INTRODUCCIÓN

El trasplante cardiaco es el tratamiento indicado para la insuficiencia cardiaca severa muy sintomática y sin otras posibilidades médicas o quirúrgicas. Esta técnica terapéutica posee supervivencias a 1, 5 y 10 años del 90, el 70 y el 50%, respectivamente1. No obstante, no está exenta de problemas debido a rechazos y, sobre todo, a los efectos secundarios de los fármacos inmunosupresores (infecciones, tumores, rechazo crónico, diabetes mellitus, hipertensión, dislipemia y afección renal)1. La nefrotoxicidad por los anticalcineurínicos es una de las más importantes, puede ser progresiva y tener connotaciones pronósticas2,3.

La heterogeneidad en la definición de disfunción renal crónica causa que la estimación de su prevalencia en los trasplantes de órganos sólidos sea variable. Considerándola como una tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 ml/min/1,73 m2 el riesgo a 5 años es del 16% para el trasplante pulmonar, del 18% para el hepático y llega hasta el 21% en el intestinal4. En el trasplante cardiaco no hay estudios con un gran número de pacientes, pero se ha cifrado en un 11% a 5 años4. Al igual que en la insuficiencia cardiaca5-9, en los trasplantes pulmonar, hepático e intestinal se ha identificado la disfunción renal como un predictor independiente de mortalidad4. En el trasplante cardiaco, hay estudios de pequeño tamaño que indican que también podría ser un predictor4,9,10.

La hipótesis al plantear este trabajo fue que la insuficiencia renal al final del primer año podría identificar un subgrupo de pacientes con alto riesgo de complicaciones posteriores y, por lo tanto, peor supervivencia. El objetivo principal del estudio fue evaluar la relación entre la TFG al año y la mortalidad en el seguimiento.

MÉTODOS

Pacientes

Se reclutaron 434 trasplantes cardiacos realizados de forma consecutiva en este centro desde el 1 de enero de 1994 hasta el 31 de diciembre de 2008. Se excluyeron los trasplantes combinados con otros órganos (29), retrasplantes (10), pediátricos (14) y pacientes fallecidos durante el primer año (65). Tras aplicar los criterios de exclusión, se analizó a 316 pacientes.

El estudio fue aprobado por el Comité Ético del centro hospitalario y los pacientes dieron su consentimiento por escrito para el análisis de sus datos.

Estudio de la función renal

Para el cálculo de la TFG se utilizó la creatinina sérica mediante la fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) abreviada11. De acuerdo con dicha fórmula la TFG sería igual a 186 × Cr sérica-1,154 × edad-0,203 (× 0,742 si es mujer y × 0,21 si es afroamericano) ml/min/1,73 m2. Este método ha sido validado para la estimación de la TFG en pacientes con disfunción renal y trasplante cardiaco; presenta la ventaja de ser un método rápido y sencillo, frente a otras mediciones más complejas como las derivadas de la inulina12-13. La función renal se controló con medidas repetidas durante todo el año tras el trasplante cardiaco. Cuando la creatinina al año no fue concordante con su evolución (incrementos o descensos bruscos sin motivo aparente), se repitió su determinación.

Para la agrupación de los pacientes según el grado de disfunción renal se usó la clasificación de las guías Kidney Disease Outcomes Quality Initiative de la estadounidense National Kidney Foundation (NKF-K/DOQI) que estratifica a los pacientes según una TFG < 30, entre 30 y 59 o ≥ 60 ml/min/1,73 m2.

Variables analizadas

Para cada uno de los tres subgrupos de disfunción renal se analizaron las variables anteriores al trasplante (datos antropométricos, factores de riesgo cardiovascular y situación funcional) e inmunosupresión, así como la tasa de rechazo e infecciones al año.

Se analizaron las características de los tres subgrupos y su correlación con la mortalidad en el seguimiento.

Inmunosupresión

Todos los pacientes de esta serie recibieron terapia de inducción inmediatamente tras el trasplante y triple terapia de mantenimiento compuesta por un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus), un antiproliferativo (micofenolato mofetilo o azatioprina) y esteroides.

Los valores valle durante los primeros 6 meses de ciclosporina estuvieron en 200-300 ng/ml y de tacrolimus, entre 10 y 15 ng/ml. A partir de los primeros 6 meses los valores de ciclosporina estaban en 100-200 ng/ml y de tacrolimus, entre 5 y 10 ng/ml.

No hubo cambios protocolizados en las dosis de micofenolato mofetilo (2 g/día) ni azatioprina (2 mg/kg/día). El esteroide utilizado fue deflazacort.

La dosis objetivo al final del primer mes fue de 30 mg/día, con reducción progresiva hasta 6 mg/día sin protocolo de retirada.

Análisis estadístico

Las variables discretas se expresan como porcentajes y las continuas como media ± desviación estándar (Kolmogorov-Smirnov > 0,05). Para el análisis univariable se utilizó la prueba de la χ2 y la de la t de Student. El análisis de la supervivencia se realizó con el método de Kaplan-Meier y la prueba de los rangos logarítmicos. Para el análisis multivariable se utilizó la regresión de Cox. Se incluyeron las variables significativas en el univariable. Se consideró significativo un valor de p < 0,05. Para el análisis de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS 15.0.

RESULTADOS

Tasa de filtración glomerular al año

De los 316 pacientes, 23 (7,3%) presentaban una reducción severa de la función renal (TFG < 30 ml/ min/1,73 m2), y 158 (50%), una reducción moderada (30-59 ml/min/1,73 m2) al año.

Perfil clínico de los pacientes en el momento del trasplante

La tabla 1 resume las características basales de la población en el momento del trasplante. Los pacientes con TFG severamente disminuida al año tenían mayor edad, con más antecedentes de hipertensión arterial e hipercolesterolemia. Presentaban, además, valores de creatinina sérica antes del trasplante más elevados y la enfermedad de base más frecuente fue la cardiopatía isquémica.

Características clínicas al año

Hubo un mayor porcentaje de terapia de inducción con OKT3 frente a anti-IL 2 en los grupos con peor TFG. Los trasplantados con micofenolato mofetilo frente a azatioprina tenían una mejor TFG al año. No se observaron diferencias en el número de rechazos. Hubo una tendencia a presentar un mayor número de infecciones en el subrupo con un mayor deterioro de la función renal (tabla 2).

Tasa de filtración glomerular y mortalidad

El seguimiento medio fue de 6 ± 3 años. Hubo un total de 97 muertes (30,7%). La TFG media en los que murieron frente a los que sobrevivieron fue 53,8 frente a 60,8 ml/min/1,73 m2 (p = 0,006).

Al analizar la mortalidad en los tres grupos (< 30/30-59/≥ 60), se observó que fue mayor en los pacientes con peor TFG: del 23,7% en los trasplantados con TFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2, del 30,3% en el grupo de TFG 30-59 ml/min/1,73 m2 y del 73,9% en aquellos con TFG < 30 ml/ min/1,73 m2 (p < 0,0001). El análisis de la supervivencia mostró diferencias estadísticamente significativas (fig. 1).

Fig. 1. Supervivencia según la tasa de filtración glomerular (TFG) (≥ 60, 30-59, < 30 ml/min/1,73 m2) al año. El grupo con una peor TFG presenta una peor supervivencia desde el primer año con respecto a los grupos con una TFG conservada o moderadamente disminuida (log rank, p < 0,001).

En la regresión de Cox la TFG < 30 ml/ min/1,73 m2 fue el único factor que se mantuvo como predictor independiente de mortalidad (hazard ratio = 2,87; intervalo de confianza del 95%, 1,52-5,41; p = 0,01) (tabla 3).

Causas de mortalidad

De las 97 muertes (el 30,7% de la población de estudio), la principal causa fue el rechazo del injerto (10%), seguido de las causas cardiovasculares (5%), neoplasias (5%) e infecciones (4%). El análisis de la relación entre la TFG y la mortalidad por causas específicas se muestra en la tabla 4.

DISCUSIÓN

El trasplante cardiaco es el tratamiento de elección en la insuficiencia cardiaca severa. A pesar de la mejora de la supervivencia, sigue presentando numerosas complicaciones, entre las que destaca la insuficiencia renal. La heterogeneidad en su definición dificulta su estudio y la repercusión sobre la mortalidad no está suficientemente delimitada. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la relación entre la TFG al año del trasplante cardiaco y la mortalidad en el seguimiento. De nuestros 316 pacientes sometidos a trasplante cardiaco, al año el 7,3% presentaba una TFG < 30 y el 50% una TFG < 30-59 ml/min/1,73 m2. Los pacientes con una TFG < 30 ml/min/1,73 m2 al año presentaron una peor supervivencia respecto a aquellos con TFG menos reducida.

Hamour et al14 mostraron la presencia de una curva bifásica en el desarrollo de la disfunción renal tras el trasplante. En los primeros meses observaron un descenso rápido de la TFG, que quedaba estabilizada a partir del año y seguía un lento pero constante deterioro. Así pues, 1 año parece un momento óptimo para evaluar la TFG por su estabilidad y por ser probablemente un marcador fiel de la reserva glomerular, antes de iniciarse el lento deterioro. En nuestro estudio, al año del trasplante el 7 y el 50% presentaban una reducción severa y moderada de la TFG (TFG < 30 y TFG 30-59 ml/ min/1,73 m2, respectivamente). La tasa de disfunción renal en el trasplante cardiaco es variable según los criterios utilizados. Al Aly et al15, en su serie de pacientes, encuentran que a los 5 años sólo el 4,2% tenía una TFG < 29 ml/min1,73 m2, tasa que nuestra serie supera ya sólo con un año de evolución. En la serie de Ojo et al4, al año dicha tasa era cercana al 2%. Sin embargo, Arora et al9 muestran tasas muy cercanas a las observadas en nuestro trabajo. Así pues, aunque el porcentaje de pacientes con una TFG severamente disminuida es variable en los distintos trabajos16,17, el deterioro continuo de la TFG es una constante en todos ellos.

El perfil clínico de nuestra población antes del trasplante muestra que los pacientes con peor tasa de filtración al año eran de mayor edad, más hipertensos y con unos valores de creatinina antes del trasplante más elevados. Otros estudios9 muestran diferencias basales muy similares. Respecto a la hipertensión, aunque en el análisis univariable se relacionó con la mortalidad, esta variable no mantuvo su significación estadística cuando se incluyó en el análisis multivariable.

Los pacientes recibieron terapia de inducción, y se introdujo un inhibidor de la calcineurina, un antiproliferativo y un esteroide. En nuestro trabajo hay diferencias basales en la elección del fármaco de inducción; sin embargo, éstas no se asocian con un aumento de la mortalidad. En la literatura hay pocos datos sobre el efecto que pueden tener los distintos fármacos inductores en la función renal tras el trasplante cardiaco. Hay publicaciones que apuntan a que la prolongación del tratamiento con los anticuerpos monoclonales anti-CD25 y el retraso en la introducción del anticalcineurínico podrían preservar inicialmente la función renal de los pacientes que presentan una TFG disminuida en el trasplante18-20.

Respecto a la elección del antiproliferativo, aunque hay diferencias basales, éstas no se relacionan con la mortalidad en el análisis multivariable. A pesar de dichas diferencias, no se observó durante el primer año diferencias significativas en el número de rechazo o de infecciones. En relación con el anticalcineurínico (ciclosporina o tacrolimus) no hubo diferencias entre los distintos grupos. En cualquier caso, en nuestra población, por protocolo, los pacientes tienen unos valores C0 de anticalcineurínico homogéneos. El efecto deletéreo de los anticalcineurínicos sí ha sido contrastado en múltiples estudios, tanto en el trasplante cardiaco como en los otros trasplantes de órganos sólidos, y constituye uno de los principales factores determinantes de la insuficiencia renal tras el trasplante2,21-23. En un ensayo multicéntrico se ha visto que el ajuste de la dosis del inhibidor de la calcineurina asociado a la intensificación de la medicación menos nefrotóxica (micofenolato mofetilo) era capaz de preservar en mayor grado el deterioro de la función renal, sin incrementar el número de rechazos24. En el trasplante renal, el estudio ELITE-SYMPHONY muestra que un régimen con daclizumab, micofenolato mofetilo y esteroides, combinado con dosis bajas de tacrolimus, puede ser beneficioso en cuanto a función renal, supervivencia del injerto y tasa de rechazo, en comparación con dosis bajas de ciclosporina, dosis bajas de sirolimus o dosis convencionales de ciclosporina sin inducción25.

Durante el seguimiento la mortalidad fue cercana al 31%, y alcanzó el 74% en aquellos con una TFG < 30 ml/min/1,73 m2 al año, frente al 24 y el 30% en los dos grupos restantes. Arora et al9 muestran resultados muy similares, con una mortalidad ligeramente inferior (54%) para el grupo con una TFG < 30 ml/min/1,73 m2 y una mediana de seguimiento de 7,4 años; si bien en dicho ensayo la diferencia también resulta estadísticamente significativa para el grupo con una TFG de 30-59 ml/min/1,73 m2. Ojo et al4 describen un efecto similar en la mortalidad para todo tipo de trasplante de órganos sólidos no renales (de pulmón, de corazón-pulmón, intestinal y hepático), aunque con un tiempo de seguimiento menor (media de 42 meses). En nuestro trabajo, aunque hay varios factores relacionados con la mortalidad en el análisis univariable, sólo la TFG < 30 ml/min/1,73 m2 se mantuvo como predictora en el multivariable. Las posibles explicaciones para una asociación tan potente son múltiples. En primer lugar, la disfunción renal se asocia con múltiples factores de riesgo cardiovascular, como la edad, la diabetes mellitus26 y la anemia10. Por otro lado, dificulta el manejo en la inmunosupresión, que obliga en ocasiones a la sustitución del anticalcineurínico por un inhibidor de la m-TOR27,28 o a la disminución de la intensidad de la inmunosupresión. Por último, el efecto directo de la disfunción renal en la mortalidad, que la convierte en un predictor independiente de este evento, como señalan algunos estudios previos4,9,29,30.

Las causas de mortalidad son diversas sin predominio de ninguna de ellas. Las muertes por rechazo, cardiovasculares, por neoplasias o infecciones se reparten por igual en todos los grupos. Estos resultados son también concordantes con los de Arora et al9. En dicho estudio, la principal causa de mortalidad fue la cardiovascular (muerte súbita y debida a enfermedad vascular del injerto), pero seguida muy de cerca por las otras causas de mortalidad que se reflejan en nuestros resultados.

El valor de nuestro trabajo se basa principalmente en varios aspectos. Por un lado, la disfunción renal se objetiva según la TFG y los estadios de la NKF-K/DOQI. Por lo tanto, se evita el problema de la heterogeneidad en la definición de la disfunción renal y refleja su verdadera prevalencia que puede estar subestimada si se define según los valores de creatinina31. Por otro lado, hay pocos estudios en trasplante cardiaco que evalúen la relación entre pronóstico y disfunción renal objetivada mediante la TFG. Por último, nuestro estudio muestra el gran impacto clínico de la insuficiencia renal en la supervivencia. En nuestra opinión, en todo paciente con trasplante cardiaco se debería calcular la TFG, parámetro sencillo de obtener y con gran implicación pronóstica, así como tomar medidas preventivas para evitar el deterioro de la función renal en el seguimiento.

A pesar de ser una serie de un único centro, los pacientes se encuentran uniformemente tratados según la Conferencia de Consenso de los Grupos Españoles de Trasplante Cardiaco32. Por lo tanto, los resultados son extrapolables a todos los grupos de trasplante cardiaco españoles y, probablemente, también a otros centros internacionales.

Respecto a las limitaciones del estudio, la estimación de la TFG mediante la fórmula MDRD abreviada podría parecer menos fiable que otros procedimientos; sin embargo, ha sido validada en el paciente con trasplante cardiaco comparándola con métodos de medición directa de la TFG12,13. Nuestros resultados se basan exclusivamente en la TFG, y no se ha analizado de forma sistemática la proteinuria. Por otro lado, la elección de algunos inmunosupresores como terapia de inducción y mantenimiento puede estar obsoleta a la luz de los nuevos ensayos clínicos, pero hay que tener en cuenta que nuestra serie incluye a pacientes con trasplante cardiaco desde 1994, con más de 10 años de seguimiento. La posible limitación de analizar la TFG al año está justificada en un intento por evitar el sesgo que pueda producir la mortalidad precoz, fundamentalmente a causa del fallo primario del injerto. Además, de forma precoz tras el trasplante, las concentraciones de creatinina pueden oscilar por múltiples factores, por lo que creímos más adecuado estimar la TFG en el periodo de máxima estabilidad clínica, ya que el objetivo es analizar la mortalidad a largo plazo.

CONCLUSIONES

La disfunción renal severa al año del trasplante cardiaco, definida como una TFG al año < 30ml/ min/1,73 m2, es un predictor independiente de mortalidad para todas las causas a medio-largo plazo.

ABREVIATURAS

TFG: tasa de filtración glomerular.

Full English text available from: www.revespcardiol.org

Correspondencia:

Dr. J. Navarro-Manchón.

Avda. Valle de la Ballestera, 43, Esc. B 10. 46015 Valencia. España.

Correo electrónico: villacampus@hotmail.com

Recibido el 27 de octubre de 2009.

Aceptado para su publicación el 7 de enero de 2010.