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Vol. 56. Núm. 2.
Páginas 181-192 (Febrero 2003)
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Páginas 181-192 (Febrero 2003)
DOI: 10.1157/13043225
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Síndrome X cardiovascular y disfunción endotelial
Cardiovascular Syndrome X and Endothelial Dysfunction
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Eugenia Vázquez-Reya, Juan Carlos Kaskia
a Coronary Artery Disease Research Unit. Department of Cardiological Sciences, St. George's Hospital Medical School. Londres. Reino Unido.
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TABLA 1. Mecanismos fisiopatológicos en el síndrome X cardíaco
TABLA 2. Estudios con hallazgos indicativos de isquemia en el síndrome X
Fig. 1. Vasodilatación mediada por NO. Las fuerzas de cizallamiento y la unión de la Ach y BK a sus respectivos receptores, en la superficie de la célula endotelial, producen una corriente de entrada de Ca++ que estimula la enzima eNOS, lo que da lugar a la síntesis de NO a partir del aminoácido L-Arg. El NO difunde a la célula muscular adyacente, en la que estimula la forma soluble de la enzima GC, lo que da lugar a la síntesis de GMPc que media la relajación de la célula muscular lisa. El nitroprusiato sódico y la nitroglicerina liberan NO que relaja la célula muscular por el mismo mecanismo. Ach: acetilcolina; BK: bradicinina; Ca++: calcio; GC: guanilatociclasa; GMPc: guanosintrifostato; NO: óxido nítrico; eNOS: óxido nítrico sintetasa constitutiva; NGC: nitroglicerina.
Fig. 2. Regulación de la síntesis y secreción de endotelina. AT-II: angiotensina II; ECE: enzima conversora de endotelina; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad.
TABLA 3. Rasgos comunes del síndrome X metabólico y cardíaco
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Hasta un 30% de los pacientes que son sometidos a una coronariografía tienen arterias coronarias angiográficamente normales. De estos pacientes, el subgrupo con dolor anginoso típico y ergometría positiva se engloba bajo el diagnóstico de síndrome X cardíaco. Durante años se han investigado múltiples posibles causas y mecanismos para explicar tanto el dolor torácico como las alteraciones electrocardiográficas indicativas de isquemia miocárdica que se observan en estos pacientes. Hoy día parece claro que la heterogeneidad es una de las características principales del síndrome, tanto en lo que se refiere a la fisiopatología como a las manifestaciones clínicas. Entre los posibles mecanismos patogénicos, la disfunción endotelial de la microcirculación coronaria aparece como uno de los más importantes. En esta revisión se resume la evidencia disponible en la actualidad acerca de la disfunción endotelial como uno de los mecanismos patogénicos implicados en el síndrome X cardíaco.
Palabras clave:
Síndrome X
Disfunción endotelial
Isquemia miocárdica
Up to 30% of patients with chest pain who undergo coronary arteriography, have completely normal coronary angiograms. The subgroup with typical angina and a positive response to stress testing is generally included under the diagnosis of cardiovascular syndrome X. Several causes and mechanisms have been investigated in the past twenty years, to explain both chest pain and ischemic angina-like ST segment depression that are commonly observed in these patients. Clinical and pathogenic heterogeneity appears to be the main features of the syndrome. Among the suggested pathophysiological mechanisms, endothelial dysfunction of the coronary microcirculation features prominently. In this review, we present the available evidence regarding endothelial dysfunction in cardiovascular syndrome X.
Keywords:
Syndrome X
Endothelial dysfunction
Myocardial ischaemia
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INTRODUCCIÓN

El síndrome de angina y coronarias normales es una entidad heterogénea, tanto en lo que se refiere a la clínica como a los mecanismos fisiopatológicos. La definición más aceptada del síndrome incluye dolor torácico de características coronarias, prueba de esfuerzo positiva (descenso típico del segmento ST) y arterias coronarias angiográficamente normales. Además, se exige la exclusión de causas extracardíacas de dolor torácico, espasmo coronario, hipertensión arterial (HTA) e hipertrofia ventricular1.

En los últimos 30 años se han barajado múltiples mecanismos patogénicos, y es probable que éstos varíen de un paciente a otro2,3 (tabla 1).

Desde que en un editorial publicado en 1973 Kemp introdujera por primera vez el término «síndrome X»4, numerosos grupos han investigado la posibilidad de que una disminución de la reserva coronaria sea la causa de este síndrome. Así, se ha observado que al menos una proporción de los pacientes englobados bajo este síndrome presentan una limitación del aumento del flujo coronario en respuesta a estímulos como el marcapasos auricular de alta frecuencia, o vasodilatadores microvasculares, como la acetilcolina, la papaverina, la adenosina o el dipiridamol. Cannon y Epstein denominaron «angina microvascular» a esta entidad caracterizada por un descenso de la reserva coronaria5. Posteriormente, numerosos estudios han ido perfilando la disfunción endotelial como uno de los mecanismos patogénicos de esta disfunción microvascular6-8. Más aún, algunos investigadores han encontrado en pacientes con síndrome X una afectación del endotelio no sólo coronario, sino también en la circulación periférica, apuntando que podría tratarse de un trastorno vascular generalizado9-12.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ANGINA MICROVASCULAR

La microcirculación coronaria es responsable de la regulación del flujo coronario. Se puede razonar, por tanto, que una disminución de la reserva coronaria podría ocasionar isquemia miocárdica. Numerosos investigadores han cuestionado, sin embargo, la existencia de isquemia miocárdica en el síndrome X, de acuerdo con la ausencia de confirmación hemodinámica o metabólica de isquemia en la mayor parte de los pacientes estudiados13-18.

En los pacientes con enfermedad coronaria, la isquemia se asocia frecuentemente con anomalías transitorias de la contractilidad miocárdica demostrable por técnicas ecocardiográficas o isotópicas. En los pacientes con síndrome X, sin embargo, sólo unos pocos estudios realizados con técnicas isotópicas han demostrado una caída de la fracción de eyección durante el ejercicio en aproximadamente un 30% de los pacientes19,20. Algunos autores han descrito una asociación entre los defectos de perfusión de la gammagrafía y la presencia de disfunción endotelial coronaria21,22. Estas alteraciones pueden ser expresión de isquemia o el reflejo de la heterogeneidad de la perfusión miocárdica en estos pacientes, lo que se ha observado también en estudios realizados con tomografía de emisión de positrones (PET).

Maseri et al23 propusieron la hipótesis de que los pacientes con síndrome X podrían presentar anomalías funcionales y estructurales en la microcirculación, prearteriolares, consistentes en vasoconstricción microvascular difusa o parcheada (o ausencia de vasodilatación apropiada), que conduciría a isquemia miocárdica, indetectable por las técnicas habituales o compensada por la hipercontractilidad de los territorios adyacentes, normalmente perfundidos. Estas alteraciones podrían ayudar a explicar el amplio espectro de síntomas que se observa en estos pacientes. A mayor número de vasos involucrados, mayor disminución de la reserva coronaria y mayor isquemia. Cuando por el contrario la afectación se restringe a unos pocos vasos, la liberación de adenosina en las arteriolas, distal a los vasos enfermos prearteriolares, podría provocar dolor torácico en ausencia de isquemia, debido a las propiedades algogénicas de esta sustancia; y aun podría ser responsable de las alteraciones observadas en el electrocardiograma (ECG), ya que la adenosina produce una disminución de la duración del potencial de acción del miocito y tiene un efecto cronotrópico negativo.

Los estudios efectuados con ecocardiografía de estrés, tanto transtorácica como transesofágica, en los últimos años han dejado bien establecida la ausencia de anomalías de la contractilildad desencadenadas por el estrés en este tipo de pacientes14,24-26.

En contraste con los datos ecocardiográficos, se han detectado cambios en la saturación de O2, pH y producción de lactato en la sangre de seno coronario indicativos de isquemia en subgrupos de pacientes con síndrome X27-29. En un estudio realizado en 9 pacientes con síndrome X y 5 controles sometidos a estrés (taquicardia auricular inducida), se observó la producción de productos de peroxidación lipídica, indicativos de isquemia, en los pacientes, pero no en los controles30.

Recientemente, Buchthal et al31 han llevado a cabo un estudio en 35 mujeres con angina y arterias coronarias sin estenosis angiográficamente significativas (menores o iguales al 20%) y 12 controles, utilizando la resonancia magnética (RM) con P-31, que permite realizar una estimación directa de los fosfatos de alta energía en el miocardio y la identificación metabólica de isquemia. Estos autores demostraron en el 20% de las pacientes un descenso en la proporción fosfocreatina/ATP mayor de dos desviaciones estándar de la media durante la prueba de esfuerzo (handgrip exercise). Este resultado proporciona nueva evidencia de isquemia miocárdica en al menos una proporción de los pacientes con síndrome X (tabla 2).

Endotelio coronario. Papel fisiopatológico del óxido nítrico

El endotelio vascular cumple importantes funciones, incluyendo la regulación de la permeabilidad capilar, del tono vascular y el flujo sanguíneo. El endotelio cumple un doble papel en el control del tono vascular, segregando, en respuesta a estímulos hemodinámicos y químicos, tanto sustancias vasodilatadoras, caso del óxido nítrico (NO) y la prostaciclina, como vasoconstrictoras (endotelina-1 [ET-1] y angiotensina II [AT-II]). Un adecuado equilibrio entre estos factores, vasoconstrictores y vasodilatadores, es esencial para el mantenimiento de la homeostasis vascular. Cuando este equilibrio se rompe, el resultado es un aumento de la predisposición de los vasos a la vasoconstricción, adherencia leucocitaria, activación plaquetaria, mitogénesis, aumento del estado oxidativo, trombosis, activación de la coagulación, inflamación vascular y aterosclerosis32-35.

El NO desempeña un papel clave en la regulación del tono vascular. Además de ser el principal determinante del tono basal del músculo liso vascular, contrarresta la acción de AT-II y ET-1. El NO, además, inhibe la activación de plaquetas y leucocitos, y tiene propiedades antiproliferativas sobre el músculo liso vascular. El NO se sintetiza a partir del aminoácido L-arginina a través de la enzima NO-sintetasa. La activación del endotelio por las fuerzas de cizallamiento o por la unión de bradicinina (BK) o acetilcolina (Ach) a sus respectivos receptores se traduce en una corriente de entrada de calcio que estimula la NO-sintetasa constitutiva (eNOS). El NO formado a partir de la L-arginina difunde a las células del músculo liso cercanas estimulando en ellas la forma soluble de la enzima guanilatociclasa (sGC), lo que produce un aumento de guanosintrifosfato (GMPc) que media la relajación de la célula muscular (fig. 1.).

Fig. 1. Vasodilatación mediada por NO. Las fuerzas de cizallamiento y la unión de la Ach y BK a sus respectivos receptores, en la superficie de la célula endotelial, producen una corriente de entrada de Ca++ que estimula la enzima eNOS, lo que da lugar a la síntesis de NO a partir del aminoácido L-Arg. El NO difunde a la célula muscular adyacente, en la que estimula la forma soluble de la enzima GC, lo que da lugar a la síntesis de GMPc que media la relajación de la célula muscular lisa. El nitroprusiato sódico y la nitroglicerina liberan NO que relaja la célula muscular por el mismo mecanismo. Ach: acetilcolina; BK: bradicinina; Ca++: calcio; GC: guanilatociclasa; GMPc: guanosintrifostato; NO: óxido nítrico; eNOS: óxido nítrico sintetasa constitutiva; NGC: nitroglicerina.

Inicialmente la eNOS se describió como no inducible, pero posteriormente se demostró que ciertos estímulos, como la hipoxia, el ejercicio crónico y los estados de crecimiento, se asocian con un incremento de la expresión de la enzima en las células endoteliales36-38. Algunas citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), reducen la expresión de la eNOS39,40 a través del aumento de una proteína citosólica, denominada proteína de unión a eNOS (EDIP), que se une al ARNm de la eNOS desestabilizándolo41,42.

Disfunción endotelial microvascular en el síndrome X

Los pacientes con síndrome X cardiovascular presentan una limitación del aumento del flujo coronario43-48, que se atribuye a disfunción endotelial de la microcirculación.

En humanos la microcirculación coronaria sólo puede investigarse de forma indirecta, midiendo el flujo miocárdico en respuesta a diferentes estímulos vasodilatadores. La llamada reserva vasodilatadora, o reserva coronaria, se expresa como el cociente entre el flujo máximo, obtenido en respuesta a vasodilatadores, y el basal. Entre las técnicas empleadas para realizar estas mediciones se incluyen la PET49-51, el Doppler intracoronario7,8,34, la medición por termodilución del flujo sanguíneo en el seno coronario8,52 y, más recientemente, la RM31.

Egashira et al53 han informado de la presencia de disfunción endotelial en pacientes con síndrome X y han observado que la administración de L-arginina (precursor de NO) mejoraba la vasodilatación dependiente del endotelio, lo que apunta a un defecto en la síntesis de NO en estos pacientes54. Previamente Bellamy et al11 habían demostrado que la administración oral de L-arginina durante 4 semanas mejoraba la tolerancia al ejercicio y revertía la disfunción endotelial en pacientes con síndrome X.

Quyyumi et al8 evaluaron la respuesta a Ach y al marcapasos auricular de alta frecuencia en 51 pacientes con síndrome X, y encontraron una correlación entre ambas respuestas, lo que indica que la disfunción endotelial puede contribuir a la disminución de la reserva coronaria durante el estrés y al dolor anginoso en estos pacientes. No obstante, estos autores observaron que algunos de los pacientes presentaron una respuesta normal a la Ach.

La disfunción endotelial puede evaluarse asimismo a través de marcadores serológicos, que son componentes celulares que se liberan al torrente sanguíneo cuando se daña o activa la célula endotelial. Entre éstos se encuentran el factor de von Willebrand (vWF), el fibrinógeno, la fibronectina y la alfa-2-macroglobulina. Otro tipo de marcadores de activación endotelial son las moléculas VCAM-1 e ICAM-1, que median la adhesión leucocitaria al endotelio vascular. Tousoulis et al45 demostraron una elevación significativa de las concentraciones plasmáticas de VCAM-1 e ICAM-1 tanto en pacientes con síndrome X como en pacientes con enfermedad coronaria, comparados con controles sanos. Bøtker et al46 realizaron un estudio en el que comparaban los valores del vWF en tres grupos de pacientes, uno con enfermedad coronaria, otro grupo con síndrome X y un tercer grupo control. Estos autores encontraron valores significativamente más elevados del vWF en los pacientes con enfermedad coronaria, pero no en los otros dos grupos. No obstante, la considerable superposición de los resultados entre los grupos con síndrome X y con enfermedad coronaria hallada en el estudio de Bøtker et al apunta, una vez más, a que los pacientes con síndrome X constituyen un grupo heterogéneo, en el cual algunos sí tendrían concentraciones elevadas del vWF. Esta heterogeneidad podría explicar, además, por qué algunos estudios han demostrado disfunción endotelial sistémica sólo en algunos pacientes con síndrome X, incluso en ausencia de concentraciones elevadas del vWF. En este sentido algunos investigadores han encontrado una disminución de la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio medida por técnicas de eco-Doppler o pletismografía en el antebrazo de pacientes con síndrome X9-11. Buus et al12 realizaron un estudio en pacientes con síndrome X y controles sanos en el que, además de evaluar la respuesta del flujo miocárdico a dipiridamol mediante PET y la vasorreactividad sistémica mediante ultrasonografía de la arteria braquial, estudiaron la estructura y función de los vasos de resistencia subcutáneos en un espécimen de biopsia obtenido de la región glútea. Sus hallazgos confirmaron la existencia de una reducción de la capacidad vasodilatadora tanto coronaria como periférica; sin embargo, no encontraron anomalías funcionales ni estructurales en las arterias aisladas.

El papel de la endotelina

Las endotelinas son una familia de péptidos de 21 aminoácidos (ET-1, ET-2, ET-3) codificadas por tres genes distintos. Se expresan en diversos tejidos, donde actúan como moduladores del tono vasomotor, de la proliferación celular y de la producción hormonal. La ET-1 es la única que se produce en las células endoteliales, aunque también lo hace en las células musculares lisas de la pared vascular55,56. Fue aislada por primera vez por Yanagisawa et al en 1988, a partir de células endoteliales de aorta porcina57. La ET-1 es un péptido vasoconstrictor y neuromodulador. Estudios recientes le atribuyen un papel importante en la regulación del tono arterial basal coronario58,59. Se ha implicado en la patogenia de procesos como el daño de isquemia-reperfusión, la insuficiencia cardíaca, la hipertensión y la arteriosclerosis. La endotelina es el vasoconstrictor más potente conocido hasta el momento (100 veces más potente que la noradrenalina)60. Se han identificado dos receptores (ETA y ETB). El receptor ETA es el subtipo predominante y está presente en los miocitos de la pared vascular. Su estimulación resulta en vasoconstricción61,62 . El receptor ETB está presente en las células endoteliales, en las que produce un efecto de vasodilatación, y también en los miocitos vasculares, donde produce un efecto vasoconstrictor63-65.

La ET-1 no se almacena en gránulos secretores en el interior de la célula66. Estímulos tales como la isquemia, la hipoxia y el shear stress inducen la transcripción del gen (fig. 2) y la síntesis y secreción de la ET-1 en un intervalo de tan sólo unos minutos67-70. Su vida media es de 4-7 min y se aclara en un 80% en los pulmones. Sin embargo, después de su unión al receptor el efecto vasoconstrictor puede durar más de 60 min.

Fig. 2. Regulación de la síntesis y secreción de endotelina. AT-II: angiotensina II; ECE: enzima conversora de endotelina; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad.

Aunque su secreción es en un 75% abluminal, actuando de forma predominantemente paracrina sobre los miocitos vasculares, sus concentraciones plasmáticas se correlacionan bien con la extensión e intensidad de la enfermedad coronaria71,72, angina inestable73,74 e insuficiencia cardíaca, en la que puede tener un valor pronóstico75-77. También se han encontrado valores elevados de ET-1 en pacientes con vasospasmo coronario78,79. No obstante, la evidencia disponible apunta a que la vasoconstricción mediada por ET-1 ocurre predominantemente a nivel microvascular80, con toda probabilidad debido a la distribución de los distintos subtipos del receptor en la circulación coronaria81. Estos hallazgos han conducido a conjeturar que un aumento de la actividad de la ET-1 podría estar implicado en la fisiopatología de la angina microvascular.

En un estudio realizado por Kaski et al29 se midieron los valores plasmáticos de la ET-1 en 40 pacientes con síndrome X y 21 controles sanos, encontrando que las concentraciones plasmáticas de ET-1 estaban significativamente más elevadas en los pacientes que en los controles. Más aún, se observó que en pacientes con este síndrome los valores plasmáticos de endotelina siguen una correlación negativa con el umbral de dolor isquémico82. En otro trabajo, el mismo grupo demostró una correlación inversa entre los valores arteriales basales de ET-1 y la reserva coronaria en mujeres con síndrome X83. Posteriormente, sobre una serie más numerosa de pacientes con síndrome X, los mismos autores observaron que particularmente aquellos pacientes que presentaban bloqueo de rama izquierda (BRIHH) o habían sufrido un infarto previo tenían los valores más elevados de ET-184.

Lanza et al85 midieron las concentraciones plasmáticas de ET-1 en la circulación general y en el seno coronario en 13 pacientes con síndrome X y 8 controles, en situación basal y tras estimulación con el marcapasos auricular de alta frecuencia. Los valores basales de ET-1, tanto en las muestras obtenidas de arteria femoral como del seno coronario, eran significativamente mayores en los pacientes que en los controles. Después de la estimulación con el marcapasos auricular se detectó un aumento de las cifras de ET-1 en el seno coronario en los pacientes pero no en los controles.

Otros autores, sin embargo, no han conseguido detectar concentraciones plasmáticas más elevadas de ET-1 en pacientes con síndrome X. Newby et al86 no observaron diferencias entre los valores de ET-1 en pacientes con síndrome X y controles sanos, pero encontraron que la respuesta vasoconstrictora periférica a la infusión de ET-1 se correlacionaba inversamente con sus concentraciones plasmáticas. Este fenómeno podría reflejar una hiperactividad del sistema de la ET-1 y una disminución del número de receptores tipo A. Desideri et al87 no encontraron diferencias, en condiciones basales, en los valores plasmáticos de ET-1 y tampoco en los de VCAM-1 ni nitratos. Sin embargo, observaron concentraciones de ET-1 significativamente más elevadas en los pacientes con síndrome X que en los controles tras la sobrecarga de glucosa, lo que podría reflejar una mayor susceptibilidad del endotelio a ciertos estímulos.

Estos hallazgos plantean importantes interrogantes acerca del papel de la ET-1 en la fisiopatología del síndrome X. Opherk et al88 demostraron que la presencia de BRIHH en el ECG identifica a un subgrupo de pacientes con síndrome X con riesgo incrementado de desarrollar disfunción ventricular izquierda en el seguimiento. Además, se ha observado que los pacientes con síndrome X y BRIHH presentan anomalías en el metabolismo del lactato durante el estrés89. A partir de estas observaciones se ha propuesto que el subgrupo de pacientes con BRIHH y síndrome X podría representar una forma de miocardiopatía dilatada asociada con isquemia microvascular. Se ha planteado que los valores elevados de ET-1 en los pacientes con síndrome X podrían contribuir a la aparición de isquemia miocárdica microvascular, que en casos graves podría llegar a producir anomalías de conducción y disfunción ventricular izquierda progresiva90. Un trabajo de nuestro grupo indica que entre los pacientes con síndrome X sometidos a repetidas coronariografías debido a la inestabilidad de los síntomas es más probable la progresión a enfermedad coronaria angiográfica en aquéllos con BRIHH que en los que no presentan anomalías de conducción91.

Espasmo microvascular

Este mecanismo fue propuesto hace más de 10 años por varios investigadores92,93. Recientemente, Mohri et al94 han investigado la respuesta a la Ach intracoronaria en 117 pacientes con angina y arterias coronarias normales o casi normales (estenosis < 50%). La mayoría de los pacientes presentaba angina de reposo, indicativa de espasmo coronario. Durante la angiografía 29 de los pacientes presentaron angina típica y/o cambios isquémicos en el ECG, sin evidencia de espasmo en las arterias coronarias epicárdicas. En 11 de los 29 pacientes de este grupo se detectó, además, producción de lactato, medido en el seno coronario. Por otra parte, Murakami et al95 publicaron tres casos de pacientes con supradesnivelación transitoria del segmento ST y coronariografía normal durante los episodios. Todos los pacientes tenían una ergometría positiva eléctrica por descenso del segmento ST; no obstante, no se detectó estenosis coronaria angiográfica y la prueba de provocación de espasmo fue negativa. Se detectó una disminución de la reserva coronaria dependiente del endotelio en uno de los dos casos en que pudo realizarse la prueba. El mecanismo subyacente en este caso sería la constricción de arteriolas de menos de 200 mm de diámetro.

ETIOLOGÍA DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN EL SÍNDROME X

Existen múltiples causas que pueden conducir a la aparición de disfunción endotelial en los pacientes con síndrome X, incluyendo factores de riesgo, tales como la diabetes, el tabaco, la hipertensión arterial (HTA), la hipercolesterolemia y otros más recientemente implicados en la aterogénesis, como son la homocisteína, los radicales libres de O2, infecciones, mecanismos inflamatorios y déficit estrogénico96.

Varios autores han demostrado que factores de riesgo coronario, como la HTA, la hipercolesterolemia y la diabetes se asocian a una reducción de la disponibilidad de NO, tanto en situación basal como tras estimulación (Ach), en pacientes con arterias coronarias angiográficamente normales97-102. Más aún, otros autores han demostrado cómo la modificación de estos factores de riesgo103-110, así como el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA)111, puede llegar a normalizar la función endotelial.

Asimismo, diversos estudios han probado que la disfunción endotelial, producida por los factores clásicos de riesgo coronario, afecta no sólo a las arterias coronarias epicárdicas, sino también a la microcirculación y a la circulación periférica.

Partiendo de la observación de que entre los pacientes con síndrome X hay una elevada proporción de mujeres menopáusicas o posmenopáusicas, se ha propuesto el déficit estrogénico como uno de los posibles elementos importantes en la patogenia del síndrome112. Se ha observado una asociación entre la disfunción endotelial y el déficit estrogénico113, tanto en mujeres asintomáticas e hipertensas como en aquellas con enfermedad coronaria establecida. Rosano et al114 realizaron un estudio en 107 mujeres con dolor torácico y coronarias angiográficamente normales, de las cuales 95 presentaron la enfermedad tras la menopausia. Cuarenta y tres de ellas habían sido sometidas a una histerectomía, lo que supone una incidencia 4 veces superior a la de la población general. Además, se ha observado una mejoría aguda de la función endotelial en la microcirculación coronaria tras terapia hormonal sustitutiva en mujeres con síndrome X115, y mejoría de la función endotelial periférica tras tratamiento estrogénico o tratamiento hormonal combinado en mujeres con116 y sin enfermedad coronaria117-119. Webb et al120 demostraron cómo la administración de estradiol consigue, de forma aguda, disminuir los títulos de ET-1 en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria; sin embargo, no observaron ningún cambio en la función vasomotora, a pesar de la reducción de ET-1.

Existe otro síndrome X, el metabólico, definido por la asociación epidemiológica de resistencia a insulina, HTA, dislipemia y enfermedad coronaria aterosclerótica121.

En algunos estudios se ha observado que los pacientes con angina y coronarias normales presentan resistencia a la insulina, con un aumento de la secreción de proinsulina, concentraciones elevadas de triglicéridos y disminuidas de HDL, al igual que ocurre en los pacientes con el síndrome X metabólico122-125. Por otro lado, se ha observado en los pacientes con síndrome X metabólico un incremento de las concentraciones plasmáticas de ET-1126. Ambos síndromes comparten, además, la presencia de disfunción endotelial y el aumento del intercambio Na+-H+ en la membrana celular127,128 (tabla 3).

Se ha postulado que la presencia de resistencia a la insulina en los pacientes con el síndrome de angina y coronarias normales podría ser consecuencia de la disfunción endotelial, debido a una heterogeneidad del flujo microvascular en el músculo esquelético, dado que la captación de glucosa es estimulada por la insulina a través de un aumento de flujo local mediado por el NO129. Se ha observado que la respuesta a la insulina se correlaciona con la densidad capilar en el músculo esquelético y puede mejorarse por intervenciones como el ejercicio fisico, que aumenta la captación de glucosa y el flujo sanguíneo. Por otro lado, la disfunción de los islotes betapancreáticos, puesta de manifiesto por la elevación de los valores plasmáticos de proinsulina que se observa en pacientes con resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 e HTA130,131, y también en pacientes con el síndrome X cardíaco, podría ser una consecuencia de la afectación de la perfusión microvascular pancreática. No obstante, aunque la disfunción endotelial se ha asociado con la presencia de resistencia a la insulina en diferentes fases del proceso aterosclerótico132, no está claro si puede ser su causa directa133. Se ha postulado que un defecto del transporte de glucosa en la membrana celular es el mecanismo más probable de la resistencia a la insulina en los pacientes con síndrome X cardíaco134.

La hiperinsulinemia que se asocia a los estados de resistencia a la insulina también puede ser causa de disfunción endotelial. Recientemente, Arcaro et al135 han demostrado, en un estudio realizado en voluntarios sanos, que la hiperinsulinemia moderada, del mismo grado que la existente en pacientes con resistencia a la insulina, causa disfunción endotelial grave en la macrocirculación. En el mismo estudio se observó que la administración de vitamina C previene el desarrollo de la disfunción endotelial, lo que indica la implicación de un mecanismo de aumento del estrés oxidativo. Se ha demostrado que la insulina en la micculación activa tanto la producción de NO como de ET-1136. La endotelina induce la expresión de la NAD(P)H oxidasa en las células endoteliales, con la consiguiente generación de anión superóxido137. Por otro lado, se ha visto que la hiperinsulinemia de origen exógeno activa la NAD(P)H oxidasa en el endotelio aórtico de la rata138. Basándose en estos hallazgos los autores conjeturan que la insulina podría causar disfunción endotelial a través de un aumento de la disponibilidad de ET-1 y el subsiguiente aumento del estrés oxidativo. Para algunos autores, todas estas alteraciones observadas en el síndrome X metabólico conducirían a un círculo vicioso en el que la disfunción endotelial contribuye a la resistencia a la insulina y viceversa139.

Un trabajo reciente de García-Soriano et al140 indica que la activación de la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es un factor importante en la patogenia de la disfunción endotelial en la diabetes mellitus. La PARP es una enzima nuclear que ha sido implicada en la respuesta a la lesión del ADN. Estos autores encontraron que la destrucción de los islotes pancreáticos con estreptozotocina en el ratón induce un estado de hiperglucemia intensa, producción intravascular de sustancias oxidantes, activación de la PARP y disfunción endotelial. Además, estos autores demostraron que la disfunción endotelial en el ratón es dependiente de la PARP. Experimentos in vitro en células endoteliales pulmonares demostraron que las concentraciones elevadas de glucosa son un potente estímulo para la activación de la PARP, a través de la formación de radicales superóxido. Se ha demostrado, además, que las células endoteliales expuestas a concentraciones elevadas de glucosa generan radicales libres de oxígeno141.

Al hilo de la asociación observada entre la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial, se ha postulado la posibilidad de que aquellos agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina podrían mejorar también la función endotelial. Pasceri et al142 demostraron que la troglitazona (activador del receptor gamma del peroxisoma proliferador) inhibe in vitro la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 en células endoteliales activadas. A partir de este y otros estudios143-146 se realizaron algunos ensayos clínicos para investigar los efectos no hipoglucemiantes de estos nuevos antidiabéticos orales que apuntan a un efecto beneficioso sobre la función endotelial147-149, al menos a corto plazo. Sin embargo, en la actualidad no existe acuerdo entre todos los autores, ya que un estudio bien diseñado ha arrojado resultados negativos en este sentido150.

CONCLUSIONES

Aunque el pronóstico a largo plazo de los pacientes con síndrome X es por lo general benigno, frecuentemente su calidad de vida se ve deteriorada por la persistencia de los episodios de dolor precordial durante años. Por otro lado, los reingresos hospitalarios y la repetición de pruebas diagnósticas suponen un importante consumo de recursos.

La fisiopatología del síndrome X implica a diferentes mecanismos que varían de paciente a paciente. Entre ello s, la disfunción endotelial microvascular podría explicar el dolor precordial y las alteraciones electrocardiográficas en al menos un subgrupo de estos pacientes. Más aún, se ha demostrado recientemente que la disfunción endotelial en pacientes con enfermedad coronaria no obstructiva es un marcador de riesgo de episodios agudos151. No obstante, continúa siendo motivo de controversia si esta disfunción endotelial es o no causa de isquemia miocárdica, y si la isquemia desempeña un papel en la fisiopatología del síndrome152.

Varios grupos se han encargado de investigar la reversibilidad de la función endotelial. Así, se ha demostrado que un tratamiento con IECA a corto plazo mejora la función endotelial de pacientes con aterosclerosis establecida. En pacientes con diabetes tipo 2 y pacientes con resistencia a la insulina, los estudios realizados para evaluar la mejoría de la función endotelial con IECA han ofrecido resultados contradictorios. Asimismo, en sujetos hipercolesterolémicos con y sin enfermedad coronaria se ha demostrado mejoría de la función endotelial tras tratamiento hipolipemiante. La terapia hormonal sustitutiva y los nuevos antidiabéticos también pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción endotelial del síndrome X cardiovascular.

La Dra. Eugenia Vázquez-Rey recibe una beca de la Sociedad Española de Cardiología.






Correspondencia: Prof. J.C. Kaski.

Director of Coronary Artery Disease Research Unit. Department of Cardiological Sciences. St. George's Hospital Medical School.

London SW17 0RE. United Kingdom.

Correo electrónico: jkaski@sghms.ac.uk

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