La digoxina es el compuesto más antiguo de la medicina cardiovascular que se continúa utilizando en la práctica clínica contemporánea1,2. Sin embargo, la evidencia que respalda su uso es controvertida, principalmente en cuanto al control de la frecuencia cardiaca de pacientes con fibrilación auricular (FA)3,4. Con los actuales desarrollo e introducción de tratamientos «cardioprotectores» (bloqueadores beta [BB], antagonistas de los receptores de la angiotensina II, bloqueadores de la aldosterona) y las preocupaciones expresadas en estudios recientes sobre su seguridad, son precisos estudios actuales que avalen la continuación de su uso.

El objetivo de este estudio es evaluar y comparar el efecto de la digoxina en los resultados clínicos de los pacientes con FA con lo observado en los tratados con BB o ninguno de estos dos fármacos en la población general y pacientes con diagnóstico de insuficiencia cardiaca (IC).

La media de edad fue 74,9 ± 9,3 años; 365 pacientes eran mujeres, lo cual representa el 46,9% de la cohorte de estudio. Los resultados demográficos se resumen en la tabla. De manera resumida, la mayor parte de la muestra presentaba FA permanente (n = 529), 96 de ellos con un diagnóstico clínico de IC. La media de tiempo trascurrido tras el inicio de la FA fue 6,1 años. En 588 pacientes (75,7%) se había realizado una ecocardiografía < 12 meses antes de la inclusión en el estudio.

De los pacientes a los que se aplicaba la estrategia de «control de frecuencia», en total, 212 (27,28%) recibían tratamiento con digoxina como único método de control de la frecuencia (grupo 1), 184 recibían BB (23,68%) (grupo 2), 58 (7,46%) estaban tratados con ambos fármacos (grupo 3) y 323 (41,57%) no recibían ninguno de ellos (grupo 4). Las diferencias entre los grupos se describen en la tabla. Es de destacar que los pacientes tratados con digoxina eran de más edad y tenían tasas superiores de IC, diabetes mellitus, sedentarismo y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Resultados en el conjunto de los pacientes del AFBAR con insuficiencia cardiaca

De los 95 pacientes con IC, 29 (30,52%) fallecieron durante el periodo de estudio. La digoxina no se asoció a la hospitalización por todas las causas (HRe = 0,94; IC95%, 0,20-4,41; p = 0,9). No hubo diferencias en la supervivencia total entre los pacientes tratados con digoxina y los que tomaban BB ni entre las cuatro categorías antes mencionadas: grupo 1: 11 de 41 (26,83%); grupo 2: 7 de 21 (33,33%); grupo 3: 4 de 13 (30,77%); grupo 4: 7 de 20 (35%). El análisis de la morbilidad puso de manifiesto que hubo un total de 50 episodios en 95 individuos (52,63%): 19 de 41 (46,34%) en el grupo 1, 10 de 21 (47,62%) en el grupo 2, 8 de 13 en el grupo 3 (61,53%), y 13 de 20 (65%) en el grupo 4 (figura 2). El valor de la HRe ajustada para la exposición a la digoxina fue 1,6 (IC95%, 0,9-2,9; p = 0,9). Finalmente, por lo que respecta a la morbilidad cardiovascular, el uso de digoxina no se asoció a aumento de las hospitalizaciones por causas cardiovasculares (HRe = 0,78; IC95%, 0,49-1,23; p = 0,4). No hubo diferencias entre los pacientes tratados con digoxina y los tratados con BB (p = 0,5), pero sí se observaron diferencias estadísticamente significativas al dividir a los pacientes en los cuatro grupos antes citados, con un número total de episodios de 35 de 95 pacientes (36,84%): grupo 1: 11 de 41 (26,83%); grupo 2: 7 de 21 (33,33%); grupo 3: 4 de 13 (30,77%), y grupo 4: 13 de 20 (65%) (p = 0,01).

Figura 2.

Curvas de Kaplan-Meier de mortalidad por cualquier causa, ingresos por cualquier causa e ingresos por causa cardiovascular según el tratamiento con digoxina en la situación basal en el subgrupo de pacientes con insuficiencia cardiaca.

(0,25MB).

Un modelo de riesgos proporcionales de Cox plenamente ajustado, con un término para la interacción entre uso de digoxina e IC no produjo ningún efecto de confusión o interacción en la mortalidad por todas las causas, la supervivencia sin hospitalización por cualquier causa y la supervivencia sin hospitalización por causas cardiovasculares.

Resultados en el conjunto de los pacientes del AFBAR sin insuficiencia cardiaca

El análisis se llevó a cabo también para los pacientes sin diagnóstico clínico de IC. El tratamiento con digoxina no se asoció a la mortalidad por cualquier causa (HRe = 0,94; IC95%, 0,20-4,41; p = 0,9). Las diferencias entre los grupos 1 y 2 en cuanto a la supervivencia total no fueron significativas (p = 0,2), pero hubo diferencias entre los cuatro grupos (p = 0,01). En resumen, hubo un total de 98 muertes en 681 pacientes: 23 de 170 (13,53%) en el grupo 1; 15 de 163 en el grupo 2 (9,20%); 14 de 45 en el grupo 3 (31,11%) y 46 de 303 en el grupo 4 (15,18%). No se observaron diferencias significativas en morbilidad entre los pacientes de los cuatro grupos: 311 de 681 (45,67%), 81 de 170 (47,65%), 71 de 113 (62,83%), 18 de 45 (40%) y 141 de 303 (46,53%) en los grupos 1, 2, 3 y 4 respectivamente (figura 3). El valor de la HRe ajustada para la exposición a la digoxina fue 1,02 (IC95%, 0,37-2,81; p = 0,9). Por lo que respecta a la mortalidad cardiovascular, hubo 141 episodios en 681 pacientes sin IC (20,7%); 36 episodios en 170 pacientes (21,17%) del grupo 1; 42 en 163 pacientes del grupo 2 (25,76%), 6 en 45 pacientes del grupo 3 (13,33%) y 57 de 303 pacientes del grupo 4 (18,81%), sin que se apreciara asociación entre la digoxina y la hospitalización por causas cardiovasculares (HRe = 0,64; IC95%, 0,22-1,86; p = 0,4).

Figura 3.

Curvas de Kaplan-Meier de mortalidad por cualquier causa, ingresos por cualquier causa e ingresos por causa cardiovascular según el tratamiento con digoxina en la situación basal en el subgrupo de pacientes sin insuficiencia cardiaca.

(0,24MB).

En este estudio de registro prospectivo, llevado a cabo en pacientes con FA de una misma área de salud, el tratamiento con digoxina no se asoció a un aumento de la mortalidad por cualquier causa, la supervivencia sin hospitalización por cualquier causa y la supervivencia por causas cardiovasculares, independientemente de la presencia o ausencia de IC subyacente (a pesar del riesgo superior en pacientes con IC). Por último, no hubo interacción entre el uso de digoxina y el sexo en cuanto a la mortalidad por cualquier causa o la supervivencia sin hospitalización por cualquier causa. Sin embargo, el sexo fue un factor de confusión e interacción al considerar la hospitalización por causas cardiovasculares.

La digoxina es el compuesto más antiguo de la medicina cardiovascular que se continúa utilizando en la práctica clínica contemporánea1,2. Aunque tiene efectos beneficiosos en la IC y puede reducir la frecuencia cardiaca principalmente en reposo6,7, algunos estudios han indicado que su uso puede constituir un factor independiente de riesgo de muerte8. Dado que actualmente se dispone de otras alternativas seguras como los BB o los antagonistas del calcio, esta disyuntiva es especialmente relevante. Recientemente se han publicado algunos estudios en este campo. El estudio RIKS-HIA9 y el análisis post-hoc del estudio AFFIRM10 pusieron de manifiesto un aumento de la mortalidad en los pacientes tratados con digoxina. El primero examinó los resultados clínicos a 1 año en pacientes tratados con digoxina que presentaban FA, IC congestiva o ambas comparándolos con un grupo de pacientes igualados pero que no recibían tratamiento con digoxina8. La mortalidad total fue significativamente superior en los 4.426 pacientes tratados con digoxina que presentaban FA y no tenían antecedentes de IC, en comparación con los 16.587 controles en el momento del alta (HRe = 1,42; IC95%, 1,29-1,56). Es importante señalar que no se observó una diferencia de este tipo en los pacientes con FA e IC ni en los pacientes con IC pero sin FA. En el estudio AFBAR, la HRe fue igual que la descrita en el estudio RIKS-HIA, aunque con un intervalo de confianza más amplio. No se puede descartar la posibilidad de que un mayor tamaño muestral pudiera haberse traducido en un intervalo más reducido. Sin embargo, hay diferencias notables entre los dos estudios. En primer lugar, el RISK-HIA se llevó a cabo en un contexto de cuidados intensivos, lo que dificulta la extrapolación de sus resultados. En segundo lugar, este ensayo solo analizó la mortalidad total, que se basó en una encuesta de ámbito nacional y tuvo un seguimiento de 1 año, en comparación con la media de 2,9 años del AFBAR.

El segundo estudio, un subestudio reciente del AFFIRM10, ha señalado que, en los pacientes con FA, la digoxina se asoció a un aumento de la mortalidad por cualquier causa tras introducir un control respecto a las comorbilidades y las puntuaciones de propensión, con independencia del sexo y la presencia o ausencia de una IC subyacente. Así, la mortalidad por cualquier causa fue un 41% superior en los pacientes tratados con digoxina, lo cual desaconsejaba el control de la frecuencia con este fármaco como única medicación de primera línea. El ensayo SCAF (Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation) puso de manifiesto que la digoxina se administra principalmente a un subgrupo de pacientes con FA más ancianos y frágiles; además, al tener en cuenta estas y otras diferencias en las características de los pacientes, el uso de digoxina parece tener un efecto neutro a largo plazo en cuanto a la mortalidad y los eventos cardiovasculares mayores en los pacientes con FA. En consonancia con ello, los resultados del estudio AFBAR indicaron también que la digoxina se prescribe a pacientes de riesgo elevado, a pesar de que parece tener un efecto neutro en la mortalidad a largo plazo una vez ajustada por edad, comorbilidades y otras características de los pacientes. Los resultados del estudio fueron uniformes al analizarlo en la cohorte completa (pacientes tratados con digoxina, BB, ambos fármacos o ninguno de ellos) o por separado, esto es, para los tratados solo con digoxina o con BB. Sin embargo, por lo que respecta a la supervivencia total, el grupo tratado con BB más digoxina mostró tendencia a peor resultado clínico que el del grupo tratado con BB, digoxina o ninguno de los dos fármacos (figura 1A). Aunque no es posible extraer conclusiones definitivas debido al bajo número de pacientes (n = 58), esta observación es importante, ya que se ha propuesto que los BB podrían atenuar los efectos neurohormonales de la digoxina. Sin embargo, cuando se analizó por separado a los pacientes con y sin IC, no hubo diferencias significativas de supervivencia entre los grupos. Además, este hallazgo podría explicarse en parte por la mayor fragilidad de los pacientes de este subgrupo (mayor frecuencia de diabetes mellitus e IC). De todas formas, nuestra opinión es que dicha cuestión requiere futuros estudios para rechazar o confirmar todo tipo de causalidad.

Hay algunas diferencias que se debe resaltar al comparar el AFBAR con el estudio original AFFIRM11. Por ejemplo, la población del AFBAR era de más edad que la descrita en el AFFIRM (74,8 frente a 69,7 años) y tenía mayores porcentajes de mujeres (el 46,9 frente al 39,3%) y de pacientes con hipertensión (el 76,58 frente al 70,8%). La enfermedad coronaria fue el diagnóstico cardiaco predominante en el 17,5% de los pacientes del AFBAR frente al 26,1% de los del AFFIRM. La digoxina se utilizó en monoterapia para el control de la frecuencia en el 34,7% de los pacientes del AFBAR y el 17% del AFFIRM. La tasa de enfermedad renal fue del 9,6% en el AFBAR y de alrededor del 5,5% en el AFFIRM. La tasa de diabetes mellitus no se especificó en el AFFIRM, pero fue considerablemente elevada en la población de nuestro estudio (26,5%). Finalmente, en el AFFIRM, la asociación entre digoxina y mortalidad se evaluó considerando el uso de digoxina como una covariable dependiente del tiempo en un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Al utilizar la digoxina como covariable dependiente del tiempo, los pacientes pasaban del grupo «con digoxina» al grupo «sin digoxina» si se cambiaba su medicación mientras participaban en el estudio, y el tiempo en riesgo de muerte correspondiente se atribuía al grupo respectivo12. En cambio, en el estudio AFBAR, el uso de digoxina se determinó en un solo momento de valoración fijo, al incluir al paciente en el estudio. Estas razones podrían explicar las diferencias en los valores de supervivencia (el 16,5% en el estudio AFFIRM y el 11,9% en el estudio AFBAR) durante un periodo de seguimiento similar (alrededor de 3 años en el AFBAR y 3,5 en el AFFIRM).

Por otro lado, una comparación del control laxo frente al control estricto de la frecuencia cardiaca del estudio «Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation» (RACE II)13 puso de manifiesto que, en comparación con el control estricto de la frecuencia, un control laxo no resultó inferior en cuanto a la frecuencia de eventos clínicos mayores13 Esto podría haber constituido un sesgo, con independencia del fármaco elegido, tanto en el estudio AFFIRM como en el AFBAR. Lamentablemente, en el AFFIRM no se realizó una comparación específica del control estricto con el laxo, aunque sí se observó que la frecuencia cardiaca > 100 lpm afectaba a la mortalidad por cualquier causa (HRe = 2,92; IC95%, 2,21-3,85; p = 0,0001) y la mortalidad cardiovascular (HRe = 2,31; IC95%, 1,53-3,50; p = 0,0001). En nuestra base de datos no se dispuso de información sobre la frecuencia cardiaca, por lo que no fue posible evaluar las diferencias con un ajuste respecto al valor de la frecuencia cardiaca.

En cuanto a los pacientes con IC, en estudios anteriores realizados con digoxina en pacientes con IC crónica, se han descrito mejoras de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo14–17, los síntomas de IC18,19 y la capacidad de ejercicio13,14. Aunque del estudio del Digitalis Investigation Group (DIG)20 se excluyó a los pacientes con FA, este fue el ensayo más amplio en el que se haya examinado la seguridad de la digoxina en pacientes con IC. Se asignó aleatoriamente a los pacientes a digoxina o placebo; se observó que la digoxina tenía un efecto neutro en la mortalidad por cualquier causa (HRe = 0,99; IC95%, 0,91-1,07; p = 0,80), pero reducía la tasa de hospitalizaciones por IC. Un análisis más detallado de los datos del ensayo DIG mostró que el efecto beneficioso de la digoxina solamente se daba en los pacientes que estaban en ritmo sinusal con concentraciones de digoxina en suero bajas (0,9 ng/ml). Las concentraciones séricas de digoxina se determinaron con frecuencia en el ensayo DIG; esto es importante ya que, como se sabe, se alcanzan efectos neurohormonales e inotrópicos positivos con concentraciones plasmáticas del fármaco bajas y, como se ha descrito en el ensayo DIG, los pacientes con valores de digoxina más altos presentaron peores resultados clínicos20. Dhaliwal et al21, en una cohorte de pacientes con IC (n = 347, de los que 155 recibían tratamiento con digoxina), no identificaron una reducción de las hospitalizaciones por IC ni observaron efecto beneficioso alguno en los subgrupos de pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda grave y fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 25% o de clase III-IV de la New York Heart Association. Es de destacar que esta población de estudio era de más edad, con un porcentaje elevado de pacientes con IC en clase III-IV de la New York Heart Association y con más comorbilidades médicas, sobre todo diabetes mellitus e hipertensión. En el estudio AFBAR, la supervivencia, la morbilidad y la mortalidad cardiovascular no fueron superiores en los pacientes con diagnóstico clínico de IC asignados a tratamiento con digoxina. De los 95 pacientes con IC, 29 (30,5%) fallecieron durante el seguimiento. El tratamiento con digoxina no se asoció a la mortalidad por cualquier causa, la hospitalización por cualquier causa o la hospitalización por causas cardiovasculares. En consonancia con lo que indica la evidencia actualmente disponible, los pacientes con IC que no recibieron tratamiento con BB presentaron unos resultados clínicos significativamente peores (por lo que respecta a la hospitalización por causas cardiovasculares) que los pacientes tratados con BB, pero también que los pacientes tratados con digoxina más BB.

Por último, en nuestro estudio no se observó interacción del sexo con el tratamiento con digoxina en cuanto a la mortalidad por cualquier causa o la supervivencia sin hospitalización por cualquier causa. El análisis post-hoc del DIG indicó que la digoxina, utilizada en el tratamiento de la IC, puede aumentar la mortalidad de las mujeres aproximadamente un 20%, pero no la de los varones22. No obstante, esta observación no se ha confirmado en otros estudios observacionales. Por ejemplo, en un estudio llevado a cabo usando la base de datos de la población de la Health Information Network23 que tenía por objetivo estudiar la influencia de la exposición a digoxina en la mortalidad de varones y mujeres con diagnóstico de IC (n=10.808 mujeres), se observó ausencia de interacciones importantes entre el uso de digoxina y el sexo que afectaran a la mortalidad; los resultados del AFBAR y de la Health Improvement Network Database concuerdan con dos estudios observacionales previos que tampoco observaron interacción alguna entre digoxina y sexo23,24. Dado que la observación de interacción en el ensayo DIG se basó en los resultados de un análisis post-hoc, cabría la posibilidad de que se tratara de un error de tipo 1 (falso positivo)23. Sin embargo, también es posible que los resultados del ensayo DIG sean correctos y que los estudios observacionales puedan estar sesgados por factores de confusión no medidos que afecten al análisis de interacción. Tiene interés señalar que, en nuestra población de estudio, el sexo mostró interacción y se asoció con la hospitalización por causas cardiovasculares. Aunque esta observación podría deberse a diferencias legítimas en las prácticas de prescripción para las poblaciones de varones y mujeres con IC23,24, creemos que se debe investigar esta cuestión con mayor profundidad.

En este registro prospectivo, llevado a cabo en pacientes con FA de una misma área de salud, el tratamiento con digoxina no se asoció a aumento de la mortalidad por cualquier causa, la supervivencia libre de hospitalización por cualquier causa o la supervivencia libre de hospitalización por causas cardiovasculares, con independencia de la presencia o ausencia de IC subyacente, a pesar del perfil cardiovascular más desfavorable en este contexto.

Ninguno.