfico de bosque (forest). B: ajuste de media de varianza del efecto de los EINA. ECA: ensayo clínico aleatorizado; EINA: estudio de intervención no aleatorizado; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IM: infarto de miocardio; RFF: reserva fraccional de flujo. Las referencias bibliográficas mencionadas en esta figura corresponden a: Puymirat et al.5, Toth et al.10, Lunardi et al.11, Thuesen et al.12, Di Gioia et al.14, Rioufol et al.15, Stables et al.16, Wongpraparut et al.23, Koo et al.24, Puymirat et al.25, Di Serafino et al.26, Toth et al.28, Layland et al.30, Chen et al.31, Van Nunen et al.33, Di Gioia et al.35, De Backer et al.36, Fournier et al.37, Parikh et al.38, Wong et al.40, Adjedj et al.41, Omran et al.42, Lee et al.43 y Gerhardt et al.44.

(0.56MB).

Se incluyeron 25 estudios en total, con 52.137 pacientes. La guía por la RFF se asoció con una reducción del riesgo de MACE (OR=0,77; IC95%, 0,70-0,85; I2=41%). Se presenta un gráfico de embudo en la figura 6 del material adicional. Un modelo de efectos fijos respaldó estos resultados (OR=0,76; IC95%, 0,72-0,82) y un análisis de sensibilidad no tuvo ninguna repercusión en el resultado. En el análisis por subgrupos, solo la guía por la RFF en los EINA mostró asociación con la reducción de los MACE (ECA, OR=0,91; IC95%, 0,77-1,08; I2=9%; EINA, OR=0,72; IC95%, 0,64-0,81; I2=44%) y se puso de manifiesto una diferencia significativa entre los grupos definidos según el diseño del estudio (p=0,030). Estos resultados se confirmaron incluso para los valores altos de varianza media del efecto en los EINA (wj=0,2) y se presentan en la figura 3.

Figura 3.

Análisis principal de los MACE. A: gráfico de bosque (forest). B: ajuste de media de varianza del efecto de los EINA. ECA: ensayo clínico aleatorizado; EINA: estudio de intervención no aleatorizado; IC95%: intervalo de confianza del 95%; MACE: eventos adversos cardiovasculares mayores; RFF: reserva fraccional de flujo. Las referencias bibliográficas mencionadas en esta figura corresponden a: Puymirat et al.5, Toth et al.10, Lunardi et al.11, Thuesen et al.12, Di Gioia et al.14, Rioufol et al.15, Stables et al.16, Wongpraparut et al.23, Koo et al.24, Puymirat et al.25, Di Serafino et al.26, Li J et al.27, Toth et al.28, Layland et al.30, Chen et al.31, Park et al.32, Van Nunen et al.33, Di Gioia et al.35, De Backer et al.36, Fournier et al.37, Parikh et al.38, Adjedj et al.41, Lee et al.43 y Zhang et al.45.

(0.57MB).

Las tasas de diferimiento de la ICP o la CABG en los EINA y los ECA fueron del 63,0 y el 12,9% respectivamente (p <0,001) (figura 4). La asociación entre la revascularización guiada por la RFF y la reducción de los MACE se amortiguaba al aumentar el número de pacientes tratados con ICP o CABG. El logOR de los MACE aumentaba en 0,032 por cada 10% de aumento de la covariable (IC95%, 0,006-0,075; p=0,057). Se evidenció una asociación similar con la mortalidad por cualquier causa (logOR=0,064; IC95%, 0,027-0,102; p=0,001), pero no con el IM (p=0,167).

Figura 4.

Tasas de retraso de la revascularización coronaria y SCA en EINA y ECA. ECA: ensayo clínico aleatorizado; EINA: estudio de intervención no aleatorizado; SCA: síndrome coronario agudo.

(0.05MB).

La tasa de SCA fue menor en los EINA que en los ECA (el 44,9 frente al 55,7%; p <0,001) (figura 4). Un análisis de metarregresión indicó una relación inversa entre el porcentaje de pacientes con SCA y la asociación entre la revascularización guiada por la RFF y la reducción de los MACE: logOR para el aumento de los MACE de 0,020 por cada 10% de aumento de la covariable (IC95%, 0,001-0,039; p=0,039). Se observó una tendencia a la significación para el objetivo de IM (p=0,050), mientras que no hubo asociación alguna por lo que respecta a la mortalidad por cualquier causa (p=0,754).

Se realizaron análisis secundarios con la inclusión solo de los ECA y los EINA con ajuste/prospectivos. Se confirmaron los resultados de los análisis principales para todos los objetivos principales (mortalidad por cualquier causa, OR=0,77; IC95%, 0,63-0,93; I2=50%; IM, OR=0,79; IC95%, 0,67-0,94; I2=9%; MACE, OR=0,86; IC95%, 0,78-0,95; I2=2%). Es de destacar que no se observaron diferencias entre los ECA y los EINA con ajuste/prospectivos para estos objetivos. Estos resultados se presentan en la figura 5. Los análisis de bosque se presentan en las figuras 7, 8 y 9 del material adicional.

Figura 5.

Resultados principales del análisis secundario de los 3 objetivos principales. IC95%: intervalo de confianza del 95%; IM: infarto de miocardio; MACE: eventos adversos cardiovasculares mayores; OR: odds ratio; RFF: reserva fraccional de flujo.

(0.08MB).

El riesgo de nuevas revascularizaciones (OR=0,93; IC95%, 0,83-1,04; I2=29%) o el fallo del vaso diana o de la lesión diana (OR=0,75; IC95%, 0,55-1,01; I2=29%) no aumentaron con la RFF. Un análisis exploratorio en el que se utilizó un modelo de efectos fijos mostró un beneficio significativo en el grupo de revascularización guiada por la RFF en este último criterio de valoración (OR=0,75; IC95%, 0,57-1; I2=29%). El riesgo de IM periintervención se redujo en el grupo guiado por RFF (OR=0,60; IC95%, 0,39-0,95; I2=41%). Los análisis de bosque se presentan en las figuras 10, 11 y 12 del material adicional.

En comparación con la coronariografía, adoptar el empleo de la fisiología tiene la ventaja de diferenciar las estenosis coronarias epicárdicas asociadas con isquemia miocárdica48, en las que podría estar justificada una revascularización, de aquellas en las que esta podría diferirse49. La asociación entre la RFF reducida y los eventos adversos se ha descrito ampliamente50. Los estudios en los que se ha investigado la evolución natural de las lesiones coronarias han indicado que existe una relación intensa entre la gravedad de las lesiones (evaluada mediante la RFF) y las tasas de MACE y de IM51,52. Estos datos están respaldados por la evidencia que indica un alto grado de estrés inflamatorio en las lesiones con RFF positiva53, lo cual podría aumentar la inestabilidad de la placa. En consecuencia, las tasas reducidas de IM después de la revascularización de lesiones con RFF positiva podrían asociarse con una reducción de las tasas de mortalidad y de MACE durante el seguimiento. En comparación con la angiografía, la adición de la RFF mantiene los beneficios por lo que respecta a la reducción de los IM espontáneos. Al mismo tiempo, al diferir las lesiones sin trascendencia funcional, la RFF reduce los riesgos asociados con la lesión miocárdica de la intervención54, que se relaciona con un peor resultado55,56. En consecuencia, nuestros resultados respaldan que la revascularización guiada por la RFF se asocia de manera uniforme con menor riesgo de IM y de MACE. Además, al considerar los ECA de pacientes tratados con ICP, la adopción de la RFF se asocia con menor número de intervenciones, lo cual confirma que el diferimiento de la ICP en lesiones sin trascendencia funcional es seguro.

Las guías actuales recomiendan la coronariografía con una evaluación fisiológica para orientar la revascularización de las estenosis intermedias en pacientes sin signos previos de isquemia miocárdica1. Sin embargo, la adopción del uso clínico de la RFF ha sido discreta a lo largo de los años38,57. Además de varias posibles razones logísticas que limitan la penetración de la RFF, podría haber también evidencia contradictoria procedente de los ECA tras los resultados de los ensayos iniciales16,30–34. Una evaluación crítica de la literatura apunta que las diferencias importantes en el diseño de los estudios, que afectan a la proporción de intervenciones realizadas/diferidas, debería tenerse en cuenta detalladamente al estimar la efectividad de la RFF. En el ensayo FAME, las lesiones intermedias en las que se consideró una posible evaluación funcional invasiva mediante la RFF fueron de un diámetro mínimo del 50% en la estimación visual2. En cambio, se adoptó el valor de estenosis del 30% del diámetro en otros ECA importantes30. Cabe prever que la inclusión de lesiones con una estenosis de menos de un 30% del diámetro diluya el posible beneficio clínico asociado con la evaluación funcional. De hecho, en un estudio hipotético en el que se aleatorizara a los pacientes a RFF o angiografía, cabría esperar que la inclusión de las lesiones coronarias leves condujera a una tasa más alta de intervenciones diferidas, incluso en pacientes no tratados con la guía fisiológica. Si se parte del supuesto de que la superioridad de la RFF está relacionada con la proporción de intervenciones no indicadas diferidas de manera segura, en comparación con lo que ocurre con la angiografía, esto podría dificultar la detección de un beneficio clínico neto. Nuestro análisis respalda la hipótesis de que el beneficio de guiarse por la RFF es más manifiesto cuando la proporción de diferimiento de la revascularización es mayor en comparación con lo que sucede con la guía basada solo en la angiografía, posiblemente por el menor riesgo de complicaciones tardías y agudas42,58.

Observamos una asociación entre las tasas de pacientes con SCA incluidos en los estudios y los beneficios aportados por la estrategia de revascularización guiada por la RFF. La efectividad de la RFF en la detección de lesiones significativas depende de la hiperemia coronaria máxima y en estado de equilibrio. En el contexto del SCA (sobre todo durante el IAM con elevación del segmento ST), los cambios dinámicos de la función microvascular tanto del miocardio amenazado como del que no está en peligro pueden llevar a un aumento del flujo coronario hiperémico en reposo y reducido. Estas modificaciones podrían limitar la efectividad de la RFF para detectar lesiones significativas, y ello podría conducir a una subestimación59. En la actualidad hay datos contradictorios respecto a la fiabilidad de la evaluación de la RFF en este contexto, y no se pueden extraer conclusiones definitivas60–62. Además, podrían proponerse otras posibles explicaciones para nuestros resultados. En el contexto agudo, hay varias situaciones que pueden limitar la efectividad de la RFF, como la inestabilidad hemodinámica, las dificultades para identificar las lesiones no culpables reales30, la necesidad de múltiples intervenciones5 y el riesgo de poner en peligro vasos no culpables durante la manipulación de la guía para la RFF16. Serán necesarios nuevos estudios para abordar este tema, centrándose en la relación entre los subtipos de SCA y la duración del seguimiento.

Un punto interesante de nuestro análisis es la notable diferencia de la magnitud del efecto entre los ECA y los EINA. Los metanálisis de ECA publicados recientemente indican que la revascularización guiada por RFF no fue superior a la guiada por la angiografía para mejorar los resultados46,47. Estos resultados resaltan la falta de uniformidad que existe actualmente entre los datos de los ECA y los de los EINA63. Uno de los principales propósitos de nuestro estudio fue explorar la naturaleza de estos datos contradictorios y evaluar la contribución relativa de los estudios observacionales para determinar los beneficios de la revascularización guiada por RFF. En nuestro estudio, la influencia de la ponderación de los EINA pudo reducirse en gran parte sin comprometer la evidencia final de un beneficio clínico derivado del uso de la RFF. Se han confirmado resultados similares al incluir solo los EINA con ajuste. Parece razonable suponer que en los EINA persista un efecto de confusión residual derivado del sesgo de selección, sobre todo en ausencia de un ajuste estadístico. Por otro lado, cabría argumentar que los ECA son muy selectivos y se ven afectados de manera general por el llamado «sesgo de entrada», y que su generalizabilidad es a menudo cuestionable a causa de su tendencia a excluir a los pacientes en mayor riesgo64. De entre los diversos factores de confusión posibles, la idoneidad de la evaluación fisiológica basada en la forma de presentación clínica y un perfil de riesgo diferencial de los pacientes incluidos podrían explicar la divergencia observada63. Aparte de estas consideraciones, hay otros factores que pueden influir en los resultados contradictorios de los ECA y los EINA, como el mayor porcentaje de pacientes con diferimiento en los EINA y las limitaciones de algunos ECA por lo que respecta al tamaño de la muestra y el bajo número de eventos observados63. No obstante, la interpretación de los EINA debe hacerse con precaución y sobre la base de una evaluación detallada de los criterios de inclusión y exclusión y de los perfiles de riesgo de los pacientes.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la falta de datos de paciente nos impidió realizar ajustes preespecificados. Esto es algo que debe tenerse especialmente en cuenta al evaluar nuestros resultados sobre la relación entre los resultados clínicos, las tasas de SCA y las tasas de diferimiento, debido a la posibilidad de una colinealidad significativa y no controlada entre estos factores de confusión. Además, aunque realizamos varios cálculos estadísticos para equilibrar la evidencia procedente de los diferentes tipos de estudio, no podemos dar por supuesto que estos resultados sean comparables a los obtenidos con la agrupación solo de ECA por lo que respecta a la calidad. En este sentido, el emparejamiento por puntuación de propensión no es más que uno de los métodos para introducir un ajuste respecto a los factores de confusión, y hay varias estrategias que podrían haber conducido a resultados ligeramente diferentes. Nuevamente, al incluir los EINA en un marco metanalítico, el sesgo positivo relativo a la notificación selectiva puede ser difícil de abordar. Por último, la inclusión de un gran número de estudios con diferencias significativas entre ellos ha llevado seguramente a una heterogeneidad residual inevitable. Aunque se observó que hay diferencias significativas entre los ECA y los EINA en cuanto a los criterios de inclusión (por ejemplo, la gravedad angiográfica de las lesiones), tasas de SCA, tasas de diferimiento y otros factores, no se puede dar por supuesto directamente que nuestros esfuerzos metodológicos para gestionar estas importantes fuentes de heterogeneidad hayan sido totalmente eficaces. En consecuencia, creemos que nuestros resultados solo pueden considerarse generadores de hipótesis.