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Vol. 72. Núm. 11.
Páginas 907-915 (Noviembre 2019)
Artículo original
DOI: 10.1016/j.recesp.2018.08.022
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Valor pronóstico diferencial de la galectina-3 según los valores de antígeno carbohidrato 125 para el implante percutáneo de válvula aórtica
Differential Prognostic Value of Galectin-3 According to Carbohydrate Antigen 125 Levels in Transcatheter Aortic Valve Implantation
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Tobias Rheudea, Costanza Pellegrinia, Julio Núñezb, Michael Jonera,c, Teresa Trenkwaldera, N. Patrick Mayrd, Stefan Holdenriedere, Vicent Bodib, Wolfgang Koeniga,c, Albert M. Kasela, Heribert Schunkerta,c, Adnan Kastratia,c, Christian Hengstenbergf,
Autor para correspondencia
christian.hengstenberg@meduniwien.ac.at

Autor para correspondencia: Klinische Abteilung für Kardiologie Universitätsklinik für Innere Medizin II Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Viena, Austria.
, Oliver Hussera,g
a Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen, Deutsches Herzzentrum München, Technische Universität München, Múnich, Alemania
b Department of Cardiology, Hospital Clínico Universitario, INCLIVA, Universidad de Valencia, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Valencia, España
c DZHK (German Center for Cardiovascular Research), Partner Site Munich Heart Alliance, Múnich, Alemania
d Institut für Anästhesiologie, Deutsches Herzzentrum München, Technische Universität München, Múnich, Alemania
e Institut für Laboratoriumsmedizin, Deutsches Herzzentrum München, Technische Universität München, Múnich, Alemania
f Klinische Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, Medizinische Universität Wien, Viena, Austria
g Department of Cardiology, St.-Johannes-Hospital, Dortmund, Alemania
Contenido relaccionado
Rev Esp Cardiol. 2019;72:98310.1016/j.recesp.2019.01.003
Beuy Joob, Viroj Wiwanitkit
Rev Esp Cardiol. 2019;72:892-510.1016/j.recesp.2019.04.008
Bernhard Wernly, Michael Lichtenauer
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Tabla 1. Características basales según el desenlace primario
Tabla 2. Características de los procedimientos y resultados hospitalarios según el objetivo primario
Tabla 3. Tasa de eventos acumulada y análisis multivariable de la galectina-3+ y el CA125+
Tabla 4. Resultados completos de los análisis multivariables
Tabla 5. Tasas de eventos brutas y análisis multivariable según la Gal-3+dentro de los estratos de CA125+
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Material adicional (1)
Resumen
Introducción y objetivos

La galectina-3 (Gal-3) y el antígeno carbohidrato 125 (CA125) han mostrado relación con eventos adversos tras el implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI). Datos experimentales indican que podrían tener cierta interacción molecular. El objetivo del presente estudio es establecer la asociación de Gal-3 y CA125 con el pronóstico tras el TAVI.

Métodos

Se incluyó en total a 439 pacientes. El objetivo primario fue el compuesto de mortalidad por todas las causas o reingreso por insuficiencia cardiaca tras el TAVI.

Resultados

El objetivo primario se produjo en el 16,4% de la muestra. Los valores de Gal-3 se dicotomizaron en elevados (≥ 8,71 ng/ml) y no elevados. Los pacientes con Gal-3 elevado (31,9%) presentaron mayor riego de sufrir el objetivo primario (el 25 frente al 12,4%; HR=2,26; p<0,001). Tras el ajuste multivariable, la asociación entre Gal-3 y el pronóstico se situó en el límite de la significación (HR=1,59; p=0,068). En consecuencia, el CA125 se dicotomizó en ≥ 18,4 U/ml. El CA125 estaba elevado en el 51,9% y también se asoció con mayor riesgo del objetivo primario (el 25,4 frente al 6,6%; HR=4,20; p<0,001). Tras el ajuste multivariable, los valores de CA125 elevados (HR=2,83; p=0,001) mantenían la asociación independiente con el riesgo del objetivo primario. Se observó un efecto pronóstico diferencial para Gal-3 según los valores de CA125 (p de interacción=0,048). Así, los valores de Gal-3 elevados se asociaron significativamente con el pronóstico de los pacientes con CA125 elevado (el 38,8 frente al 18,2%; HR=2,02; p=0,015). Por el contrario, el Gal-3 no aportó información pronóstica con valores de CA125 bajos (el 6,6 frente al 6,7%; HR=1,16; p=0,981).

Conclusiones

En pacientes sometidos a TAVI, los valores de Gal-3 se asociaron con mayor riesgo de eventos adversos clínicos solamente en presencia de valores de CA125 elevados.

Palabras clave:
Estenosis valvular aórtica
Implante percutáneo de válvula aórtica
Predicción del riesgo
Biomarcadores
Galectina-3
Antígeno carbohidrato 125
Abreviaturas:
CA125
Gal-3
ICC
TAVI
Abstract
Introduction and objectives

Galectin-3 (Gal-3) and carbohydrate antigen 125 (CA125) have been associated with adverse outcomes after transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Experimental data have suggested a potential molecular interaction. Therefore, we assessed the association of Gal-3 and CA125 with prognosis after TAVI.

Methods

A total of 439 patients were enrolled. The primary endpoint was a composite of all-cause mortality or readmission for worsening heart failure after TAVI.

Results

The primary endpoint occurred in 16.4%. Gal-3 was dichotomized at ≥ 8.71 ng/mL into elevated and not elevated. Gal-3 was elevated in 31.9% and was associated with a higher risk of the primary endpoint (25% vs 12.4%, HR, 2.26; P<.001). After multivariable adjustment, the association of elevated Gal-3 with the primary endpoint was borderline significant (HR, 1.59; P=.068). CA125 was dichotomized at ≥ 18.4 U/mL, accordingly. CA125 was elevated in 51.9% and was also associated with a higher risk of the primary endpoint (25.4% vs 6.6%, HR, 4.20; P<.001). After multivariable adjustment, elevated CA125 (HR, 2.83; P=.001) remained independently associated with the primary endpoint. A differential prognostic effect of Gal-3 was found across CA125 status (P for interaction=.048). Elevated Gal-3 was associated with a higher risk of the primary endpoint when CA125 was elevated (38.8% vs 18.2%, HR, 2.02; P=.015) but lacked significance when CA125 was not elevated (6.6% vs 6.7%, HR, 1.16; P=.981).

Conclusions

In patients undergoing TAVI, Gal-3 predicted adverse clinical outcomes only when CA125 was elevated.

Keywords:
Aortic valve stenosis
Transcatheter aortic valve implantation
Risk prediction
Biomarkers
Galectin-3
Carbohydrate antigen 125
Texto completo
INTRODUCCIÓN

Se han estudiado varios biomarcadores para evaluar el pronóstico en el implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI). El antígeno carbohidrato 125 (CA125) se asocia con la gravedad de la enfermedad en la estenosis aórtica1 y con un resultado clínico adverso tras el TAVI2. Recientemente, se ha observado que su valor predictivo es superior al de los péptidos natriuréticos3 y ofrece mejor información pronóstica que la obtenida con el European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE)4. La nueva evidencia ha identificado el CA125 como pareja de unión específica de las lecitinas solubles, tales como la galectina-3 (Gal-3)5,6. La Gal-3 es una lecitina universal que contiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos que permite interacciones específicas con las proteínas glucosiladas que median varias vías de señalización molecular5. Tanto el CA125 como la Gal-3 estarían involucrados en vías de señalización parecidas, como la regulación de la adhesión celular, la proliferación celular y la inflamación6-8. La Gal-3 es un nuevo marcador de fibrosis miocárdica, hipertrofia e inflamación7,9,10. En la insuficiencia cardiaca, tanto aguda como crónica (ICC), la Gal-3 se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad y resultados clínicos adversos7,11,12. Sin embargo, en el TAVI, los resultados de los estudios disponibles en cuanto a su valor pronóstico son contradictorios13,14.

A partir de estos datos experimentales, que indican una posible interacción molecular entre la Gal-3 y el CA125, y de los resultados contradictorios sobre el valor pronóstico de la Gal-3 en pacientes con estenosis aórtica grave que se someten a TAVI, se estableció la hipótesis que el valor predictivo de la Gal-3 podría estar influido por la concentración de CA125. En consecuencia, se evaluó el valor pronóstico de la Gal-3 y el CA125 y después se investigó su posible interacción en una gran cohorte contemporánea de pacientes sometidos a TAVI.

MÉTODOSPoblación en estudio y procedimientos

Este estudio se ha llevado a cabo en 439 pacientes consecutivos con estenosis aórtica grave y sintomática sometidos a TAVI transfemoral, en el Departamento de Enfermedades Cardiovasculares del Deutsches Herzzentrum München (Múnich, Alemania) entre abril de 2015 y diciembre de 2016. El equipo cardiológico multidisciplinario examinó a todos los pacientes y llegó a un consenso sobre la estrategia terapéutica aplicable a cada paciente. Los biomarcadores se determinaron a partir de análisis sanguíneos sistemáticos realizados como mínimo 24 h antes del TAVI. La Gal-3 se determinó utilizando un inmunoanálisis (mediante el kit Quantikine para determinar Gal-3 humana de R&D Systems; Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos) y el CA125, con un inmunoanálisis de electroquimioluminiscencia (analizador Cobas e411, Roche Diagnostics GmbH; Mannheim, Alemania). Todos los pacientes otorgaron el consentimiento informado.

Definición de los objetivos y seguimiento

El objetivo primario de este estudio es un criterio compuesto de la mortalidad por cualquier causa o el reingreso no previsto debido al empeoramiento de la ICC durante el seguimiento. Además, la mortalidad por cualquier causa y el reingreso por ICC se analizaron por separado. Todos los criterios de valoración clínicos, los datos del procedimiento y las complicaciones hospitalarias se clasificaron según los criterios actualizados del Valve Academic Research Consortium-215. Los datos se recogieron prospectivamente de las visitas ordinarias realizadas en el centro ambulatorio, de la documentación hospitalaria, del contacto con el médico de asistencia primaria o el contacto directo con los pacientes o sus familiares.

Análisis estadístico

Se verificó la normalidad de la distribución de los datos utilizando el test de Shapiro-Wilk. Las variables categóricas se expresan como frecuencias y proporciones, y se compararon mediante la prueba de la χ2 o el test exacto de Fisher, según fuera apropiado. Las variables continuas se presentan como media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], y se compararon utilizando la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney respectivamente.

Para el análisis dicotómico, se identificaron 2 grupos de pacientes con concentraciones de Gal-3 elevadas y no elevadas mediante análisis estadísticos de rangos seleccionados (paquete de R survminer, versión 0.4.0). El CA125 se dicotomizó conforme a un umbral publicado anteriormente (≥ 18,4 U/ml) en elevado y no elevado3. Se calcularon las tasas de eventos del criterio principal de valoración y, por separado, de mortalidad por cualquier causa y de reingreso por ICC como tasas brutas. Se visualizaron los eventos acumulados durante los primeros 12 meses después del TAVI utilizando el método de Kaplan-Meier y se analizaron las diferencias mediante la prueba de rangos logarítmicos.

Se evaluaron la asociación independiente entre los valores de Gal-3 y CA125 elevados, representados por separado y juntos, y el tiempo transcurrido hasta el criterio principal de valoración, así como la mortalidad por cualquier causa y la ICC por separado, mediante análisis multivariables de regresión de Cox, también conocida como modelo de los riesgos proporcionales. Se calcularon los cocientes de riesgos instantáneos (HR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). En el caso de la ICC, también se calcularon los cocientes de riesgos instantáneos competitivos (modelo de Fine y Gray)16 con la mortalidad como evento competitivo (paquete de R cmprsk, versión 2.2-7). Las covariables del modelo multivariable se seleccionaron utilizando el método de regresión LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) introduciendo todas las variables iniciales como variables de elección (paquete de R glmnet, versión 2.0-13). Las variables resultantes eran la edad, el EuroSCORE logístico, antecedente de infarto de miocardio, antecedente de cáncer, fibrilación auricular, insuficiencia mitral de grado III/IV, hipertensión pulmonar (definida como presión arterial pulmonar> 60 mmHg), valores de hemoglobina, aclaramiento de creatinina, extremo N-terminal del propéptido natriurético cerebral y gradiente transvalvular medio. Además, se incluyeron los valores de fracción de eyección del ventrículo izquierdo <35% y los de la proteína C reactiva, dado su conocido valor pronóstico y los hallazgos de los análisis univariables. La ausencia de datos iniciales (0,14%) se atribuyó a la concordancia de valores promedio predictivos (paquete de R mice, versión 2.46).

La hipótesis de los riesgos proporcionales de los modelos multivariables para el criterio principal de valoración que incluye la variable Gal-3 (dicotómico), el CA125 (dicotómico) y ambas variables (dicotómico) se comprobó utilizando la escala de residuos de Schoenfeld. La hipótesis de los riesgos proporcionales se cumplió, expresada por una relación no significativa entre el residuo total y el tiempo (valores de p generales, 0,121, 0,290 y 0,151 respectivamente).

En el modelo conjunto, se analizó la interacción entre los valores continuos y los dicotómicos de Gal-3 dentro de los estratos de CA125 (CA125 elevado frente a no elevado). Posteriormente, se analizó el valor pronóstico diferencial de la Gal-3 elevada con respecto al criterio principal de valoración conforme al estado del CA125 (elevado frente a no elevado). El incremento de utilidad pronóstica de la Gal-3 elevada a un modelo que contiene CA125 elevado y variables basales, así como dentro de cada estrato de CA125, se evaluó calculando la mejora en la discriminación integrada y la mejora neta en la reclasificación con su correspondiente IC95% (paquete Stata incrisk, versión 1.0.5). Estos índices estadísticos se han creado para evaluar el valor predictivo de un nuevo marcador añadido a un modelo de base y se han descrito con detalle anteriormente17.

Un valor bilateral de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando los paquetes R (versión 3.3.2, Fundación R para análisis estadísticos; Viena, Austria) y Stata 14 (Stata Corp.; Texas, Estados Unidos).

RESULTADOSCaracterísticas de los pacientes y resultados

Las características basales y del procedimiento de toda la población de pacientes y por el criterio principal de valoración se muestran en la tabla 1 y la tabla 2. Durante una media de seguimiento de 371 (219-402) días, el criterio principal de valoración tuvo lugar en el 16,4% de los pacientes (72 de 439). Por separado, la mortalidad por cualquier causa fue del 8,4% (37 de 439) y se produjo el reingreso por ICC del 9,8% de los pacientes (43 de 439). Los pacientes que sufrieron el criterio principal de valoración eran de más edad, tenían mayor riesgo quirúrgico por EuroSCORE logístico y estaban más sintomáticos según la clase funcional de la New York Heart Association. Los procedimientos y la hospitalización de estos pacientes fueron más complicados (tabla 2).

Tabla 1.

Características basales según el desenlace primario

  Todos los pacientes (n = 439)  Objetivo primario (mortalidad o reingreso por insuficiencia cardiaca crónica)
    No (n=367)  Sí (n=72)   
Edad (años)  81,0 [77,0-85,0]  81,0 [76,0-84,0]  83,0 [79,0-86,0]  0,002 
Mujeres  199 (45,3)  162 (44,1)  37 (51,4)  0,330 
IMC  25,8 [23,5-29,4]  26,1 [23,6-29,4]  24,2 [23,0-28,5]  0,057 
EuroSCORE logístico (%)  14,1 [8,4-21,1]  13,5 [7,9-19,9]  18,2 [10,7-32,8]  < 0,001 
NYHA III/IV  274 (62,4)  221 (60,2)  53 (73,6)  0,014 
Hipertensión  398 (90,7)  336 (91,6)  62 (86,1)  0,221 
Hipercolesterolemia  348 (79,3)  289 (78,7)  59 (81,9)  0,499 
Diabetes mellitus  115 (26,2)  95 (25,9)  20 (27,8)  0,809 
Arteriopatía coronaria  324 (73,8)  267 (72,8)  57 (79,2)  0,258 
Infarto de miocardio previo  43 (9,8)  30 (8,2)  13 (18,1)  0,015 
ICP previa  198 (45,1)  162 (44,1)  36 (50,0)  0,373 
Revascularización coronaria previa  49 (11,2)  40 (10,9)  9 (12,5)  0,701 
Ictus previo  52 (11,8]  42 (11,4)  10 (13,9)  0,552 
Cáncer previo  91 (20,7)  68 (18,5)  23 (31,9)  0,018 
Colocación de marcapasos previa  55 (12,5)  43 (11,7)  12 (16,7)  0,288 
Arteriopatía periférica  59 (13,4)  46 (12,5)  13 (18,1)  0,195 
EPOC  71 (16,2)  56 (15,3)  15 (20,8)  0,260 
Fibrilación auricular  182 (41,5)  142 (38,7)  40 (55,6)  0,006 
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 35%  41 (9,3)  28 (7,6)  13 (18,1)  0.,001 
Insuficiencia mitral de grado III/IV  23 (5,2)  15 (4,1)  8 (11,1)  0,002 
PAP > 60 mmHg  55 (12,5)  39 (10,6)  16 (22,2)  0,003 
Gradiente transaórtico medio (mmHg)  44,0 [35,0-52,0]  45,0 [36,0-53,0]  39,0 [26,8-48,0]  < 0,001 
Hemoglobina (g/dl)  12,8 [11,6-13,8]  12,9 [11,7-13,9]  11,9 [10,6-13,4]  < 0,001 
Aclaramiento de creatinina (ml/min)  54,0 [41,0-66,0]  56,0 [43,0-68,0]  42,0 [30,0-56,2]  < 0,001 
PCR (mg/l)  2,2 [1,0-6,4]  2,1 [1,0-5,9]  2,8 [1,2-10,5]  0,011 
NTproBNP (ng/l)  1.760 [683-3.965]  1.420 [625-3.455]  3.535 [1.330-8.240]  < 0,001 
CA125 (U/ml)  18,7 [11,1-38,8]  17,1 [10,5-31,9]  39,8 [20,8-82,5]  < 0,001 
Galectina-3 (ng/ml)  7,2 [5,2-9,3]  7,0 [5,3-9,1]  8,6 [5,1-10,6]  0,012 

CA125: antígeno carbohidrato 125; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; ICP: intervención coronaria percutánea; IMC: índice de masa corporal; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; NYHA: New York Heart Association; PAP: presión arterial pulmonar; PCR: proteína C reactiva.

Los valores expresan n (%) o mediana [intervalo intercuartílico].

Tabla 2.

Características de los procedimientos y resultados hospitalarios según el objetivo primario

  Todos los pacientes (n=439)  Objetivo primario (mortalidad o reingreso por insuficiencia cardiaca crónica)
    No (n=367)  Sí (n=72)   
Implante del dispositivo, satisfactorio  387 (88,2)  328 (89,4)  59 (81,9)  0,029 
Procedimiento satisfactorio  430 (97,9)  364 (99,2)  66 (91,7)  <0,001 
Tiempo de intervención (min)  49,0 [40,0-58,0]  48,0 [40,0-58,0]  52,0 [42,0-65,2]  0,253 
Tiempo de radioscopia (min)  11,5 [8,6-15,0]  11,4 [8,5-14,5]  12,2 [9,0-16,0]  0,928 
Contraste (ml)  110 [90-140]  110 [90-140]  110 [90-130]  0,164 
Complicación vascular importante  64 (14,6)  51 (13,9)  13 (18,1)  0,310 
Hemorragia potencialmente mortal  17 (3,9)  8 (2,2)  9 (12,5)  <0,001 
Transfusión de sangre ≥ 2 unidades  53 (12,1)  37 (10,1)  16 (22,2)  0,005 
Ictus grave  5 (1,1)  2 (0,5)  3 (4,2)  0,005 
Insuficiencia renal  10 (2,3)  6 (1,6)  4 (5,6)  0,235 
Implante de un nuevo marcapasos  25 (5,7)  19 (5,2)  6 (8,3)  0,436 
Estancia hospitalaria (días)  5,0 [4,0-6,0]  4,0 [4,0-6,0]  5,0 [4,0-7,0]  <0,001 
Estancia en unidad de cuidados intensivos (días)  1,0 [1,0-1,0]  1,0 [1,0-1,0]  1,0 [1,0-3,0]  <0,001 

Los valores expresan n (%) o mediana [intervalo intercuartílico].

Las medianas [intervalo intercuartílico] de Gal-3 y CA125 eran de 7,2 [5,2-9,3] ng/ml y 18,7 [11,1-38,9] U/ml, con valores más altos en los pacientes que sufrieron el evento de valoración primario (8,6 [5,1-10,6] frente a 7,0 [5,2-9,1] ng/ml; p=0,043) y (39,8 [20,7-82,7] frente a 17,1 [10,5-32,0] U/ml; p=0,001).

Valor pronóstico de la galectina-3

El valor de corte ideal para predecir el desenlace primario con Gal-3 fue 8,71 ng/ml (figura 1). Los valores de Gal-3 estaban elevados (≥ 8,71 ng/ml) en el 31,9% (140 de 439) de los pacientes. Las características clínicas y de los procedimientos y los resultados hospitalarios de los pacientes con valores de Gal-3 elevados se muestran en la tabla 1 del material adicional.

Figura 1.

Distribución y estratificación estadística de los valores de la galectina-3.

(0,15MB).

La tasa de eventos acumulativa en función de la Gal-3 elevada y los resultados de los análisis univariables y multivariables del criterio principal de valoración, así como la mortalidad y la ICC por separado, se muestran en la tabla 3A. Los valores de Gal-3 elevados se asociaron con mayor tasa de eventos bruta y riesgo del evento primario (el 25% [35 de 140] frente al 12,4% [37 de 299]; HR=2,26; IC95%, 1,42-3,59; p=0,001) en el análisis univariable (figura 2). Tras el ajuste multivariable de las variables basales, la asociación entre la Gal-3 elevada y el criterio principal de valoración estaba en el límite de la significación (HR=1,59; IC95%, 0,97-2,62; p=0,068) (tabla 3A y tabla 4).

Tabla 3.

Tasa de eventos acumulada y análisis multivariable de la galectina-3+ y el CA125+

A
Galectina-3 elevada (≥ 8,71 ng/ml)  Tasa de eventos brutaAnálisis univariableAnálisis multivariable
  No (n=299)  Sí (n=140)  HR (IC95%)  C Harrell  HR (IC95%)a  C Harrell 
Desenlace primario (muerte o reingreso por ICC)  37 (12,4)  35 (25)  2,26 (1,42-3,59)  <0,001  0,586  1,59 (0,97-2,62)  0,068  0,740 
Mortalidad  19 (6,4)  18 (12,9)  2,12 (1,12-4,05)  0,022  0,572  1,14 (0,56-2,35)  0,717  0,766 
Reingreso por ICC  22 (7,4)  21 (15)  2,27 (1,25-4,13)  0,007  0,594  1,65 (0,87-3,14)  0,125  0,727 
            1,74 (0,93-3,25)b  0,082   
B
CA125 elevado (≥ 18,4 U/ml)  Tasa de eventos brutaAnálisis univariableAnálisis multivariable
  No (n=211)  Sí (n=228)  HR (IC95%)  C Harrell  HR (IC95%)a  C Harrell 
Desenlace primario (muerte o reingreso por ICC)  14 (6,6)  58 (25,4)  4,20 (2,34-7,53)  <0,001  0,664  2,83 (1,52-5,29)  0,001  0,759 
Mortalidad  8 (3,8)  29 (12,7)  3,39 (1,55-7,43)  0,002  0,644  2,25 (0,96-5,29)  0,062  0,772 
Reingreso por ICC  8 (3,8)  35 (15,4)  4,45 (2,06-9,60)  <0,001  0,668  3,01 (1,32-6,84)  0,008  0,755 
            2,87 (1,28-6,45)b  0,011   

CA125: antígeno carbohidrato 125; C Harrell: constante de Harrell; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; ICC: insuficiencia cardiaca crónica; PCR: proteína C reactiva.

Salvo otra indicación, los valores expresan n (%).

a

Ajustado por edad, EuroSCORE logístico, infarto de miocardio previo, cáncer previo, fibrilación auricular, insuficiencia mitral de grado III/IV, hipertensión pulmonar, hemoglobina, aclaramiento de creatinina, fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral,, gradiente transvalvular medio, fracción de eyección del ventrículo izquierdo <35% y valores de PCR.

b

Subdistribución de la HR de ICC utilizando el modelo de Fine-Gray con la mortalidad como evento competitivo.

Figura 2.

Curvas de Kaplan-Meier de la tasa de eventos según la galectina-3. Estimaciones de Kaplan-Meier del criterio principal de valoración con diferencias analizadas mediante test de log rank.+: elevado; –: no elevado; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

(0,1MB).
Tabla 4.

Resultados completos de los análisis multivariables

  Gal-3+ y variables basalesCA125+ y variables basalesGal-3+ y CA125+ y variables basales
  HRa (IC95%)  HRa (IC95%)  HRa (IC95%) 
Gal-3+  1,59 (0,97-2,62)  0,067  —  —  1,67 (1,02-2,75)  0,043 
CA125+  —  —  2,83 (1,52-5,29)  0,001  2,91 (1,56-5,43)  0,001 
Edad*  1,04 (0,99-1,10)  0,101  1,03 (0,98-1,08)  0,29  1,04 (0,99-1,09)  0,164 
EuroSCORE logístico*  1,01 (0,99-1,03)  0,171  1,02 (1,00-1,03)  0,075  1,01 (1,00-1,03)  0,115 
Infarto de miocardio previo  1,66 [0,87-3,18]  0,127  1,56 (0,81-3,01)  0,186  1,53 (0,79-2,96)  0,202 
Cáncer previo  1,86 (1,09-3,17)  0,024  1,85 (1,09-3,13)  0,022  1,82 (1,07-3,08)  0,027 
Fibrilación auricular  1,24 (0,75-2,06)  0,405  1,2 (0,73-1,98)  0,476  1,1 (0,66-1,84)  0,704 
Insuficiencia mitral de grado III/IV  1,13 (0,44-2,88)  0,801  1,2 (0,49-2,93)  0,691  1,05 (0,42-2,62)  0,92 
PAP > 60 mmHg  1,25 (0,63-2,50)  0,524  1,1 (0,56-2,15)  0,789  1,1 (0,56-2,18)  0,778 
Hemoglobina*  0,88 (0,75-1,03)  0,104  0,88 (0,75-1,03)  0,122  0,88 (0,75-1,03)  0,117 
Aclaramiento de creatinina*  0,99 (0,98-1,01)  0,364  0,99 (0,97-1,01)  0,176  0,99 (0,97-1,01)  0,307 
NTproBNP*  1 (1-1)  0,059  1 (1-1)  0,38  1 (1-1)  0,277 
Gradiente transaórtico medio*  0,98 (0,96-1,00)  0,07  0,98 (0,96-1,00)  0,059  0,98 (0,96-1,00)  0,078 
FEVI < 35%  1,2 (0,57-2,55)  0,634  1,01 (0,52-2,22)  0,855  1,05 (0,5-2,19)  0,904 
PCR  1 (0,99-1,02)  0,959  1 (0,98-1,01)  0,942  1 (0,98-1,01)  0,83 

CA125: antígeno carbohidrato 125; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; Gal-3: galectina-3; HRa: hazard ratio ajustada; IC95%: intervalo de confianza del 95%; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; PAP: presión arterial pulmonar; PCR: proteína C reactiva.

*

Por cada unidad de aumento.

Los análisis univariable y multivariable para predecir la mortalidad y la ICC se muestran en la tabla 3A. La Gal-3 elevada se asoció en el análisis univariable con riesgos significativamente mayores de muerte e ICC, pero tras el ajuste multivariable este riesgo se redujo.

Valor pronóstico del antígeno carbohidrato 125

Los valores del CA125 estaban elevados (≥ 18,4 ng/ml) en el 51,9% de los pacientes (228/439). La tasa de eventos acumulativa en función del estrato de CA125 elevado y los resultados de los análisis univariables y multivariables del criterio principal de valoración, así como la mortalidad y la ICC por separado, se muestran en la tabla 3A. Los valores de CA125 elevados se asociaron con una mayor tasa bruta y riesgo del evento primario (el 25,4% [58 de 228] frente al 6,6% [14 de 211]; HR=4,20; IC95%, 2,34-7,53; p=0,001) en el análisis univariable (figura 1 del material adicional). Tras el ajuste multivariable, el CA125 elevado (HR=2,83; IC95%, 1,52-5,29; p=0,001) se mantuvo asociado de manera independiente con el criterio principal de valoración (tabla 3B y tabla 4). Los análisis univariable y multivariable para predecir por separado la mortalidad y la ICC se muestran en la tabla 3B. Tras el ajuste multivariable, el CA125 elevado predijo de manera independiente el reingreso por ICC, pero no la mortalidad por cualquier causa.

Valor pronóstico de la galectina-3 según las cifras de antígeno carbohidrato 125

La información sobre ambos biomarcadores se representó conjuntamente en un modelo multivariable para predecir el tiempo que transcurre hasta el evento primario, ajustado por las variables basales. La Gal-3 elevada (HR=1,67; IC95%, 1,02-2,75; p=0,043) y el CA125 elevado (HR=2,91; IC95%, 1,56-5,43; p=0,001) se asociaron independientemente con el criterio principal de valoración (tabla 4).

La interacción entre los valores de Gal-3 y CA125 (elevados frente a no elevados) fue significativa cuando la Gal-3 se representaba como una variable continua (0,049) y en el límite de la significación cuando se representaba como una variable dicotómica (0,115). Posteriormente se analizó este posible valor pronóstico diferencial de la Gal-3 que depende del estado del CA125.

Cuando el CA125 no estaba elevado, la Gal-3 elevada no se asociaba con mayores tasa y riesgo ajustado del criterio principal de valoración (el 6,6% [10 de 151] frente al 6,7% [4 de 60]; HR=1,16; IC95%, 0,28-3,74; p=0,981). No obstante, cuando el CA125 estaba elevado, la Gal-3 elevada se asociaba con mayores tasa y riesgo ajustado del evento primario (el 38,8% [31 de 80] frente al 18,2% [27 de 148]; HR=2,02; IC95%, 1,15-3,55; p=0,015]) (figura 3 y tabla 5). En el caso de la mortalidad y el reingreso por ICC, tampoco se observó diferencia alguna en la tasa de eventos bruta con la Gal-3 elevada si el CA125 no estaba elevado, pero las tasas de eventos brutas casi se duplicaban cuando el CA125 estaba elevado. Tras el ajuste multivariable, esta diferencia significativa desapareció en la mortalidad y estaba en el límite de la significación en la ICC (HR=1,83; IC95%, 0,89-3,77; p=0,099) (tabla 5).

Figura 3.

Curvas de Kaplan-Meier de la tasa de eventos según la galectina-3 dentro de cada estrato de CA125. Estimaciones de Kaplan-Meier para el criterio principal de valoración con diferencias analizadas mediante test de log rank.+: elevado; –: no elevado; CA125: antígeno carbohidrato 125; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

(0,14MB).
Tabla 5.

Tasas de eventos brutas y análisis multivariable según la Gal-3+dentro de los estratos de CA125+

    Tasa de eventos bruta, n (%)  Análisis univariableAnálisis multivariable
Objetivo primario      HR (IC95%)  C Harrell  HR (IC95%)a  C Harrell 
CA125– (n=211)  Gal-3– (n=151)  10 (6,6)  1,03 (0,32-3,29)  0,959  0,484  1,16 (0,28-3,74)  0,981  0,730 
  Gal-3+ (n=60)  4 (6,7)             
CA125+ (n=228)  Gal-3– (n=148)  27 (18,2)  2,42 (1,44-4,07)  < 0,001  0,594  2,02 (1,15-3,55)  0,015  0,738 
  Gal-3+ (n=80)  31 (38,8)             
Mortalidad      HR (IC95%)  C Harrell  HR (IC95%)a  C Harrell 
CA125– (n=211)  Gal-3– (n=151)  6 (4,0)  0,85 (0,17-4,21)  0,841  0,554  0,89 (0,11-6,98)  0,913  0,832 
  Gal-3+ (n=60)  2 (3,3)             
CA125+ (n=228)  Gal-3– (n=148)  13 (8,8)  2,38 (1,15-4,96)  0,020  0,592  1,76 (0,76-4,04)  0,185  0,780 
  Gal-3+ (n=80)  16 (20,0)             
Reingreso por ICC      HR (IC95%)  C Harrell  HR (IC95%)a  C Harrell 
CA125– (n=211)  Gal-3– (n=151)  5 (3,3)  1,55 (0,37-6,47)  0,551  0,564  1,76 (0,36-8,63)  0,488  0,714 
  Gal-3+ (n=60)  3 (5,0)             
            1,79 [0,35-9,16]b  0,480   
CA125+ (n=228)  Gal-3– (n=148)  17 (11,5)  2,22 (1,14-4,32)  0,019  0,586  1,83 (0,89-3,77)  0,099  0,730 
  Gal-3+ (n=80)  18 (22,5)             
            1,87 (0,95-3,70)b  0,072   

no elevado;+: elevado; CA125: antígeno carbohidrato 125; C Harrell: constante de Harrell; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; Gal-3: galectina-3; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; ICC: insuficiencia cardiaca crónica; PCR: proteína C reactiva.

a

Ajustada por edad, EuroSCORE logístico, infarto de miocardio previo, cáncer previo, fibrilación auricular, insuficiencia mitral de grado III/IV, hipertensión pulmonar, hemoglobina, aclaramiento de creatinina, fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral, gradiente transvalvular medio, fracción de eyección del ventrículo izquierdo <35% y valores de PCR.

b

Subdistribución de la HR de ICC utilizando el modelo de Fine-Gray con la mortalidad como evento competitivo.

Cuando se añadía la elevación de la Gal-3 a un modelo que contenía valores de CA125 no elevados y las variables basales, no se observaba mejora alguna en el área bajo la curva del modelo ni en la reclasificación neta, como tampoco en la discriminación integrada. Añadir la elevación de Gal-3 proporcionaba un valor pronóstico gradual solo con el CA125 elevado (tabla 2 del material adicional).

DISCUSIÓN

El presente estudio ha investigado el valor pronóstico de la Gal-3 y la interacción entre esta y el CA125 para el pronóstico tras el TAVI. El valor pronóstico negativo de la Gal-3 se ha confirmado en una gran cohorte contemporánea de pacientes sometidos a TAVI. El análisis complementario muestra que este valor pronóstico negativo solo aparece en el subgrupo de pacientes con valores de CA125 elevados (≥ 18,4 U/ml), pero no alcanza la significación estadística en los pacientes con concentraciones de CA125 inferiores. Estas observaciones confirman los datos experimentales y clínicos que indican una posible interacción molecular entre ambos biomarcadores.

Biomarcadores en el implante percutáneo de válvula aórtica

El TAVI se practica cada vez más a pacientes con estenosis aórtica sintomática grave18, y su eficacia y su seguridad en pacientes con riesgo de sustitución convencional de la válvula aórtica intermedio y alto se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados a gran escala19,20. Estratificar el riesgo de los pacientes remitidos a TAVI es complicado y las puntuaciones de riesgo disponibles, como EuroSCORE, tienen poca utilidad y no proporcionan variables específicas para el TAVI21,22. Se han probado varios biomarcadores con finalidad pronóstica2,13,23-25, y son más útiles que las puntuaciones de riesgo establecidas4. Puesto que son varios los procesos —como inflamación, calcificación, fibrosis/remodelación y estrés ventricular— que intervienen en la fisiopatología de la estenosis de la válvula aórtica, la incorporación de distintos biomarcadores a la práctica clínica podría optimizar la estratificación del riesgo y el momento de la intervención.

La galectina-3 en la enfermedad cardiovascular

La Gal-3 es un biomarcador nuevo en la investigación cardiovascular. Se expresa en varias células, como los fibroblastos y los leucocitos, y es crucial en varios procesos fisiopatológicos, como la inflamación y la fibrogénesis26-28, principales mecanismos fisiopatológicos que actúan en el corazón cuando este desfallece27. Estos efectos se confirman en las observaciones clínicas de que la concentración de Gal-3 elevada se relaciona con la gravedad de la insuficiencia cardiaca, tanto aguda como crónica, y los resultados clínicos adversos7,11,12,29.

Los estudios clínicos sobre la Gal-3 en la estenosis aórtica son escasos29,30. En ellos, los valores de Gal-3 no se correlacionaron bien con la gravedad de la estenosis de la válvula aórtica y no proporcionaron más información sobre la aparición de efectos adversos30. En el TAVI, todavía hay que determinar su utilidad pronóstica, porque los resultados de los estudios disponibles son contradictorios13,14. Aunque la Gal-3 predijo por sí sola la mortalidad por cualquier causa en un estudio13, su significación desapareció tras el ajuste multivariable realizado en otro14.

Los resultados contradictorios de los estudios disponibles y el hecho de que el valor inicial de la Gal-3 pierda su significación tras el ajuste multivariable indica que factores no identificados tienen un papel fundamental, lo que justifica más estudio.

El antígeno carbohidrato 125 en el implante percutáneo de válvula aórtica

La concentración de CA125 elevada se ha vinculado a la gravedad de la enfermedad en la ICC debida a estenosis aórtica31-33 y se relaciona de manera independiente con el pronóstico adverso tras el TAVI2. Recientemente, se ha observado que el CA125 tiene mayor utilidad pronóstica que el EuroSCORE4 y es superior a los péptidos natriuréticos3, que son los únicos biomarcadores que las regulaciones actuales admiten34.

Combinación de galectina-3 y antígeno carbohidrato 125

Estudios experimentales y clínicos recientes indican una posible interacción molecular entre la Gal-3 y el CA125. La Gal-3 tiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos que permite interacciones específicas con proteínas glucosiladas como el CA1255,6. Parece que ambos biomarcadores intervienen en vías de señalización molecular similares, en especial en respuestas inflamatorias26,35, aunque no se ha dilucidado cuál es su papel exacto en la inflamación cardiaca. La inflamación y la fibrosis son mecanismos clave que actúan en el corazón cuando este desfallece36.

En la insuficiencia cardiaca aguda ya se ha observado que el efecto pronóstico de la Gal-3 depende de la concentración de CA125. Además de una interacción molecular, mecánica, se ha postulado la existencia de una posible respuesta inflamatoria relacionada con la insuficiencia cardiaca37. La actividad biológica de las galectinas depende en gran medida del número de glucoconjugados37. En estudios experimentales previos, se observó que el CA125 era un receptor de anclaje de la galectina7,37. El CA125 es una proteína glucosilada de alto peso molecular que aumenta en la insuficiencia cardiaca y la estenosis aórtica1,2,32,37. De acuerdo con lo expuesto, se postula que la interacción Gal-3-CA125 puede ser un factor crucial en la evolución de la enfermedad de los pacientes sometidos a TAVI. La elevación de ambos biomarcadores probablemente identifique a un subgrupo de pacientes con un remodelado ventricular izquierdo más adverso, con el que el TAVI podría tener menos impacto en el curso natural de la enfermedad.

En este estudio, se confirma la utilidad pronóstica del CA125 en los pacientes sometidos a TAVI y, además, se confirman datos anteriores de pacientes con insuficiencia cardiaca que indicaban un efecto pronóstico diferencial de la Gal-3 en todos los valores de CA12537. Curiosamente, la Gal-3 elevada se asoció con mayores tasa de eventos y riesgo ajustado del evento primario solo cuando el CA125 estaba elevado, pero carecía de utilidad pronóstica cuando el CA125 no estaba elevado. Y lo que es más importante, la incorporación de la Gal-3 elevada a un modelo de riesgo con valores de CA125 elevados no mejoró la capacidad predictiva del modelo.

Así pues, no parece que la Gal-3 por sí sola sea un buen biomarcador para predecir el riesgo de los pacientes que se someten a TAVI, ya que principalmente depende de la concentración de CA125. En los pacientes sometidos a TAVI, parece razonable determinar la Gal-3 solo cuando el CA125 esté elevado, ya que en esta situación proporciona la información pronóstica óptima.

Implicaciones clínicas

Actualmente, la predicción del riesgo y del momento óptimo para el TAVI es insuficiente. En los pacientes sometidos a TAVI, los biomarcadores podrían mejorar la predicción del riesgo con respecto a las puntuaciones de riesgo convencionales. Nueva evidencia apunta a mejores resultados en pacientes con estenosis aórtica grave cuando el diagnóstico es precoz y el tratamiento, invasivo, incluso en pacientes con menos riesgo38. La interacción de 2 biomarcadores que reflejan distintas vías fisiopatológicas muestra la complejidad de la fisiopatología de la estenosis aórtica y señala la integración en un enfoque multimodal. Al parecer, el CA125 es un actor clave en este escenario y debería incorporarse a la práctica clínica. Además, están justificados más estudios para explorar la relevancia biológica de la interacción entre la Gal-3 y el CA125 como posible diana terapéutica.

LIMITACIONES

Se trata de un estudio observacional monocéntrico. Los resultados de los pacientes que se someten a intervención son complejos y multifactoriales. Así pues, es posible que en este análisis no se hayan identificado los posibles determinantes clínicos complementarios y los factores de los procedimientos.

CONCLUSIONES

En los pacientes que se someten a TAVI, la Gal-3 predice resultados clínicos adversos solo cuando los valores del CA125 están elevados. Estas observaciones clínicas confirman los datos experimentales que indican una posible interacción molecular entre los 2 biomarcadores. La aplicabilidad clínica de la Gal-3 junto con otros biomarcadores para estratificar el riesgo en la práctica clínica debería ser objeto de futuros estudios prospectivos.

CONFLICTO DE INTERESES

Este trabajo contó con la financiación parcial de PIE15/00013. O. Husser y J. Núñez han recibido de Roche honorarios de conferenciante. Todos los demás autores han notificado que no ha habido ninguna relación relevante para el contenido de este manuscrito.

¿QUÉ SE SABE DEL TEMA?

  • Se han estudiado varios biomarcadores para evaluar el pronóstico en el TAVI. Una combinación de biomarcadores podría ser apropiada, dada la complejidad de la estenosis aórtica. El CA125 se relaciona con pronóstico adverso tras el TAVI y es más útil que las puntuaciones de riesgo establecidas. La Gal-3 se ha vinculado a la gravedad de la enfermedad y eventos adversos en la insuficiencia cardiaca. No obstante, en el TAVI, los resultados relacionados con su utilidad pronóstica son contradictorios. Los datos experimentales indican una posible interacción molecular.

¿QUÉ APORTA DE NUEVO?

  • El presente estudio ha evaluado la utilidad pronóstica individual de la Gal-3 y el CA125, así como la interacción entre los 2 biomarcadores en relación con el pronóstico después del TAVI. El valor pronóstico negativo de los 2 biomarcadores, CA125 y Gal-3, se ha confirmado en una gran cohorte contemporánea de pacientes sometidos a TAVI. Además, este estudio clínico confirma datos de estudios experimentales que indican una interacción molecular entre los 2 biomarcadores. Los análisis mostraron que solo se obtiene un valor pronóstico negativo de la Gal-3 en el subgrupo de pacientes con CA125 elevada. Esto respalda el concepto de integración de distintos biomarcadores en la práctica clínica para mejorar la predicción del riesgo.

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