La colchicina es un fármaco antiinflamatorio diseñado para tratar la gota y la fiebre mediterránea familiar crónica, pero los estudios realizados han puesto de manifiesto que puede usarse para tratar la ateroesclerosis.

La colchicina bloquea la polimerización de microtúbulos al unirse a los dímeros de tubulina libres, con lo que afecta a la migración celular, el tráfico de vesículas y la liberación de citocinas4. Además, la colchicina reduce la expresión de la selectina E y la selectina L en las células endoteliales, así como la quimiotaxis de los neutrófilos4,5. Se ha propuesto también una reducción de la secreción de las citocinas IL-1β e IL-18 debida a la inhibición de la activación de la proteína 3 (NLRP3) de receptor de tipo (NOD) por los cristales de gota6. A dosis altas puede inducir una despolimerización de los microtúbulos, que afecta a todos los procesos en los que es necesaria la intervención del citoesqueleto, como la división celular o la deformación de los neutrófilos, para que se produzca la actividad7. El tratamiento con colchicina se asocia con una regulación a la baja del receptor de TNFα en los macrófagos y las células endoteliales8. La NLRP3 es activada por los cristales de colesterol en la aterogénesis, y la colchicina impide que se produzca este proceso9. Además, causa un deterioro de la agregación de granulocitos, plaquetas-monocitos y plaquetas-neutrófilos durante los eventos agudos y promueve la acción de los macrófagos antiinflamatorios.

La colchicina se ha utilizado para tratar la pericarditis y se ha observado un posible efecto protector de este fármaco en cuanto a la supervivencia cardiaca y el remodelado tras el infarto de miocardio (IM)4. En estudios retrospectivos y de seguimiento de pacientes con gota, se ha observado una reducción de la incidencia de IM, ictus y accidente isquémico transitorio, en comparación con los pacientes tratados con otras medicaciones4. En varios otros estudios en pacientes sin gota, se ha observado que la colchicina a dosis bajas reduce el volumen de lesión. En pacientes con tratamiento hipolipemiante intensivo tras un síndrome coronario agudo, la colchicina originó un cambio de la morfología de la placa a través de una reducción notable de la PCR de alta sensibilidad10.

Se está evaluando detalladamente la seguridad y la eficacia de la colchicina a dosis bajas en ensayos controlados y aleatorizados amplios. El ensayo clínico LoDoCo2 (Low Dose Colchicine2) puso de manifiesto que la colchicina reduce los eventos recurrentes de síndrome coronario agudo en pacientes con enfermedad coronaria11. En el ensayo clínico COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) actualmente en marcha, se evalúan también los efectos del tratamiento a largo plazo con colchicina en los eventos CV en pacientes con IM. El uso de colchicina se está estudiando en 2 ensayos clínicos aleatorizados en la pericarditis aguda y recurrente8, el Colchicine for Acute Pericarditis (COPE) y el Colchicine for Recurrent Pericarditis (CORE). En ambos ensayos, la colchicina redujo significativamente el riesgo de recurrencia y aumentó el intervalo asintomático, en comparación con el ácido acetilsalicílico o la prednisona12,13.

El alopurinol se prescribe para la gota con objeto de reducir la síntesis del ácido úrico, y actúa como inhibidor de la xantina oxidorreductasa (XOR), una enzima del paso limitante de la velocidad de síntesis del ácido úrico durante el metabolismo de las purinas14. La XOR puede catalizar también los xenobióticos que actúan como desintoxicantes hepáticos y puede oxidar los metabolitos endógenos, con lo que se generan especies moleculares de radicales del oxígeno (ROS). Se ha demostrado que la XOR ejerce las acciones proinflamatorias y protrombóticas de las células endoteliales vasculares a través del aumento de producción de ROS y ácido úrico14. De hecho, las concentraciones séricas de ácido úrico son un factor independiente del riesgo de ECV como la hipertensión, la insuficiencia cardiaca y la cardiopatía isquémica15. Basándose en estas observaciones y en estudios retrospectivos, se propuso el empleo del alopurinol como tratamiento antiinflamatorio para las ECV16. En un metanálisis de pacientes con ECV y gota, el tratamiento con alopurinol se asoció con una mejora de la función endotelial y fue incluso más eficaz en pacientes con cifras de ácido úrico normales17, lo cual es coherente con una disminución del estrés oxidativo vascular de manera independiente de las concentraciones de ácido úrico18. También se ha observado que el alopurinol mejora el metabolismo energético en la insuficiencia cardiaca, al aumentar las concentraciones de fosfatos de alta energía en el miocardio y el flujo de trifosfato de adenosina19. En animales de experimentación, el alopurinol reduce el desarrollo de la ateroesclerosis en ratones apoE–/– al deteriorar la formación de células espumosas macrofágicas20 y atenúa el remodelado estructural y eléctrico auricular al reducir las ROS en un modelo de ratones con diabetes y disfunción cardiaca21. Actualmente se está realizando en Reino Unido un ensayo clínico (ISRCTN32017426) en el que se evalúa la repercusión del alopurinol en los resultados CV en pacientes con cardiopatía isquémica.

El metotrexato es un análogo químico del ácido fólico e interfiere en la síntesis de las purinas y pirimidinas inhibiendo las enzimas dependientes del folato, como la dihidrofolato reductasa, con lo cual reduce el crecimiento de varios tipos de células. El fármaco se desarrolló inicialmente para tratar algunos tipos de cáncer y hoy se emplea para el tratamiento de la soriasis y la artritis reumatoide (AR). Los efectos antiinflamatorios del metotrexato se atribuyen a un aumento de las concentraciones extracelulares de adenosina y la consiguiente inmunosupresión a través de la unión al receptor de adenosina A222. Mediante la unión de la adenosina al receptor A2a, el fármaco reduce la proliferación linfocitaria y la producción de citocinas inflamatorias como el TNFα y las IL 6, 8, 10 y 12, lo cual constituye uno de los mecanismos antiinflamatorios más importantes22.

En el ser humano, una revisión sistemática y metanálisis ha mostrado la existencia de una asociación entre el uso de metotrexato y un menor riesgo de ECV en pacientes con inflamación crónica23. De igual modo, en otro estudio en pacientes con AR, el uso de metotrexato se asoció con una disminución de los eventos de ECV24. Esto llevó al diseño del Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)25 con el objetivo de evaluar el posible efecto antiinflamatorio del metotrexato en dosis bajas en cuanto a los eventos CV en pacientes con una ateroesclerosis estable y un riesgo máximo en tratamiento hipolipemiante agresivo. Sin embargo, los datos recientemente publicados de este ensayo clínico no han mostrado una reducción de la IL-6, la IL-1β ni la PCR, ni tampoco un descenso de la incidencia de eventos CV en los pacientes tratados con metotrexato en comparación con los tratados con un placebo26. Es de destacar que los autores proponen que, dada la ausencia de efecto en la PCR, el metotrexato podría ser eficaz tan solo en los eventos de ECV a través de reducciones dependientes de la PCR. De hecho, se ha observado una asociación entre el metotrexato y una incidencia baja de eventos vasculares en pacientes con enfermedades sumamente inflamatorias como la soriasis y la AR con valores de PCR altos23,24.

El salsalato es un salicilato no acetilado que se emplea en el tratamiento de la AR y de trastornos artrósicos. En comparación con salicilatos como el ácido acetilsalicílico, el salsalato inhibe débilmente la ciclooxigenasa, pero causa una inhibición potente de la actividad del factor nuclear κB (NFκB) al unirse a la cinasa IκB (IκK) que, en condiciones normales, libera el inhibidor IκK del NFκB27. Sus potentes acciones antiinflamatorias se deben a la reducción de la expresión génica de las citocinas proinflamatorias IL-6, TNFα y PCR a través del NFκB28.

En modelos en ratones con déficit de AMPKβ1, el salsalato redujo la enfermedad de hígado graso no alcohólico a través de un mecanismo independiente del AMPK, mediante el desacoplamiento mitocondrial29. De modo análogo, en ratones transgénicos para la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) APOE*3Leiden, el salsalato mejoró la dislipemia, la resistencia a la insulina y la esteatohepatitis no alcohólica mediante una regulación negativa de las vías inflamatorias de NF?B y la señalización del TGFβ30.

En estudios en seres humanos se ha descrito que el salsalato reduce las concentraciones de HbA1c y el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2; sin embargo, se observó un aumento de la concentración urinaria31. En otro estudio, el tratamiento con salsalato se asoció con una reducción de los productos terminales de glicación inicial, aunque, paradójicamente, con un aumento de las concentraciones de pentosidina que indicaba un aumento del estrés oxidativo32.

A la vista de estas acciones, se ha evaluado el uso del salsalato como tratamiento antiinflamatorio en la ECV. En el ensayo clínico TINSAL-CVD, el salsalato añadido a un tratamiento de estatinas no afectó a la placa coronaria en los pacientes con enfermedad coronaria33, si bien este estudio tuvo la limitación de la ausencia de progresión de la placa en el grupo placebo. En cambio, los resultados obtenidos en ensayos clínicos indican que el tratamiento con salsalato podría prevenir la diabetes mellitus tipo 2 en los individuos obesos al mejorar el control de la glucemia34. De forma análoga, en otros ensayos clínicos, 1 mes de tratamiento con salsalato mejoró la homeostasis de la glucosa y de los lípidos, que son factores de riesgo de ateroesclerosis35, y en los participantes con una alteración del metabolismo de los hidratos de carbono, el tratamiento con salsalato redujo los marcadores de la inflamación y de la glucemia36. En cambio, el tratamiento con salsalato aumentó el riesgo de ECV al reducir la vasodilatación dependiente del endotelio37. Así pues, aunque la inhibición del NFκB podría reducir los componentes inflamatorios de las enfermedades metabólicas, su efecto en la ECV y los eventos agudos es menos claro.

Los antagonistas del TNFα se desarrollaron para el tratamiento de la AR y existen 5 fármacos biológicos dirigidos contra el TNF: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab y golimumab. Se han realizado estudios retrospectivos en pacientes con AR en tratamiento con antagonistas del TNFα que han respaldado la conveniencia de considerar el posible uso de estos fármacos como antiinflamatorios en la ECV38.

Se han observado efectos adversos graves con inhibidores del TNFα, como aumentos del colesterol total, unido a LDL y unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL), así como de los triglicéridos39. Mientras que un tratamiento a largo plazo con infliximab podría ser proaterogénico, el etanercept y el adalimumab pueden ejercer efectos beneficiosos en las concentraciones de lípidos40. El TNFα es una citocina proinflamatoria y proaterogénica potente que, al unirse a su receptor, activa el NFκB y las proteincinasas activadas por el mitógeno p38, con lo que induce la transcripción de genes proinflamatorios en las células de la placa de ateroma, los linfocitos, los macrófagos, las células endoteliales y las CMLV41. El TNFα puede influir en la vulnerabilidad de la placa al fomentar la apoptosis de las células endoteliales y la proliferación de las CMLV42. En modelos en ratones, el tratamiento de ratones apoE –/– con la proteína de unión del TNFα redujo el desarrollo de la placa43 y el doble déficit de TNFα y apoE redujo la formación de placa ateroesclerótica44. En concordancia con estas observaciones, los ratones con déficit de receptores de TNF mostraron una reducción del reclutamiento vascular de células inmunitarias y una disminución de la ateroesclerosis en los ratones con un déficit del receptor de LDL45.

Los pacientes con AR tienen un mayor riesgo de sufrir ateroesclerosis y un riesgo doble de IM46. En estudios de cohorte observacionales en pacientes, se observó que la incidencia de ECV era menor en los tratados con medicación anti-TNFα en comparación con los pacientes con otros tratamientos alternativos47,48. En pacientes con soriasis, el tratamiento con inhibidores del TNFα se asoció con una disminución del grosor intimomedial (GIM)49. En los pacientes con AR, el uso de etanercept o de adalimumab redujo la inflamación aórtica y mostró una correlación inversa con la rigidez de la aorta50. La inhibición a largo plazo del TNFα redujo la velocidad de la onda del pulso y el GIM carotídeo en pacientes con artropatías inflamatorias51 y los eventos CV agudos en los pacientes con AR52. Una revisión sistemática en pacientes con AR o con artritis soriásica tratados con antagonistas del TNFα puso de manifiesto una disminución de la ateroesclerosis subclínica y de la rigidez arterial53. En estudios in vitro, el suero humano de pacientes con AR tratados con adalimumab mejoró el transporte de colesterol en los macrófagos THP1, aumentó las concentraciones séricas de HDL y la expulsión del colesterol a través del receptor scavenger de clase B tipo I, lo cual pone de manifiesto la actividad antiateroesclerótica al impedir la formación de células espumosas54.

Consideradas en conjunto, estas observaciones indican que el bloqueo del TNF podría ser útil para la prevención CV, si bien deberá reservarse para personas con alto riesgo, dados sus posibles efectos adversos. Es necesario fomentar la realización de nuevos estudios para investigar la posibilidad de que los fármacos dirigidos a la vía de señalización del TNFα puedan prevenir las ECV.

La IL-6 es un mediador clave de la inflamación que interviene en múltiples procesos, como la ateroesclerosis y las enfermedades reumáticas, y es una citocina pleiotrópica de unas características únicas, que muestra propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias en función del tipo de célula diana sobre la que actúe. En estudios prospectivos se ha observado un efecto nocivo de la señalización dependiente del receptor de IL-6 (IL-6R) sobre las ECV. Así, la pérdida de función de polimorfismos del IL-6R da lugar a una reducción de los eventos CV55,56. Los tratamientos anti-IL-6, es decir, el tocilizumab y el sarilumab, que se evaluaron en los ensayos clínicos de la AR MONARCH y MOBILITY, indicaron una eficacia como terapia de la AR57 en pacientes con alto riesgo de ECV.

El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal del IL-6R que ha sido autorizado para el uso en combinación con otros fármacos antirreumáticos o en monoterapia en pacientes con AR y otras enfermedades relacionadas58. El tocilizumab bloquea la unión de la IL-6 al IL-6R, e impide las manifestaciones inflamatorias del aumento de IL-659 y reduce la gravedad de la enfermedad60. Aunque el tocilizumab causa importantes alteraciones de la homeostasis de los lípidos y el colesterol, como aumentos del colesterol unido a LDL y el colesterol total61, también muestra efectos favorables en marcadores indirectos del riesgo vascular62. En un reciente estudio multicéntrico de cohorte de base poblacional, no se observó indicio alguno de aumento del riesgo CV en los pacientes con AR tratados con tocilizumab63. En otros ensayos clínicos con una cohorte amplia de pacientes con AR tratados con tocilizumab en un contexto de poscomercialización, se han observado tasas bajas de eventos adversos CV mayores64,65.

La citocina IL-17 desempeña un papel clave en la regulación del sistema inmunitario innato y adaptativo en la inflamación crónica, la defensa del huésped y las enfermedades autoinmunitarias. Se han desarrollado estrategias terapéuticas destinadas a bloquear la vía de señalización de la IL-1766 para tratar la soriasis, la artritis soriásica y otras enfermedades autoinmunitarias caracterizadas por una producción extraordinaria de citocinas. La IL-17A, que es la principal citocina IL-17, produce una inducción y unos efectos sinérgicos con los de otras citocinas que desempeñan un papel central en la inflamación67. Sin embargo, se han descrito también las posibles consecuencias negativas de una acción sobre la IL-17.

Los fármacos desarrollados para inhibir la IL-17 son el secukinumab, que es un anticuerpo monoclonal anti-IL-17A totalmente humano, el ixekizumab y el anticuerpo monoclonal antirreceptor de IL-17A, brodalumab. Los resultados de los ensayos clínicos han mostrado que estas estrategias son muy eficaces para tratar la soriasis67, la AR, la artritis soriásica y la espondilitis anquilosante66,68. Un fármaco de desarrollo más reciente, el bimekizumab, que produjo una neutralización doble de la IL-17A y la IL-17F en el ensayo BE ABLE1, mostró una mejoría clínica sustancial en los pacientes con soriasis69.

Aunque los estudios realizados en la ateroesclerosis produjeron resultados contradictorios respecto al papel de la IL-17 en el desarrollo de las lesiones de placa70,71, hay muchos estudios que han mostrado un aumento del riesgo de ECV en los pacientes con soriasis y artritis soriásica, caracterizadas por un aumento de la IL-1772. Además, los marcadores de ateroesclerosis indirectos como el GIM carotídeo y la rigidez arterial se asociaron con la soriasis de manera independiente. A la vista de que la ECV y la soriasis tienen mecanismos comunes en los que interviene la citocina IL-17, actualmente se está evaluando la repercusión de los tratamientos anti-IL-17 en la ECV en pacientes con soriasis72. Se está investigando el secukinumab en un ensayo clínico prospectivo en marcha en pacientes con soriasis en el que se evalúa la inflamación vascular (Vascular Inflammation in Psoriasis-Secukinumab). Además, en los ensayos clínicos UNCOVER-1, UNCOVER-2 y UNCOVER-3, se analizaron las repercusiones del tratamiento con ixekizumab durante 60 semanas en la ECV en pacientes con soriasis, y se observó una influencia neutra en los parámetros de tipo CV73. Sin embargo, este último estudio tuvo la limitación importante de la falta de datos ecocardiográficos. Considerados en conjunto, estos resultados indican que las estrategias de tratamiento anti-IL-17 podrían ser un tratamiento para la ECV, pero serán necesarios más avances y análisis de estos y otros ensayos clínicos para evaluar sus posibles efectos beneficiosos.

El IFNγ es una citocina proinflamatoria producida principalmente por los macrófagos y los linfocitos T, y coordina la inmunidad innata y la adaptativa. Es muy abundante en las lesiones de ateroma y se asocia con la progresión de la placa. En los macrófagos, induce la liberación de las citocinas TNFα, IL-6 y MCP1, induce la lesión de estrés oxidativo y fomenta la captación de lípidos y la formación de células espumosas. En las células endoteliales, potencia la expresión de las moléculas de adhesión y favorece la adhesión, la retención y la migración de las células inmunitarias. En las CMLV, induce un fenotipo inflamatorio migratorio y proliferativo74. También fomenta una apoptosis de los macrófagos en las lesiones avanzadas que conduce a la rotura de la placa.

El IFNγ está aumentado en los modelos animales y en el ser humano con IM. Tiene interés señalar que las concentraciones disminuyen en los pacientes con IM agudo a los que se practica una intervención coronaria percutánea75. En cambio, se ha observado que el IFNγ atenúa la hipertrofia cardiaca in vivo y en miocardiocitos en cultivo76 y ejerce una función protectora en la hipertrofia cardiaca inducida por una sobrecarga de presión, a través de una señalización dependiente de STAT577.

La intervención del IFNγ en la enfermedad inflamatoria intestinal, es decir, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, llevó al desarrollo de tratamientos destinados a bloquear sus efectos. Sin embargo, estos tratamientos se han visto limitados por efectos adversos como un aumento del riesgo de infección. Una revisión sistemática y metanálisis indicó que las estrategias de tratamiento anti-IFNγ son seguras y eficaces en la enfermedad de Crohn78. El fontolizumab, un anticuerpo anti-IFNγ humanizado resultó seguro y bien tolerado y aumentó la remisión de la enfermedad en los pacientes con enfermedad de Crohn79. En otro ensayo clínico de fase 2, varias dosis de fontolizumab redujeron las concentraciones de PCR, lo cual indica un efecto biológico con posible remisión de la enfermedad80.

No se ha explorado todavía de manera adecuada si las estrategias de tratamiento anti-IFNγ pueden aportar un beneficio en la ECV. No obstante, se ha demostrado que la prevalencia creciente de la enfermedad inflamatoria intestinal en varios países es un factor de riesgo de ECV81. La razón podría ser que la inflamación sistémica conduzca a un estrés oxidativo y liberación de citocinas y que el deterioro de la mucosa intestinal facilite la translocación de bacterias/endotoxinas, lo cual, al intensificar la respuesta inflamatoria, aumentaría la rigidez arterial, la ateroesclerosis, la cardiopatía isquémica y el IM. Tan solo se está empezando a establecer las repercusiones de estos mecanismos. Los estudios y análisis prospectivos de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con medicamentos anti-IFNγ permitirán esclarecer si estos tratamientos antiinflamatorios podrían utilizarse para el tratamiento de la ECV.