INTRODUCCIÓN

El síndrome de bajo gasto cardiaco (SBGC) es una de las complicaciones más graves en el postoperatorio de una cirugía cardiaca. Se asocia con elevada morbimortalidad, aumento en el consumo de recursos y prolongada estancia en área de cuidados críticos1,2.

La incidencia del cuadro varía entre el 3 y el 20% en diferentes estudios, lo que guarda relación con diversos factores como la edad de la población considerada, el grado de disfunción ventricular preoperatorio o el tipo de intervención efectuada. Su tratamiento incluye habitualmente el uso de fármacos inotrópicos agonistas betaadrenérgicos y/o inhibidores de la fosfodiesterasa III, agentes vasodilatadores y, en ocasiones, balón de contrapulsación intraaórtico3-5.

El levosimendán (LS) es un nuevo fármaco inotrópico perteneciente al grupo de agentes sensibilizadores al calcio que ejerce sus acciones a través de (al menos) un doble mecanismo en el sistema cardiovascular: por medio de su interacción con el complejo de proteínas contráctiles y los cambios de configuración que ello genera, incrementa la fuerza de contracción miocárdica, además de activar los canales del potasio sensibles al adenosintrifosfato (cKATPs), y causa, entre varios efectos, vasodilatación arterial y venosa6,7.

Las acciones del LS han sido ampliamente estudiadas en poblaciones con infarto agudo de miocardio complicado e insuficiencia cardiaca descompensada, en las que algunos estudios han demostrado que reduce la mortalidad. En cambio, resulta menos conocido su efecto en el tratamiento del SBGC en postoperatorio de cirugía cardiaca8-10.

El objetivo primario del presente estudio es comparar la mortalidad hospitalaria de pacientes con SBGC en postoperatorio de cirugía coronaria con uso de circulación extracorpórea (CEC) tratados con LS o dobutamina. Los objetivos secundarios son valorar la incidencia de complicaciones postoperatorias (morbilidad), la necesidad de agregar otros fármacos inotrópicos o vasopresores, el requerimiento de balón de contrapulsación y el tiempo de estancia en área de cuidados intensivos.

MÉTODOS

Población

Se incluyó de forma prospectiva y consecutiva a los pacientes intervenidos de cirugía coronaria con uso de CEC en dos hospitales universitarios entre el 1 de diciembre de 2003 y el 1 de diciembre de 2006.

El diagnóstico de SBGC fue establecido por los datos hemodinámicos obtenidos a través del catéter de Swan-Ganz, que fue colocado en el quirófano tras la inducción anestésica sistemáticamente en todos los casos. A los fines del estudio, se definió SBGC como: presión capilar pulmonar ≥ 16 mmHg, un índice cardiaco < 2,2 l/min/m2 y una saturación venosa mixta < 60%. El diagnóstico de SBGC se efectuó en las primeras 6 h postoperatorias y luego de excluir o corregir anomalías de la temperatura (hipotermia), la precarga (hipovolemia) y el ritmo cardiaco (bradiarritmias), taponamiento cardiaco o isquemia postoperatoria. Los pacientes que cumplían los criterios de SBGC fueron aleatorizados según un esquema generado por computadora a LS en dosis de carga de 10 μg/kg durante 1 h, seguido por 0,1 μg/kg/min durante 24 h, o dobutamina 5 μg/kg/min (en caso de no observarse respuesta hemodinámica favorable, la dosis se incrementaba primero a 7,5, luego a 10 y posteriormente a 12,5 μg/kg/min sucesivamente, con intervalos de 15 min). Se eligió dobutamina por ser el tratamiento estándar del bajo gasto postoperatorio en nuestras instituciones (y en Argentina en general), por sus efectos hemodinámicos comparables con los de la milrinona, pero con la ventaja de su menor coste.

La persistencia del bajo gasto llevaría a agregar un segundo fármaco inotrópico, y se estableció el uso de milrinona en dosis de 0,375 μg/kg/min. En caso de no resolverse el cuadro de SBGC, se emplearía como tercer inotrópico adrenalina en dosis de 1-10 μg/min. De no resolverse el cuadro, se iniciaría apoyo circulatorio con balón de contrapulsación11.

La dosis de LS y su forma de infusión se escogieron con base en: el uso del bolo se eligió para obtener un rápido efecto hemodinámico, y se optó por administrarlo en 60 min (en vez de la forma habitual de 10 min) tras una serie de experiencias previas en nuestros servicios, donde se logró combinar el rápido comienzo de su efecto, pero sin la frecuente hipotensión de la administración «convencional», mientras que la dosis de mantenimiento se encuentra en los valores medios dentro del rango terapéutico generalmente utilizado (0,05-0,2 μg/kg/min), y nuevamente fue escogida tras una serie de experiencias anteriores exitosas tanto en su utilización postoperatoria como preoperatoria, en pacientes con severa disfunción ventricular izquierda12.

Se estableció que se realizarían determinaciones hemodinámicas considerando como tiempo 0 o basal el momento del diagnóstico de SBGC; tiempo 1, la primera hora de iniciado el tratamiento, y tiempos 2, 3, 4 y 5, las mediciones a las 6, las 12, las 24 y las 48 h, respectivamente. Las técnicas anestésicas y quirúgicas fueron semejantes. En el primer caso se empleó fentanilo (10-20 μg/kg) y midazolam (0,03-0,05 mg/kg) como inducción anestésica, y la intubación se facilitó con pancuronio. Como mantenimiento se emplearon sevofluorane, fentanilo y propofol en infusión (1-4 mg/kg/h). Todos los procedimientos se efectuaron con CEC e isquemia miocárdica general mediante pinzamiento aórtico y parada electromecánica con solución sanguínea cardiopléjica, fría e hiperpotasémica de forma intermitente.

Exclusión

Se excluyó a los pacientes con cirugías de urgencia-emergencia, procedimientos valvulares o combinados, cirugías sin CEC, bajo empleo preoperatorio de balón de contrapulsación o fármacos inotrópicos, y también a los pacientes con insuficiencia renal preoperatoria (definida como un valor de filtración glomerular < 59 ml/min).

Complicaciones postoperatorias (morbilidad)

Se definieron las siguientes complicaciones:

­ Infarto perioperatorio: nuevas ondas Q patológicas (> 0,04 s) en dos derivaciones contiguas con incremento de creatincinasa (CK) > 1.000 U con fracción MB > 10%.

­ Vasoplejía: hipotensión arterial asociada a resistencias periféricas reducidas < 800 din/s/cm5, con presiones de llenado bajas, índice cardiaco normal o elevado y requerimiento de vasopresores.

­ Insuficiencia renal: incremento de la creatinina > 50% asociado o no a oliguria (diuresis < 0,5 ml/kg/h).

­ Asistencia ventilatoria prolongada: estancia en el ventilador ≥ 24 h.

­ Accidente cerebrovascular: nuevo déficit neurológico focal o coma con persistencia más de 48 h, descartando causas metabólicas.

­ Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica: presencia de dos o más de los siguientes13: temperatura > 38 o < 36 °C; frecuencia cardiaca > 90 lat/min; frecuencia respiratoria > 20/min o PCO2 < 32 mmHg; leucocitosis > 12.000 o leucocitopenia < 4.000 o > 10% de formas inmaduras.

­ Sepsis: síndrome de respuesta inflamatoria más evidencia de infección.

­ Neumopatía: nueva consolidación pulmonar, acompañada de cuadro clínico compatible (fiebre, expectoración purulenta) o hallazgo infeccioso documentado.

­ Distrés respiratorio del adulto: hipoxemia (relación PaO2/FiO2 < 150) que no se resuelve pese al uso de presión positiva o PEEP con reducción de la distensibilidad pulmonar e infiltrado difuso.

­ Mortalidad hospitalaria: fallecimiento durante la internación o en los primeros 30 días postoperatorios.

Se establecieron los siguientes criterios de suspensión del tratamiento: hipotensión arterial severa, presión sistólica < 80 mmHg sin respuesta a expansión con volumen (dos cargas de hasta 500 ml cada una) o el empleo de agentes vasopresores (fenilefrina hasta 50 μg/min, noradrenalina hasta 10 μg/min, vasopresina hasta 0,04 U/min), desarrollo de isquemia miocárdica (angina o elevación del segmento ST > 2 mm), taquiarritmia supraventricular con frecuencia cardiaca > 130 lat/min, descompensación hemodinámica o isquemia o taquicardia ventricular sostenida en ausencia de trastornos electrolíticos.

El estudio siguió los principios del protocolo de Helsinki, con la aprobación de un comite de revisión institucional y consentimiento informado del paciente o sus familiares.

Estadística

Las diferencias entre grupos se analizaron con pruebas de la χ2, la exacta de Fisher para variables categóricas y de la t de Student para variables continuas. La relación entre variables discretas se expresa como odds ratio (OR) e intervalo de confianza (IC) del 95% de dicho valor. Las variables numéricas se expresan como media ± desviación estándar. Para el análisis de los tiempos de ingreso, se efectuó comparación entre medianas mediante el test de Mann-Whitney. Un valor de p < 0,05 se consideró significativo.

RESULTADOS

Durante el período considerado, se efectuaron 1.004 cirugías coronarias y 137 pacientes presentaron criterios de SBGC postoperatorio (13,6%). Tras el consentimiento informado del paciente o el familiar responsable, 69 de ellos fueron aleatorizados a tratamiento con LS, mientras que los 68 pacientes restantes recibieron dobutamina. El diagnóstico de SBGC se efectuó en todos los casos en las 3 h postoperatorias (2,3 h los tratados con LS y 2,2 h los tratados con dobutamina), mientras que el tratamiento se inició en los 30 min tras el diagnóstico en todos los pacientes (21,4 min el grupo de LS y 19,8 min los tratados con dobutamina).

Las dos poblaciones resultaron semejantes respecto de sus características generales, medicación preoperatoria y las principales variables operatorias (tablas 1 y 2).

En las figuras 1-5 se presentan las principales determinaciones hemodinámicas. Ambos agentes tuvieron efectos beneficiosos en los parámetros hemodinámicos, y destaca una mayor y más precoz respuesta favorable en la población tratada con LS.

Fig. 1. Evolución comparativa del índice cardiaco durante el tratamiento. *Diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (expresadas como media ± desviación estándar y calculada con la prueba de la t de Student).

Fig. 2. Evolución comparativa de la saturación venosa mixta durante el tratamiento. *Diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (expresadas como media ± desviación estándar y calculada con la prueba de la t de Student).

Fig. 3. Evolución comparativa de la presión capilar pulmonar durante el tratamiento. *Diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (expresadas como media ± desviación estándar y calculada con la prueba de la t de Student).

Fig. 4. Evolución comparativa de la presión arterial durante el tratamiento. Diferencias no significativas.

Fig. 5. Evolución comparativa de la frecuencia cardiaca durante el tratamiento. Diferencias no significativas.

La dosis media de dobutamina utilizada fue de 9,2 ± 8,3 (intervalo, 5-11) μg/kg/min en los pacientes no tratados previamente con bloqueadores beta y 10,5 (8-13) μg/kg/min entre quienes los recibían.

La mortalidad total resultó de 23 (16,8%) pacientes, con 6 (8,7%) fallecidos entre los tratados con LS y 17 (25%) entre los tratados con dobutamina (p = 0,01; OR = 0,29; IC del 95%, 0,09-0,85). Ninguna de las muertes ocurrió antes de las 48 h del tratamiento; la primera muerte en la población LS ocurrió a las 99 h de iniciado el tratamiento, frente a las 96 h entre los tratados con dobutamina (no significativo).

En el grupo dobutamina se establecieron las siguientes causas de muerte: cardiaca, 10 pacientes (8 casos de bajo gasto refractario y 2 pacientes con arritmia ventricular refractaria), neurológica en 2, y fallo multiorgánico en 5. En el grupo de LS, las causas de muerte fueron: cardiaca en 2 pacientes, neurológica en 1 y fallo multiorgánico en los restantes 3. La diferencia en la mortalidad de causa cardiaca resultó estadísticamente significativa (p = 0,014; OR = 0,17; IC del 95%, 0,03-0,89), mientras que las diferencias no fueron significativas para las restantes causas.

La tabla 3 muestra las principales complicaciones postoperatorias. Se observó una reducción global entre los pacientes tratados con LS, con significación en el caso del infarto perioperatorio, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, la vasoplejía, la sepsis, la insuficiencia renal y la arritmia ventricular. Asimismo resultó menor el requerimiento de asistencia ventilatoria prolongada. En ninguno de los 137 pacientes tratados hubo que suspender el protocolo, si bien en 20 de los pacientes a LS fue necesario utilizar expansión con volumen frente a 51 de los tratados con dobutamina (el 29 frente al 75%; p = 0,0001; OR = 0,25; IC del 95%, 0,12-0,55).

La necesidad de agregar un segundo fármaco inotrópico fue menor entre los tratados con LS: 6 (8,7%) frente a 25 (36,8%) pacientes entre los tratados con dobutamina (p < 0,0001; OR = 0,16; IC del 95%, 0,05-0,47). El empleo de un tercer inotrópico fue necesario en 2 (2,9%) pacientes tratados con LS, frente a 10 (14,7%) de los tratados con dobutamina (p = 0,014; OR = 0,17; IC del 95%, 0,03-0,89). Igualmente, el requerimiento de balón fue inferior en el grupo de LS: 2 (2,9%) frente a 10 (14,7%) casos en dobutamina (p = 0,014; OR = 0,17; IC del 95%, 0,03-0,89).

La necesidad de vasopresores resultó inferior entre los tratados con LS, 8 (17,6%) frente a 21 (25%) tratados con dobutamina (p = 0,005; OR = 0,29; IC del 95%, 0,11-0,75).

El tiempo promedio (mediana) de estancia en área intensiva fue de 88 h (66-156 h para el primero y el tercer cuartil respectivamente), menor entre los tratados con LS: 66 (58-74) frente a 158 (106-182) h (p < 0,05).

La fracción de eyección postoperatoria, valorada antes del alta hospitalaria, resultó 54,23% ± 4,65% en el grupo LS, frente a 45,64% ± 5,21% en el grupo a dobutamina. Una segunda evaluación 90 días después de la intervención mostró un valor de 57,65% ± 3,37% para los tratados con LS, frente a 53,46% ± 4,20% entre los tratados con dobutamina.

DISCUSIÓN

Nuestro estudio es uno de los primeros en demostrar, en una comparación aleatorizada, la reducción de la mortalidad hospitalaria, así como menor número de complicaciones, reducción del tiempo de estancia en área de críticos y menor necesidad de agregar otros fármacos inotrópicos o vasopresores, con menor requerimiento de balón de contrapulsación, en pacientes con SBGC postoperatorio tratados con LS o dobutamina. Si bien los parámetros hemodinámicos mejoraron con ambos agentes, el tratamiento con LS demostró resultados hemodinámicos superiores y más precoces. Esto se apreció en parámetros que valoran la función sistólica, como el índice cardiaco (que se elevó el 50% en la primera hora de tratamiento), y también en variables que reflejan la condición metabólica tisular, como la saturación venosa mixta (que se incrementó el 29,6% en el mismo lapso). Sumado a ello, se observó una reducción del 35,5% en los valores de la presión capilar pulmonar, todo en la primera hora de tratamiento.

Estas observaciones sustentan la parte inicial de nuestra interpretación de los resultados. Con el LS se ha demostrado el desarrollo de una fuerza de contracción superior en condiciones experimentales sobre muestras de tejido cardiaco aislado, en comparación tanto contra fármacos betaadrenérgicos como respecto a los inhibidores de la fosfodiesterasa III, mientras que el inicio inmediato de su acción ya fue referido previamente. Con base en ello, planteamos que una más rápida reversión del SBGC, como de cualquier cuadro hemodinámico desfavorable, presenta importante valor pronóstico, en forma semejante a como se demostró recientemente en otras situaciones como la sepsis. El desarrollo de un menor número de complicaciones postoperatorias puede explicarse por dicha reversión más precoz, lo que sin duda influyó, a su vez, en la menor mortalidad observada14-17.

Las acciones específicas y en varios casos diferenciales del LS respecto de otros fármacos inotrópicos proporcionan el resto de la interpretación. El LS presenta un mecanismo de acción dual, primeramente sobre la troponina C, sensibilizándola al calcio, aumentando la contractilidad sin incrementar el adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) ni la cantidad intracelular de calcio ni el consumo de oxígeno miocárdico. Dichos efectos han sido asociados, en el caso de los inotrópicos convencionales, con cardiotoxicidad, progresión de la insuficiencia cardiaca, desarrollo de isquemia, efecto proarrítmico, mayor apoptosis e incremento de la mortalidad18-20.

Además y a través de la apertura de los cKATPs, el LS presenta efectos vasodilatadores (arteriales, coronarios y venosos) con reducción de la precarga, la poscarga y la vasodilatación coronaria, pulmonar y mamaria. Un aspecto relativamente novedoso plantea, por dicho mecanismo de acción, efectos del LS tanto antiisquémicos como cardioprotectores. El mismo generaría precondicionamiento farmacológico, favoreciendo la recuperación del miocardio aturdido, hecho particularmente beneficioso en situaciones de isquemia-reperfusión frecuentes en el postoperatorio de cirugía cardiaca con CEC, donde la pérdida de la sensibilidad al calcio por el aparato contráctil es uno de varios mecanismos presentes. El LS, a diferencia de otros agentes inotrópicos, incrementa dicha sensibilidad reducida, mientras que, por el contrario, se ha demostrado en forma experimental que los fármacos betaadrenérgicos agravan dicha desensibilización. Se han establecido diversas determinaciones con reducción del daño miocárdico valorado por los menores incrementos de troponina, mientras que en nuestro caso consideramos la menor incidencia de infarto perioperatorio como una probable expresión de dicho efecto cardioprotector21-24.

Por otra parte, que el incremento del efecto sensibilizante se limite a la sístole hace que el LS no altere las propiedades diastólicas y tenga efecto lusotrópico positivo.

Otra característica destacable del fármaco es la disminución en los valores de parámetros inflamatorios, como las citocinas, hecho que no se ha valorado en pacientes postoperatorios, si bien nuestra menor incidencia de síndrome de respuesta inflamatoria y vasoplejía podría resultar una evidencia de dicho efecto antiinflamatorio18,25.

Las consideraciones sobre uso de LS en SBGC postoperatorio son limitadas y pocas de ellas son de estudios aleatorizados. Tres series clínicas con bajo número de pacientes son referidas por Ploecl (12 pacientes), Labriola (11 pacientes) y Tokuda (9 pacientes). Las tres coinciden en demostrar mejoría significativa de parámetros hemodinámicos con LS26-28.

Álvarez et al evalúan en forma aleatorizada a 41 pacientes con SBGC postoperatorio en un estudio que, como los anteriores, valora datos hemodinámicos comparando LS y dobutamina, y concluyen que ambos fármacos produjeron mejoría hemodinámica, si bien el LS redujo significativamente la resistencia vascular sistémica y pulmonar con mayor descenso de la presión arterial sistémica, pulmonar, venosa central y capilar pulmonar29.

Tasouli et al comparan en forma aleatorizada dos momentos diferentes de empleo de LS en 45 pacientes con SBGC quienes ya se encontraban tratados con inotrópicos y/o balón. El estudio refiere superiores resultados entre los tratados precozmente, con menor tiempo de soporte inotrópico, menor incidencia de sepsis y menor tiempo de estancia en área de intensivos e internación general30.

Debe considerarse que las dosis de LS empleadas en los referidos estudios difieren de las nuestras. En ese sentido, nuestra elección de una menor dosis de carga infundida en más tiempo se basó en previas experiencias propias, lo que se asoció a menores efectos adversos, especialmente con menor incidencia de hipotensión arterial severa (sólo el 11,6% de los pacientes requirieron vasopresores), sin necesidad de suspender el tratamiento en ningún caso.

El incremento de la fracción de eyección postoperatorio resulta razonable y esperado, considerando que, si bien fue baja en el preoperatorio, la mayoría de dichas disfunciones eran de naturaleza isquémica (con un 17% de pacientes con infarto previo). También, la recuperación de la función resultó más precoz en el grupo tratado con LS.

Limitaciones del estudio

En primer lugar, si bien es una de las series más numerosas respecto del tratamiento con LS en pacientes con SBGC, el número de pacientes incluidos resulta escaso, pero es destacable que todos los aleatorizados resultaron efectivamente tratados, y en este punto el bajo número pudo ser un elemento beneficioso. En segundo lugar, no se trata de un diseño a doble ciego, y es necesario realizar un estudio de dicho tipo a fin de determinar exactamente el valor de nuestras observaciones. Que el estudio no sea a doble ciego pudo haber influido en el resultado, si bien las poblaciones son comparables y los encargados de la recolección y análisis de los datos desconocían la aleatorización. Otro cuestionamiento puede establecerse respecto de la dosis de LS empleada, si bien ésta es variable en diversos estudios, como ya se comentó.

Independientemente de estas consideraciones, los resultados favorables apreciados son un estimulante punto de inicio que asegura la realización de futuros estudios respecto del fármaco en este escenario clínico tendentes a determinar el exacto valor de nuestras observaciones.

CONCLUSIONES

En la presente comparación aleatorizada con dobutamina, el empleo de LS en pacientes con SBGC en postoperatorio de una cirugía coronaria con CEC se asoció a mayor y más precoz corrección de los parámetros hemodinámicos alterados, reducción de la mortalidad y de las principales complicaciones postoperatorias, menor requerimiento de otro fármaco inotrópico o vasopresor, menor necesidad de empleo de balón de contrapulsación y menos tiempo de estancia en área de intensivos.

Todo ello haría considerar el LS como una eficaz terapéutica para dicho cuadro clínica. Estudios con un mayor número de pacientes determinarán el exacto valor de estas observaciones.

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ABREVIATURAS

CEC: circulación extracorpórea.

cKATPs: canales del potasio sensibles al adenosintrifosfato.

IC: intervalo de confianza.

LS: levosimendán.

SBGC: síndrome de bajo gasto cardiaco.

Véase editorial en págs. 454-7

Correspondencia: Dr. R. Levin.

1500 21st Avenue South. Nashville. 37212 Tennessee. Estados Unidos.

Correo electrónico: rllevin@gmail.com; Ricardo.levin@vanderbilt.edu

Recibido el 3 de octubre de 2007.

Aceptado para su publicación el 22 de enero de 2008.