El metanálisis Adverse events and coronary artery disease progression (DECADE) es un análisis conjunto de los datos de pacientes individuales de los ensayos de SFA con un seguimiento de 10 años.

Se hizo una búsqueda de ensayos aleatorizados que analizaran los resultados clínicos a 10 años tras el implante de SFA en bases de datos científicas electrónicas pertinentes. La última búsqueda se hizo en octubre de 2020. Se identificaron 6 ensayos con artículos completos13–18. No se identificaron más citas después de la revisión de las listas de referencia de estos estudios que cumplían los requisitos. Se contactó con los investigadores principales de los estudios para que proporcionaran los datos individuales de los participantes asignados al implante de SFA. Se excluyó un ensayo aleatorizado porque el investigador principal no quiso compartir los datos de los pacientes14. Los datos de los demás estudios se transfirieron sin identificadores de pacientes y se combinaron en una única base de datos central. Los ensayos incluidos fueron ISAR TEST 419, ISAR TEST 520, SORT OUT III21, SIRTAX22 y EXAMINATION23. Se verificó la coherencia y la integridad del conjunto de datos final, que se comparó con los resultados de publicaciones anteriores. Se contactó directamente con los investigadores principales si se encontraban incoherencias con las publicaciones originales o se necesitaban datos complementarios. Las divergencias se resolvieron por consenso. Los datos se analizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar.

El ensayo ISAR TEST 4 aleatorizó a 2.603 pacientes en 3 grupos de tratamiento con SFA: stents liberadores de sirolimus (SLS) de nueva generación con polímero biodegradable (n=1.299), stents liberadores de everolimus (SLE) de nueva generación con polímero permanente (n=652) y SLS de primera generación con polímero permanente (n=652). El ensayo ISAR TEST 5 aleatorizó a 3.002 pacientes a stents liberadores de sirolimus/probucol de nueva generación sin polímero (n=2.002) o a stents liberadores de zotarolimus de nueva generación con polímero permanente (n=1.000). El ensayo SIRTAX aleatorizó a 1.012 pacientes a SLS de primera generación con polímero permanente (n=503) o stents liberadores de paclitaxel (n=509). El ensayo SORT OUT III aleatorizó a 2.332 pacientes a stents liberadores de zotarolimus de nueva generación con polímero permanente (n=1.162) o SLS de primera generación con polímero permanente (n=1.170). El ensayo EXAMINATION aleatorizó a 1.498 pacientes a recibir un SLE de nueva generación con polímero permanente (n=751) o SM (n=747). Ya se han publicado los resultados a 10 años de cada uno de los 5 ensayos incluidos en el metanálisis DECADE13,15–18. Las características de los ensayos incluidos se resumen en la tabla 1. Los criterios clave de inclusión y exclusión, los objetivos primarios y las definiciones de TS de los ensayos del metanálisis DECADE se resumen en la tabla 1 del material adicional. Cada estudio incluido en el presente análisis fue aprobado por el comité de revisión institucional o el comité de ética médica de cada centro participante, y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado por escrito antes de recibir el tratamiento asignado.

El objetivo principal de este análisis fue la TS definitiva hasta 10 años después de la ICP. La información sobre la TS probable no se incluyó en todos los ensayos, por lo que no se pudo incluir como objetivo. Para analizar este objetivo, se dividió a los pacientes en 2 grupos según la generación del SFA implantado: primeros SFA o nuevos SFA. Los stents incluidos en el grupo de SFA de primera generación eran SLS con polímero permanente y stents liberadores de paclitaxel. Los stents incluidos en el grupo de nuevos SFA eran stents liberadores de zotarolimus con polímero permanente, SLS con polímero biodegradable, SLE con polímero permanente y stents liberadores de sirolimus/probucol sin polímero. Los datos del grupo de pacientes aleatorizados a SM en el ensayo EXAMINATION se excluyeron de este análisis porque no se los consideró relevantes para el estudio, que se centró en la TS tras el implante de SFA. En el ensayo SORT OUT III, los datos de TS disponibles tenían un seguimiento de hasta 5 años tras la ICP. Todos los objetivos se evaluaron de acuerdo con las definiciones de los protocolos originales del ensayo (tabla 1 del material adicional). La TS se definió según los criterios del Academic Research Consortium en 4 de los 5 ensayos incluidos en el metanálisis DECADE (ISAR TEST 4, ISAR TEST 5, SORT OUT III y EXAMINATION19–21,23). En el ensayo SIRTAX, la TS definitiva se adjudicó en casos de síndrome coronario agudo con documentación angiográfica de la oclusión de la lesión diana o trombo en el segmento previamente implantado22. Las definiciones de TS utilizadas en los ensayos se resumen en la tabla 1 del material adicional. También se proporcionan datos sobre mortalidad e infarto de miocardio de los pacientes tratados con SFA de primera generación y nuevos, para ofrecer más contexto a los resultados de TS definitiva.

Los datos individuales de los participantes se analizaron utilizando un enfoque de 1 etapa. Los datos continuos se presentan como media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico]. Los datos cualitativos se presentan como recuentos y proporciones. La distribución de los datos se probó para determinar la normalidad mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov para establecer la bondad de ajuste. Las diferencias entre los grupos se verificaron para determinar la significación mediante un análisis de la varianza unifactorial (ANOVA) de datos continuos. En función de la distribución de los datos, se utilizó la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher para verificar las diferencias entre las variables cualitativas. Se adoptó un valor de p bilateral <0,05 para conferir significación estadística. La supervivencia se analizó mediante el método de Kaplan-Meier para estimar el tiempo hasta el primer evento del criterio de valoración de interés y las diferencias entre los 2 grupos se probaron mediante log-rank test. Las hazard ratio (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) se calcularon utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox después de verificar que se cumpliera la suposición de riesgos proporcionales según el método de Grambsch y Therneau24. El análisis de la TS representó el riesgo competitivo de muerte mediante la función cuminc del paquete de R cmprsk. Se notificaron las HR ajustadas (HRa) con sus respectivos IC95%. Estos se tomaron de un análisis multivariable convencional con ajuste de las siguientes variables: edad, sexo, diabetes mellitus, hipertensión, tabaquismo, hipercolesterolemia, antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo y vasos tratados. También se hizo un análisis de sensibilidad multivariable, que representó varias variables angiográficas y del procedimiento, además de las características del paciente con menos del 5% de valores omitidos en el conjunto de datos agrupados, como edad, sexo, diabetes, hipertensión, tabaquismo, hipercolesterolemia, infarto de miocardio previo, presentación del síndrome coronario agudo, vaso tratado, complejidad de la lesión, diámetro del balón y longitud total del stent.

Se hizo un análisis con punto temporal de referencia de las TS durante los siguientes periodos de tiempo: de 0 a 30 días (que representa TS aguda y subaguda), de 30 días a 1 año (TS tardía), de 1 a 5 años (TSMT) y de 5 a 10 años (TSMMT). Las tasas de eventos de TS también se calcularon para estos periodos de tiempo en comparación con la prueba exacta de Poisson bilateral y se expresaron como rate ratio (RR) y su IC95%. Para la TS de 0 a 30 días tras la ICP, las tasas de TS se expresan como el número de eventos cada 1.000 días de seguimiento del paciente. De 30 días a 1 año, de 1 a 5 años y de 5 a 10 años después de la ICP, la tasa de TS se expresa como el número de eventos cada 1.000 pacientes-años de seguimiento. El análisis estadístico se llevó a cabo con el paquete estadístico R 3.6.0 (The R Foundation for Statistical Computing, Austria).

La tabla 2 muestra las características basales de la cohorte en su conjunto y según la generación de stent implantado. Los pacientes del grupo de nuevos SFA eran mayores y con mayor frecuencia diabéticos e hipertensos. Los fumadores activos en el momento de la ICP eran más frecuentes en el grupo de SFA de primera generación. En más de la mitad de los pacientes tanto del grupo de SFA de primera generación como el de nuevos SFA, la indicación de la ICP fue angina estable. La tabla 3 muestra las características basales angiográficas y del procedimiento tanto por cohorte total como por la generación del stent implantado. Hubo una mayor proporción de lesiones con morfología compleja y lesiones de bifurcación tratadas en el grupo de nuevos SFA. Además, el grupo de nuevos SFA tenía mayores longitud total del stent y número total de stents implantados que el grupo de SFA de primera generación.

Se produjo TS definitiva en 160 de 9.700 pacientes (1,6%) hasta 10 años de seguimiento. La incidencia de TS definitiva hasta 10 años según el tipo de stent individual se muestra en la tabla 2 del material adicional. En el grupo de nuevos SFA, la TS definitiva se produjo en 69 de 6.866 pacientes (1,0%) hasta 10 años de seguimiento. En el grupo de SFA de primera generación, la TS definitiva se produjo en 91 de 2.834 pacientes (3,5%) hasta 10 años de seguimiento. La incidencia acumulada de TS definitiva hasta 10 años fue menor en los pacientes con nuevos SFA que en los tratados con SFL de primera generación tanto en los análisis sin ajuste (HR=0,30; IC95%, 0,22-0,41) como en los ajustados (HRa=0,32; IC95%, 0,23-0,45). Estos datos se presentan en la figura 1 y la tabla 4.

Figura 1.

Incidencia de trombosis del stent definitiva acumulada a 10 años según la generación del stent farmacoactivo. La hazard ratio comunicada en este caso se obtuvo de un análisis multivariante convencional con ajuste de las siguientes variables: edad, sexo, diabetes mellitus, hipertensión, tabaquismo, hipercolesterolemia, antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo y vasos tratados. HRa: hazard ratio ajustada; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0,14MB).

La figura 2 y la tabla 4 muestran la incidencia de TS definitiva en 4 periodos de tiempo: de 0 a 30 días, de 30 días a 1 año, de 1 a 5 años y de 5 a 10 años. En comparación con el grupo de SFA de primera generación, la incidencia de TS definitiva fue menor en los grupos de nuevos SFA de 1 a 5 años (el 0,3 frente al 1,8%; HRa=0,16; IC95%, 0,09-0,28) y de 5 a 10 años (el 0,2 frente al 0,9%; HRa=0,25; 0,10-0,60) después de la ICP.

Figura 2.

Análisis con punto temporal de referencia de la trombosis del stent definitiva hasta 10 años tras la intervención coronaria percutánea según la generación del stent farmacoactivo. HRa: hazard ratio ajustada; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0,23MB).

La tasa de TS definitiva de 0 a 30 días después de la ICP fue 0,14 (IC95%, 0,10-0,20)/1.000 días-paciente en el grupo de nuevos SFA y 0,25 (IC95%, 0,15-0,38)/1.000 días-paciente en el grupo de SFA de primera generación (RR, 0,57; IC 95%, 0,31-1,05). La tasa de TS definitiva de 30 días a 1 año después de la ICP fue 2,30 (IC95%, 1,26-3,85)/1.000 años-paciente en el grupo de nuevos SFA y 3,97 (IC95%, 1,90-7,29)/1.000 años-paciente en el grupo de SFA de primera generación (RR, 0,58; IC95%, 0,24-1,46). La tasa de TS definitiva de 1 a 5 años fue 0,69 (IC95%, 0,40-1,11)/1.000 años-paciente en el grupo de nuevos SFA y 4,80 (IC95%, 3,55-6,34)/1.000 años-paciente en el grupo de SFA de primera generación (RR, 0,14; IC95%, 0,08-0,26). La tasa de TS definitiva de 5 a 10 años fue 0,46 (IC95%, 0,21-0,87)/1.000 años-paciente en el grupo de nuevos SFA y 1,99 (IC95%, 0,99-3,57)/1.000 años-paciente en el grupo de SFA de primera generación (RR, 0,23; IC95%, 0,08-0,61). Estos datos se presentan en la tabla 5.

En el análisis de sensibilidad multivariante (véase «Métodos» para más detalles), los nuevos SFA también se asociaron con menor riesgo de TS definitiva en comparación con los SFA de primera generación a los 10 años (HR=0,27; IC95%, 0,19-0,39). El menor riesgo de TS definitiva con los nuevos SFA se confirmó en este modelo de 0 a 1 años (HR=0,57; IC95%, 0,34-0,94) y de 1 a 10 años (HR=0,11; IC95%, 0,06-0,21).

Durante el seguimiento, se produjo la muerte de 2.004 de 6.866 pacientes (30,4%) en el grupo de nuevos SFA y 765 de 2.834 pacientes (28,3%) en el grupo de SFA de primera generación (HRa=0,97; IC95%, 0,89-1,06). Se produjo infarto de miocardio en 461 de 6.866 pacientes (6,9%) del grupo de nuevos SFA y 291 de 2.834 pacientes (10,7%) del grupo de SFA de primera generación (HRa=0,66; IC95%, 0,57-0,77). A los 10 años habían muerto 31 de los 74 pacientes que habían sufrido un evento de TS definitiva a 1 año, en comparación con 2.738 de 9.626 pacientes que no la había sufrido (el 41,9 frente al 28,4%; p=0,01).

Este es un análisis a posteriori de los datos de pacientes individuales de 5 ensayos aleatorizados. Por consiguiente, tiene las limitaciones habituales asociadas con los análisis a posteriori y debe considerarse como generador de hipótesis. Para la finalidad de este análisis, los stents implantados se clasificaron como SFA de primera generación y nuevos SFA. Sin embargo, existen diferencias entre los planteamientos del stent en estas 2 categorías, por lo que esta dicotomía podría considerarse demasiado reduccionista o arbitraria. Curiosamente, la incidencia de TS definitiva entre los tipos de stent individuales agrupados en las cohortes de nuevos SFA y primeros SFA parecía confirmar esta dicotomía. Sin embargo, el presente análisis no permite evaluar las diferencias en cuanto a TS entre los grupos de SFA nuevos y de primera generación. Además, no en todos los estudios incluidos se aleatorizó a los pacientes al tratamiento con SFA de primera generación o SFA nuevos y hubo algunas diferencias en las características basales y del procedimiento entre los 2 grupos. A la luz de estas afirmaciones, aunque las estimaciones de riesgo para el objetivo principal fueron en la misma dirección en los análisis no ajustados y ajustados, no se puede descartar definitivamente un sesgo potencial debido a la confusión residual en este contexto. El riesgo de TS se determina no solo por factores relacionados con el stent, sino también por otros como la repetición de los procedimientos de implante, la selección de pacientes y los regímenes antitrombóticos periprocedimiento y a largo plazo. Es posible que todos estos factores hayan variado entre los estudios y hayan contribuido a las diferencias observadas.

Otra posible limitación es que no se dispuso de información detallada sobre el tratamiento antiagregante plaquetario a largo plazo o las medidas de prevención secundaria para los pacientes inscritos en los estudios originales. También es importante tener en cuenta que es posible que las ICP realizadas en los ensayos incluidos en el metanálisis DECADE no reflejen la práctica actual. Si bien los procesos de validación de eventos fueron similares en todos los ensayos incluidos en el metanálisis DECADE, los eventos no se validaron de manera centralizada en este análisis, por lo cual no puede excluirse la heterogeneidad respecto a la notificación y validación de eventos en cada ensayo.

Otro punto importante es que los pacientes inscritos en los ensayos incluidos en el metanálisis DECADE eran una cohorte seleccionada, y puede que no sean plenamente representativos de los pacientes que se encuentran en la práctica clínica. Dado que este análisis se centró solo en TS definitiva en una cohorte relativamente seleccionada de pacientes con ICP, es posible que se haya subestimado la verdadera incidencia de TS.