Los datos clínicos utilizados para el presente estudio se extrajeron de la base de datos del registro observacional, prospectivo y multicéntrico AMIGAL, con pacientes consecutivos con miocardiopatía amiloide inscritos en 7 hospitales del sistema público sanitario de la Comunidad Autónoma de Galicia (figura 1). La inscripción de pacientes comenzó el 1 de enero de 2018 y aún está en curso. Para el presente análisis, se seleccionó a pacientes que habían sido incorporados al registro desde su inicio hasta el 31 de octubre de 2022.

Figura 1.

Figura central. Resumen de las características y los resultados más importantes del estudio. ATTR: amiloidosis cardiaca por transtirretina; PAPS: presión arterial pulmonar sistólica; TAPSE: desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo.

(0.27MB).

Según el protocolo del estudio, descrito en otra parte16, el diagnóstico de amiloidosis cardiaca AL se establece mediante la detección de depósitos de cadenas ligeras en muestras de biopsias endomiocárdicas solas o de una biopsia no cardiaca, junto con hallazgos de imagen cardiaca claros que lo indiquen. La amiloidosis cardiaca ATTR se define por una captación cardiaca de grado ≥ 2 en la gammagrafía con ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico en pacientes sin evidencia de gammapatía monoclonal en la inmunofijación en sangre y orina, y en el análisis de cadenas ligeras libres en suero. La confirmación histológica de los depósitos de transtirretina solo se requiere si existe gammapatía monoclonal. Se recomienda una prueba genética para descubrir variantes patógenas del gen de la transtirretina en pacientes con amiloidosis cardiaca ATTR. El diagnóstico de otros tipos de amiloidosis cardiaca distintos de AL y ATTR, como amiloidosis cardiaca apoAIV, requiere la demostración de un depósito anómalo de la proteína causal en muestras de biopsias endomiocárdicas mediante espectrofotometría de masas.

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica de Galicia, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción. El proyecto se ajusta a los principios descritos en la Declaración de Helsinki.

Cardiólogos colegiados llevaron a cabo las ecocardiografías transtorácicas durante el seguimiento clínico habitual y según la guía de práctica clínica17. Se recopilaron datos sobre los valores ecocardiográficos de los informes ecocardiográficos disponibles en la anamnesis de cada paciente.

La PAPS se calculó como la suma del gradiente sistólico máximo transtricuspídeo, medido mediante Doppler de flujo continuo en la proyección apical de 4 cámaras, más la presión venosa central, estimada en función del diámetro y la variación respiratoria de la vena cava inferior en la proyección subxifoidea.

La guía de práctica clínica específica sobre la estimación ecocardiográfica de la presión venosa central17 recomienda que se asigne un valor de 3mmHg en caso de que el diámetro de la vena cava inferior sea ≤ 21mm y se desplome más de un 50% con una inhalación y que se asigne un valor de 15mmHg en caso de que el diámetro de la vena cava inferior sea > 21mm y se desplome menos de un 50% con una inhalación. En los casos intermedios que no se ajusten a este sistema, la guía de práctica clínica recomienda que se asigne un valor de 8mmHg.

El TAPSE se midió mediante el modo M en la proyección apical de 4 cámaras.

Se excluyó del presente análisis a los pacientes incorporados al registro de quienes faltaban datos para el cálculo del cociente TAPSE/PAPS.

Se realizó el seguimiento de los pacientes desde el día de su inscripción en el registro hasta el 30 de noviembre de 2022 o hasta la fecha de fallecimiento o trasplante cardiaco, lo que ocurriera primero. Los principales resultados clínicos evaluados en este estudio fueron la supervivencia general y la supervivencia libre de hospitalización por IC. En la evaluación del objetivo combinado, la hospitalización por trasplante cardiaco se consideró equivalente a la hospitalización por IC.

Las causas de muerte se recopilaron a partir de los certificados de defunción o, cuando fue posible, de los informes de la autopsia. Para el análisis estadístico, las causas de muerte desconocidas se consideraron de origen cardiovascular.

Para realizar comparaciones estadísticas, se clasificó a los pacientes en 3 grupos según los terciles del cociente TAPSE/PAPS basal. Las variables cualitativas se expresan en cifras absolutas y porcentajes, mientras que las continuas se expresan en media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], según corresponda. La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utilizó para evaluar la conformidad de las variables continuas con la distribución normal.

La comparación de las características basales, los parámetros ecocardiográficos y los datos analíticos en los terciles TAPSE/PAPS se realizó mediante la prueba de la χ2 para las tendencias lineales de las variables cualitativas y mediante el análisis de la varianza para las tendencias lineales en el caso de las continuas.

La supervivencia acumulada y la supervivencia acumulada libre de hospitalización por IC se resumen en las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y se compararon en los terciles del cociente TAPSE/PAPS mediante log-rank test.

Se utilizó el análisis multivariante de regresión de riesgos proporcionales de Cox para ajustar el efecto del sesgo de confusión en las asociaciones estadísticas observadas entre el cociente TAPSE/PAPS basal y el riesgo de mortalidad por cualquier causa y el objetivo combinado de mortalidad por cualquier causa u hospitalización por IC. Se rechazó el uso de modelos escalonados retrógrados para identificar posibles factores de confusión para evitar la posible pérdida de información causada por escasez de potencia estadística. En cambio, se diseñaron 5 modelos de regresión de Cox distintos en los que se introdujeron las variables clínicas, ecocardiográficas, analíticas, de tratamiento o de estadificación que se consideraron posibles factores de confusión, a partir del conocimiento previo y la distribución de estas variables entre las categorías del cociente TAPSE/PAPS. Por lo tanto, el objetivo principal con este análisis fue controlar el potencial sesgo de confusión mediante el cálculo de las hazard ratio estimadas ajustadas por distintas combinaciones de características clínicas relevantes.

Con este fin se diseñaron 5 modelos multivariantes que incluían distintas combinaciones de ajuste de las covariables basales que se distribuyeron asimétricamente entre terciles del cociente TAPSE/PAPS, por lo que se consideraron posibles factores de confusión. El modelo 1 (covariables clínicas) contenía edad, sexo, tipo de amiloidosis cardiaca (ATTR u otros tipos), fibrilación auricular, clase de la New York Heart Association (NYHA) y signos físicos de congestión. El modelo 2 (covariables analíticas) constaba de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), la tasa de filtrado glomerular, el ácido úrico, la urea, la gammaglutamiltransferasa, la fosfatasa alcalina y el potasio. El modelo 3 (variables ecocardiográficas) incluía grosor máximo de la pared del ventrículo izquierdo, FEVI, insuficiencia mitral moderada o grave e insuficiencia tricuspídea moderada o grave. El modelo 4 (variables de tratamiento) consistía en el uso de diuréticos del asa, bloqueadores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y anticoagulantes. El modelo 5 (estadios de la enfermedad) incluía los estadios de la amiloidosis cardiaca, definidos según el sistema de estadificación del United Kingdom National Amyloid Centre (UK NAC)15, un modelo de pronóstico validado que se basa en las concentraciones séricas de NT-proBNP y la tasa de filtrado glomerular.

Se calculó el estadístico C de Harrell para evaluar la capacidad predictiva del sistema de estadificación UK NAC15 en esta muestra, así como la capacidad predictiva gradual tras añadir el cociente TAPSE/PAPS a este modelo con biomarcadores. Además, se evaluó la asociación entre el cociente TAPSE/PAPS y los resultados del estudio estratificados por estadios del UK NAC. Las comparaciones de los estadísticos C de Harrell entre 2 modelos de regresión de Cox distintos se realizaron mediante el paquete Comparec-statistical de R.

Se utilizó un valor de p bilateral <0,05 para indicar la significación estadística. Los análisis se realizaron con SPSS 25 (IBM, Estados Unidos), STATA 14 (Statacorp, Estados Unidos) y R 4.3.2 (R Foundation, Austria).

Desde el 1 de enero de 2018 hasta el 31 de octubre de 2022, se incorporó al registro a 315 pacientes con amiloidosis cardiaca. De ellos, se disponía de datos ecocardiográficos basales para el cálculo del cociente TAPSE/PAPS de 233 (74,0%), que conformaron la población evaluada en el presente análisis. En 72 de los 82 (87,8%) pacientes excluidos del estudio, la falta de datos se explica por una mínima o nula insuficiencia tricuspídea en la ecocardiografía basal, por lo que no se pudo calcular el gradiente transtricuspídeo para determinar la PAPS.

De la cohorte final del estudio, 209 pacientes (89,7%) presentaban miocardiopatía amiloide ATTR, 23 (9,9%) tenían miocardiopatía amiloide AL y 1 (0,4%) tenía miocardiopatía amiloide apoAIV. Entre los casos de ATTR, 176 (84,2%) fueron casos confirmados de la forma natural, 6 (2,9%) fueron casos confirmados de mutaciones y 27 (12,9%) fueron indeterminados, ya que estos pacientes no fueron genotipados.

La figura 2 muestra la distribución del cociente TAPSE/PAPS basal de la población de estudio. La mediana de este parámetro fue 0,48 [0,33-0,65] mm/mmHg. Los terciles primero (más bajo), segundo (intermedio) y tercero (más alto) del cociente TAPSE/PAPS fueron <0,38, 0,38-0,58 y >0,58mm/mmHg respectivamente.

Figura 2.

Distribución de los valores basales del cociente TAPSE/PAPS en la población de estudio. PAPS: presión arterial pulmonar sistólica; TAPSE: desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo.

(0.14MB).

Las características clínicas, analíticas y ecocardiográficas basales de los pacientes se muestran en la tabla 1 y se clasifican según los terciles del cociente TAPSE/PAPS.

No hubo diferencias significativas entre los terciles del cociente TAPSE/PAPS en las características sociodemográficas. Sin embargo, un cociente TAPSE/PAPS menor se asoció con una mayor prevalencia de fibrilación auricular, clase III o IV de la NYHA y signos físicos de congestión.

El cociente TAPSE/PAPS tuvo asociación inversa con las concentraciones séricas de NT-proBNP, ácido úrico, fosfatasa alcalina y gammaglutamiltransferasa, también asociación directa con la tasa de filtrado glomerular. Los pacientes con un cociente TAPSE/PAPS en el tercil más alto se encontraban con mayor frecuencia en el estadio I del UK NAC.

En la ecocardiografía, los pacientes con menor cociente TAPSE/PAPS mostraron una mayor prevalencia de insuficiencia tricuspídea moderada o grave, así como menor FEVI.

La prescripción de anticoagulantes, diuréticos y antagonistas del receptor de mineralocorticoides al inicio del estudio fue considerablemente más frecuente entre los pacientes con menor cociente TAPSE/PAPS, sin diferencias entre los subgrupos del estudio respecto a la prescripción de otros fármacos.

La proporción de pacientes que recibieron tratamientos específicos modificadores de la enfermedad, como tafamidis (para la ATTR), quimioterapia o trasplante autólogo de células madre (para la AL), fue similar en los terciles del cociente TAPSE/PAPS basal.

Se realizó un seguimiento de los pacientes durante una mediana de 680 [371-1.234] días. Durante este tiempo, murieron 65 pacientes (27,9%) y a 7 (3,0%) se les realizó un trasplante cardiaco. Además, 68 (29,2%) requirieron al menos 1 ingreso hospitalario por IC durante el seguimiento. Las causas cardiovasculares representaron 47 de las 65 (72,3%) muertes registradas en el estudio. En la tabla 2 se detallan las causas específicas de muerte de la población de estudio según los terciles del cociente TAPSE/PAPS basal.

En la figura 3 se muestran las estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad acumulada de supervivencia (A) y la probabilidad acumulada de supervivencia libre de hospitalización por IC (B) en la población de estudio, estratificadas según los terciles del cociente TAPSE/PAPS basal. En ambos casos, la prueba del orden logarítmico para tendencias lineales mostró una asociación estadísticamente significativa entre un cociente TAPSE/PAPS bajo y un mayor riesgo de resultado clínico adverso (p<0,001 en ambas comparaciones). Las medianas de supervivencia de los pacientes con un cociente TAPSE/PAPS basal dentro del primer cuartil (< 0,38mm/mmHg), el segundo (0,38-0,58mm/mmHg) y el tercero (> 0,58mm/mmHg) fueron de 2,8, 3,5 y 4,6 años respectivamente.

Figura 3.

Estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad acumulada general de supervivencia (A) y la probabilidad acumulada de supervivencia libre de hospitalización por insuficiencia cardiaca (B) en pacientes con amiloidosis cardiaca, estratificadas por terciles del cociente TAPSE/PAPS basal. PAPS: presión arterial pulmonar sistólica; TAPSE: desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo.

(0.26MB).

En la tabla 3 se resumen los resultados de los modelos de regresión de Cox univariante y multivariante construidos para evaluar la asociación entre el cociente TAPSE/PAPS basal y los resultados del estudio y, a continuación, para ajustar el potencial sesgo de confusión que podría afectarla. Los coeficientes univariante y multivariante individuales de todas las covariables analizadas se presentan en las tablas 1 y 2 del material adicional.

La regresión de Cox univariante mostró una asociación estadísticamente significativa entre el cociente TAPSE/PAPS basal y la mortalidad por cualquier causa (por cada 0,1mm/mmHg, HR=0,78; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,68-0,89) y el objetivo combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC (por cada 0,1mm/mmHg, HR=0,79; IC95%, 0,72-0,87). La HR estimada de la muerte por cualquier causa fue de 5,44 (IC95%, 2,55-11,59) en los pacientes que mostraron un cociente TAPSE/PAPS basal en el primer tercil frente al tercero y de 3,72 (IC95%, 1,73-7,99) en los pacientes que mostraron un cociente TAPSE/PAPS basal en el segundo tercil frente al tercero. La HR estimada de la mortalidad por cualquier causa o la hospitalización por IC fue de 3,36 (IC95%, 1,99-5,67) en los pacientes que mostraron un cociente TAPSE/PAPS basal en el primer tercil frente al tercero y de 2,22 (IC95%, 1,30-3,77) en los pacientes con TAPSE/PAPS basal en el segundo tercil frente al tercil más alto.

La asociación entre el cociente TAPSE/PAPS basal y los resultados del estudio se mantuvo independiente y estadísticamente significativa en los 5 modelos de regresión de Cox multivariante ajustados construidos en este estudio (tabla 3). La HR ajustada estimada por aumento de 0,1mm/mmHg del TAPSE/PAPS basal varió de 0,76 a 0,84 en la mortalidad por cualquier causa y de 0,79 a 0,86 en el objetivo combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC. La HR ajustada estimada en pacientes con TAPSE/PAPS basal en el primer tercil frente al tercero varió de 4,06 a 6,46 en la mortalidad por cualquier causa y de 2,11 a 3,22 en el combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC. La HR ajustada estimada en pacientes con TAPSE/PAPS basal en el segundo tercil frente al tercero varió entre 3,08 y 4,26 en la mortalidad por cualquier causa y entre 1,57 y 2,19 en el combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC.

En la muestra del estudio, los estadios más altos del UK NAC al inicio del estudio se asociaron con una supervivencia acumulada significativamente menor y una supervivencia acumulada libre de hospitalización por IC significativamente menor (figura 1 del material adicional). El aumento del riesgo de ambos resultados adversos fue similar en los pacientes en estadio III frente a aquellos en estadio I (muerte por cualquier causa u hospitalización por IC, HR=3,32; IC95%, 1,92-5,75; muerte por cualquier causa, HR=2,90; IC95%, 1,41-5,99) y en los pacientes en estadio II frente a aquellos en estadio I (muerte por cualquier causa u hospitalización por IC, HR=3,90; IC95%, 2,37-6,42; muerte por cualquier causa, HR=4,14; IC95%, 2,16-7,91), sin diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes en estadio III y aquellos en estadio II (muerte por cualquier causa u hospitalización por IC, HR=0,85; IC95%, 0,54-1,35; muerte por cualquier causa, HR=0,70; IC95%, 0,39-1,27).

El modelo 5 de regresión de Cox multivariante incluyó los estadios iniciales del UK NAC junto con el cociente TAPSE/PAPS basal (tabla 3). Según este modelo, el TAPSE/PAPS basal se asoció independientemente con el objetivo combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC (por cada 0,1mm/mmHg, HR=0,86; IC95%, 0,78-0,96) y mortalidad por cualquier causa (por cada 0,1mm/Hg, HR=0,84; IC95%, 0,73-0,97). Sin embargo, si se había incluido TAPSE en el modelo multivariante en lugar del TAPSE/PAPS, las asociaciones ya no eran estadísticamente significativas, tanto con muerte por cualquier causa o hospitalización por IC (por cada aumento de 1mm de TAPSE, HR=0,96; IC95%, 0,91-1,02) como para mortalidad por cualquier causa (por cada aumento de 1mm de TAPSE, HR=0,95; IC95%, 0,89-1,02).

El sistema de estadificación UK NAC mostró una capacidad de predicción moderada tanto para el evento combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC (estadístico C de Harrell=0,668) como para la mortalidad por cualquier causa (estadístico C de Harrell=0,662). La adición del cociente TAPSE/PAPS al modelo de predicción en función de los estadios del UK NAC generó un aumento moderado de su capacidad de predicción, tanto para el evento combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por IC (estadístico C de Harrell=0,707; p de comparación=0,019) como para la mortalidad por cualquier causa (estadístico C de Harrell=0,705; p de comparación=0,065). La adición del TAPSE al modelo de predicción en función de los estadios del UK NAC en lugar del cociente TAPSE/PAPS provocó un aumento menor de la capacidad de predicción (muerte por cualquier causa u hospitalización por IC, estadístico C de Harrell=0,695; p de comparación=0,089; muerte por cualquier causa, estadístico C de Harrell=0,693; p de comparación=0,078).

La figura 4 muestra las curvas de Kaplan-Meier de supervivencia acumulada y supervivencia acumulada libre de hospitalización por IC en pacientes con TAPSE/PAPS basal ≤ 0,58 (terciles primero y segundo) frente a >0,58 (primer tercil), clasificados según los estadios iniciales del UK NAC. En el subgrupo de pacientes en estadio I del UK NAC, la reducción del cociente TAPSE/PAPS basal (≤ 0,58) se asoció con una supervivencia libre de hospitalización por IC considerablemente menor (log-rank test, p=0,003) (figura 4A) y supervivencia general (log-rank test, p=0,001) (figura 4B). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes en estadio II o III del UK NAC no se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto a ninguno de los resultados adversos según el cociente TAPSE/PAPS basal (muerte por cualquier causa u hospitalización por IC: log-rank test, p=0,484; figura 4C; mortalidad por cualquier causa: log-rank test, p=0,150; figura 4D).

Figura 4.

Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia acumulada libre de hospitalización por insuficiencia cardiaca (A y C) y la supervivencia acumulada (B y D) según los estadios del United Kingdom National Amyloidosis Centre. PAPS: presión arterial pulmonar sistólica; TAPSE: desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo; UK NAC: United Kingdom National Amyloidosis Centre.

(0.37MB).

En el subgrupo específico de pacientes con amiloidosis cardiaca ATTR, los estadísticos C de Harrell estimados del sistema de estadificación UK NAC fueron 0,652 para el criterio de valoración combinado de mortalidad por cualquier causa u hospitalización por IC y 0,640 para mortalidad por cualquier causa, y aumentaron respectivamente a 0,692 (p de comparación=0,030) y 0,686 (p de comparación=0,063) cuando se añadió el TAPSE/PAPS basal al modelo de predicción.

Las principales fortalezas de este estudio son su naturaleza multicéntrica, así como la inclusión prospectiva de un número considerable de pacientes con un estrecho seguimiento clínico y la recopilación de información clínica integral. Sus principales limitaciones son la naturaleza observacional del estudio y la ausencia de supervisión externa, lo que puede haber motivado posibles sesgos de información, selección y confusión. Además, este análisis se basa en datos recopilados previamente de un registro general de pacientes con miocardiopatía amiloide, que no se diseñó específicamente a los efectos de este estudio. Para este análisis no se dispuso de algunas variables pronósticas de interés, como la troponina sérica. Diferentes técnicos llevaron a cabo localmente las pruebas ecocardiográficas durante el seguimiento clínico habitual, lo que puede haber causado cierta heterogeneidad en la medición de los valores funcionales. Por último, los datos del cateterismo cardiaco no estaban disponibles, por lo que no se pudo validar de manera invasiva estas conclusiones.