Este estudio se ha llevado a cabo en 439 pacientes consecutivos con estenosis aórtica grave y sintomática sometidos a TAVI transfemoral, en el Departamento de Enfermedades Cardiovasculares del Deutsches Herzzentrum München (Múnich, Alemania) entre abril de 2015 y diciembre de 2016. El equipo cardiológico multidisciplinario examinó a todos los pacientes y llegó a un consenso sobre la estrategia terapéutica aplicable a cada paciente. Los biomarcadores se determinaron a partir de análisis sanguíneos sistemáticos realizados como mínimo 24 h antes del TAVI. La Gal-3 se determinó utilizando un inmunoanálisis (mediante el kit Quantikine para determinar Gal-3 humana de R&D Systems; Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos) y el CA125, con un inmunoanálisis de electroquimioluminiscencia (analizador Cobas e411, Roche Diagnostics GmbH; Mannheim, Alemania). Todos los pacientes otorgaron el consentimiento informado.

El objetivo primario de este estudio es un criterio compuesto de la mortalidad por cualquier causa o el reingreso no previsto debido al empeoramiento de la ICC durante el seguimiento. Además, la mortalidad por cualquier causa y el reingreso por ICC se analizaron por separado. Todos los criterios de valoración clínicos, los datos del procedimiento y las complicaciones hospitalarias se clasificaron según los criterios actualizados del Valve Academic Research Consortium-215. Los datos se recogieron prospectivamente de las visitas ordinarias realizadas en el centro ambulatorio, de la documentación hospitalaria, del contacto con el médico de asistencia primaria o el contacto directo con los pacientes o sus familiares.

Se verificó la normalidad de la distribución de los datos utilizando el test de Shapiro-Wilk. Las variables categóricas se expresan como frecuencias y proporciones, y se compararon mediante la prueba de la χ2 o el test exacto de Fisher, según fuera apropiado. Las variables continuas se presentan como media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], y se compararon utilizando la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney respectivamente.

Para el análisis dicotómico, se identificaron 2 grupos de pacientes con concentraciones de Gal-3 elevadas y no elevadas mediante análisis estadísticos de rangos seleccionados (paquete de R survminer, versión 0.4.0). El CA125 se dicotomizó conforme a un umbral publicado anteriormente (≥ 18,4 U/ml) en elevado y no elevado3. Se calcularon las tasas de eventos del criterio principal de valoración y, por separado, de mortalidad por cualquier causa y de reingreso por ICC como tasas brutas. Se visualizaron los eventos acumulados durante los primeros 12 meses después del TAVI utilizando el método de Kaplan-Meier y se analizaron las diferencias mediante la prueba de rangos logarítmicos.

Se evaluaron la asociación independiente entre los valores de Gal-3 y CA125 elevados, representados por separado y juntos, y el tiempo transcurrido hasta el criterio principal de valoración, así como la mortalidad por cualquier causa y la ICC por separado, mediante análisis multivariables de regresión de Cox, también conocida como modelo de los riesgos proporcionales. Se calcularon los cocientes de riesgos instantáneos (HR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). En el caso de la ICC, también se calcularon los cocientes de riesgos instantáneos competitivos (modelo de Fine y Gray)16 con la mortalidad como evento competitivo (paquete de R cmprsk, versión 2.2-7). Las covariables del modelo multivariable se seleccionaron utilizando el método de regresión LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) introduciendo todas las variables iniciales como variables de elección (paquete de R glmnet, versión 2.0-13). Las variables resultantes eran la edad, el EuroSCORE logístico, antecedente de infarto de miocardio, antecedente de cáncer, fibrilación auricular, insuficiencia mitral de grado III/IV, hipertensión pulmonar (definida como presión arterial pulmonar> 60 mmHg), valores de hemoglobina, aclaramiento de creatinina, extremo N-terminal del propéptido natriurético cerebral y gradiente transvalvular medio. Además, se incluyeron los valores de fracción de eyección del ventrículo izquierdo <35% y los de la proteína C reactiva, dado su conocido valor pronóstico y los hallazgos de los análisis univariables. La ausencia de datos iniciales (0,14%) se atribuyó a la concordancia de valores promedio predictivos (paquete de R mice, versión 2.46).

La hipótesis de los riesgos proporcionales de los modelos multivariables para el criterio principal de valoración que incluye la variable Gal-3 (dicotómico), el CA125 (dicotómico) y ambas variables (dicotómico) se comprobó utilizando la escala de residuos de Schoenfeld. La hipótesis de los riesgos proporcionales se cumplió, expresada por una relación no significativa entre el residuo total y el tiempo (valores de p generales, 0,121, 0,290 y 0,151 respectivamente).

En el modelo conjunto, se analizó la interacción entre los valores continuos y los dicotómicos de Gal-3 dentro de los estratos de CA125 (CA125 elevado frente a no elevado). Posteriormente, se analizó el valor pronóstico diferencial de la Gal-3 elevada con respecto al criterio principal de valoración conforme al estado del CA125 (elevado frente a no elevado). El incremento de utilidad pronóstica de la Gal-3 elevada a un modelo que contiene CA125 elevado y variables basales, así como dentro de cada estrato de CA125, se evaluó calculando la mejora en la discriminación integrada y la mejora neta en la reclasificación con su correspondiente IC95% (paquete Stata incrisk, versión 1.0.5). Estos índices estadísticos se han creado para evaluar el valor predictivo de un nuevo marcador añadido a un modelo de base y se han descrito con detalle anteriormente17.

Un valor bilateral de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando los paquetes R (versión 3.3.2, Fundación R para análisis estadísticos; Viena, Austria) y Stata 14 (Stata Corp.; Texas, Estados Unidos).

Las características basales y del procedimiento de toda la población de pacientes y por el criterio principal de valoración se muestran en la tabla 1 y la tabla 2. Durante una media de seguimiento de 371 (219-402) días, el criterio principal de valoración tuvo lugar en el 16,4% de los pacientes (72 de 439). Por separado, la mortalidad por cualquier causa fue del 8,4% (37 de 439) y se produjo el reingreso por ICC del 9,8% de los pacientes (43 de 439). Los pacientes que sufrieron el criterio principal de valoración eran de más edad, tenían mayor riesgo quirúrgico por EuroSCORE logístico y estaban más sintomáticos según la clase funcional de la New York Heart Association. Los procedimientos y la hospitalización de estos pacientes fueron más complicados (tabla 2).

Las medianas [intervalo intercuartílico] de Gal-3 y CA125 eran de 7,2 [5,2-9,3] ng/ml y 18,7 [11,1-38,9] U/ml, con valores más altos en los pacientes que sufrieron el evento de valoración primario (8,6 [5,1-10,6] frente a 7,0 [5,2-9,1] ng/ml; p=0,043) y (39,8 [20,7-82,7] frente a 17,1 [10,5-32,0] U/ml; p=0,001).

El valor de corte ideal para predecir el desenlace primario con Gal-3 fue 8,71 ng/ml (figura 1). Los valores de Gal-3 estaban elevados (≥ 8,71 ng/ml) en el 31,9% (140 de 439) de los pacientes. Las características clínicas y de los procedimientos y los resultados hospitalarios de los pacientes con valores de Gal-3 elevados se muestran en la tabla 1 del material adicional.

Figura 1.

Distribución y estratificación estadística de los valores de la galectina-3.

(0,15MB).

La tasa de eventos acumulativa en función de la Gal-3 elevada y los resultados de los análisis univariables y multivariables del criterio principal de valoración, así como la mortalidad y la ICC por separado, se muestran en la tabla 3A. Los valores de Gal-3 elevados se asociaron con mayor tasa de eventos bruta y riesgo del evento primario (el 25% [35 de 140] frente al 12,4% [37 de 299]; HR=2,26; IC95%, 1,42-3,59; p=0,001) en el análisis univariable (figura 2). Tras el ajuste multivariable de las variables basales, la asociación entre la Gal-3 elevada y el criterio principal de valoración estaba en el límite de la significación (HR=1,59; IC95%, 0,97-2,62; p=0,068) (tabla 3A y tabla 4).

Figura 2.

Curvas de Kaplan-Meier de la tasa de eventos según la galectina-3. Estimaciones de Kaplan-Meier del criterio principal de valoración con diferencias analizadas mediante test de log rank.+: elevado; –: no elevado; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

(0,1MB).

Los análisis univariable y multivariable para predecir la mortalidad y la ICC se muestran en la tabla 3A. La Gal-3 elevada se asoció en el análisis univariable con riesgos significativamente mayores de muerte e ICC, pero tras el ajuste multivariable este riesgo se redujo.

Los valores del CA125 estaban elevados (≥ 18,4 ng/ml) en el 51,9% de los pacientes (228/439). La tasa de eventos acumulativa en función del estrato de CA125 elevado y los resultados de los análisis univariables y multivariables del criterio principal de valoración, así como la mortalidad y la ICC por separado, se muestran en la tabla 3A. Los valores de CA125 elevados se asociaron con una mayor tasa bruta y riesgo del evento primario (el 25,4% [58 de 228] frente al 6,6% [14 de 211]; HR=4,20; IC95%, 2,34-7,53; p=0,001) en el análisis univariable (figura 1 del material adicional). Tras el ajuste multivariable, el CA125 elevado (HR=2,83; IC95%, 1,52-5,29; p=0,001) se mantuvo asociado de manera independiente con el criterio principal de valoración (tabla 3B y tabla 4). Los análisis univariable y multivariable para predecir por separado la mortalidad y la ICC se muestran en la tabla 3B. Tras el ajuste multivariable, el CA125 elevado predijo de manera independiente el reingreso por ICC, pero no la mortalidad por cualquier causa.

La información sobre ambos biomarcadores se representó conjuntamente en un modelo multivariable para predecir el tiempo que transcurre hasta el evento primario, ajustado por las variables basales. La Gal-3 elevada (HR=1,67; IC95%, 1,02-2,75; p=0,043) y el CA125 elevado (HR=2,91; IC95%, 1,56-5,43; p=0,001) se asociaron independientemente con el criterio principal de valoración (tabla 4).

La interacción entre los valores de Gal-3 y CA125 (elevados frente a no elevados) fue significativa cuando la Gal-3 se representaba como una variable continua (0,049) y en el límite de la significación cuando se representaba como una variable dicotómica (0,115). Posteriormente se analizó este posible valor pronóstico diferencial de la Gal-3 que depende del estado del CA125.

Cuando el CA125 no estaba elevado, la Gal-3 elevada no se asociaba con mayores tasa y riesgo ajustado del criterio principal de valoración (el 6,6% [10 de 151] frente al 6,7% [4 de 60]; HR=1,16; IC95%, 0,28-3,74; p=0,981). No obstante, cuando el CA125 estaba elevado, la Gal-3 elevada se asociaba con mayores tasa y riesgo ajustado del evento primario (el 38,8% [31 de 80] frente al 18,2% [27 de 148]; HR=2,02; IC95%, 1,15-3,55; p=0,015]) (figura 3 y tabla 5). En el caso de la mortalidad y el reingreso por ICC, tampoco se observó diferencia alguna en la tasa de eventos bruta con la Gal-3 elevada si el CA125 no estaba elevado, pero las tasas de eventos brutas casi se duplicaban cuando el CA125 estaba elevado. Tras el ajuste multivariable, esta diferencia significativa desapareció en la mortalidad y estaba en el límite de la significación en la ICC (HR=1,83; IC95%, 0,89-3,77; p=0,099) (tabla 5).

Figura 3.

Curvas de Kaplan-Meier de la tasa de eventos según la galectina-3 dentro de cada estrato de CA125. Estimaciones de Kaplan-Meier para el criterio principal de valoración con diferencias analizadas mediante test de log rank.+: elevado; –: no elevado; CA125: antígeno carbohidrato 125; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

(0,14MB).

Cuando se añadía la elevación de la Gal-3 a un modelo que contenía valores de CA125 no elevados y las variables basales, no se observaba mejora alguna en el área bajo la curva del modelo ni en la reclasificación neta, como tampoco en la discriminación integrada. Añadir la elevación de Gal-3 proporcionaba un valor pronóstico gradual solo con el CA125 elevado (tabla 2 del material adicional).

El TAVI se practica cada vez más a pacientes con estenosis aórtica sintomática grave18, y su eficacia y su seguridad en pacientes con riesgo de sustitución convencional de la válvula aórtica intermedio y alto se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados a gran escala19,20. Estratificar el riesgo de los pacientes remitidos a TAVI es complicado y las puntuaciones de riesgo disponibles, como EuroSCORE, tienen poca utilidad y no proporcionan variables específicas para el TAVI21,22. Se han probado varios biomarcadores con finalidad pronóstica2,13,23-25, y son más útiles que las puntuaciones de riesgo establecidas4. Puesto que son varios los procesos —como inflamación, calcificación, fibrosis/remodelación y estrés ventricular— que intervienen en la fisiopatología de la estenosis de la válvula aórtica, la incorporación de distintos biomarcadores a la práctica clínica podría optimizar la estratificación del riesgo y el momento de la intervención.

La Gal-3 es un biomarcador nuevo en la investigación cardiovascular. Se expresa en varias células, como los fibroblastos y los leucocitos, y es crucial en varios procesos fisiopatológicos, como la inflamación y la fibrogénesis26-28, principales mecanismos fisiopatológicos que actúan en el corazón cuando este desfallece27. Estos efectos se confirman en las observaciones clínicas de que la concentración de Gal-3 elevada se relaciona con la gravedad de la insuficiencia cardiaca, tanto aguda como crónica, y los resultados clínicos adversos7,11,12,29.

Los estudios clínicos sobre la Gal-3 en la estenosis aórtica son escasos29,30. En ellos, los valores de Gal-3 no se correlacionaron bien con la gravedad de la estenosis de la válvula aórtica y no proporcionaron más información sobre la aparición de efectos adversos30. En el TAVI, todavía hay que determinar su utilidad pronóstica, porque los resultados de los estudios disponibles son contradictorios13,14. Aunque la Gal-3 predijo por sí sola la mortalidad por cualquier causa en un estudio13, su significación desapareció tras el ajuste multivariable realizado en otro14.

Los resultados contradictorios de los estudios disponibles y el hecho de que el valor inicial de la Gal-3 pierda su significación tras el ajuste multivariable indica que factores no identificados tienen un papel fundamental, lo que justifica más estudio.

La concentración de CA125 elevada se ha vinculado a la gravedad de la enfermedad en la ICC debida a estenosis aórtica31-33 y se relaciona de manera independiente con el pronóstico adverso tras el TAVI2. Recientemente, se ha observado que el CA125 tiene mayor utilidad pronóstica que el EuroSCORE4 y es superior a los péptidos natriuréticos3, que son los únicos biomarcadores que las regulaciones actuales admiten34.

Estudios experimentales y clínicos recientes indican una posible interacción molecular entre la Gal-3 y el CA125. La Gal-3 tiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos que permite interacciones específicas con proteínas glucosiladas como el CA1255,6. Parece que ambos biomarcadores intervienen en vías de señalización molecular similares, en especial en respuestas inflamatorias26,35, aunque no se ha dilucidado cuál es su papel exacto en la inflamación cardiaca. La inflamación y la fibrosis son mecanismos clave que actúan en el corazón cuando este desfallece36.

En la insuficiencia cardiaca aguda ya se ha observado que el efecto pronóstico de la Gal-3 depende de la concentración de CA125. Además de una interacción molecular, mecánica, se ha postulado la existencia de una posible respuesta inflamatoria relacionada con la insuficiencia cardiaca37. La actividad biológica de las galectinas depende en gran medida del número de glucoconjugados37. En estudios experimentales previos, se observó que el CA125 era un receptor de anclaje de la galectina7,37. El CA125 es una proteína glucosilada de alto peso molecular que aumenta en la insuficiencia cardiaca y la estenosis aórtica1,2,32,37. De acuerdo con lo expuesto, se postula que la interacción Gal-3-CA125 puede ser un factor crucial en la evolución de la enfermedad de los pacientes sometidos a TAVI. La elevación de ambos biomarcadores probablemente identifique a un subgrupo de pacientes con un remodelado ventricular izquierdo más adverso, con el que el TAVI podría tener menos impacto en el curso natural de la enfermedad.

En este estudio, se confirma la utilidad pronóstica del CA125 en los pacientes sometidos a TAVI y, además, se confirman datos anteriores de pacientes con insuficiencia cardiaca que indicaban un efecto pronóstico diferencial de la Gal-3 en todos los valores de CA12537. Curiosamente, la Gal-3 elevada se asoció con mayores tasa de eventos y riesgo ajustado del evento primario solo cuando el CA125 estaba elevado, pero carecía de utilidad pronóstica cuando el CA125 no estaba elevado. Y lo que es más importante, la incorporación de la Gal-3 elevada a un modelo de riesgo con valores de CA125 elevados no mejoró la capacidad predictiva del modelo.

Así pues, no parece que la Gal-3 por sí sola sea un buen biomarcador para predecir el riesgo de los pacientes que se someten a TAVI, ya que principalmente depende de la concentración de CA125. En los pacientes sometidos a TAVI, parece razonable determinar la Gal-3 solo cuando el CA125 esté elevado, ya que en esta situación proporciona la información pronóstica óptima.

Actualmente, la predicción del riesgo y del momento óptimo para el TAVI es insuficiente. En los pacientes sometidos a TAVI, los biomarcadores podrían mejorar la predicción del riesgo con respecto a las puntuaciones de riesgo convencionales. Nueva evidencia apunta a mejores resultados en pacientes con estenosis aórtica grave cuando el diagnóstico es precoz y el tratamiento, invasivo, incluso en pacientes con menos riesgo38. La interacción de 2 biomarcadores que reflejan distintas vías fisiopatológicas muestra la complejidad de la fisiopatología de la estenosis aórtica y señala la integración en un enfoque multimodal. Al parecer, el CA125 es un actor clave en este escenario y debería incorporarse a la práctica clínica. Además, están justificados más estudios para explorar la relevancia biológica de la interacción entre la Gal-3 y el CA125 como posible diana terapéutica.