INTRODUCCIÓN

Las tasas de incidencia y mortalidad por cardiopatía coronaria (CC) son relativamente bajas en el sur de Europa comparadas con las observadas en el centro y norte del continente1,2. Pese a ello, en España, las enfermedades cardiovasculares (ECV) constituyen la primera causa de muerte3.

Los primeros estudios prospectivos poblacionales para la identificación del riesgo individual coronario se iniciaron en 1948 en los EE.UU. Ancel Keys estudió una cohorte de hombres de negocios y profesionales de Minneapolis4 y Thomas Dawber estudió una muestra de varones y mujeres de la ciudad de Framingham5. Desde entonces se ha observado en numerosos estudios prospectivos de cohortes realizados en diferentes países industrializados del mundo occidental6-9 que hay una estrecha relación entre la concentración individual de colesterol, la presión arterial y el consumo de cigarrillos y el riesgo de sufrir un episodio coronario agudo.

No obstante, hay poca información sobre la asociación de los principales factores de riesgo con la cardiopatía coronaria en poblaciones con tasas bajas de morbimortalidad por esta enfermedad10,11.

En 1968 iniciamos un estudio prospectivo de una cohorte de 1.059 varones sanos de 30 a 59 años empleados en una factoría de la ciudad de Manresa12. Esta cohorte ha sido seguida durante 28 años, con reexámenes cada 5 años. El examen final se realizó en 199613,14. En este artículo evaluamos la asociación de los factores de riesgo medidos en el examen inicial con las tasas de morbimortalidad coronaria y mortalidad total aparecidas durante el período de seguimiento.

PACIENTES Y MÉTODO

Población incluida en el estudio

En 1968, la ciudad de Manresa tenía 58.108 habitantes. El 60% habían nacido en Cataluña. Otro 17% llevaba más de 15 años residiendo. Los varones de 30 a 59 años empleados de la factoría Pirelli de Manresa fueron seleccionados para participar en el estudio. En el examen inicial se excluyó a 25 individuos por presentar algún tipo de cardiopatía. En total fueron incluidos 1.059 participantes.

Examen basal

En el examen inicial utilizamos un cuestionario estandarizado para registrar el consumo de cigarrillos y los antecedentes personales y familiares de enfermedad cardiovascular (ECV) (enfermedad coronaria y/o accidente cerebrovascular), diabetes, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y muerte súbita. Con el peso corporal y la altura determinamos el índice de masa corporal (IMC) (cociente entre el peso en kilogramos y la altura en metros al cuadrado). Medimos la presión arterial con un esfigmomanómetro de mercurio en el brazo derecho con el individuo en reposo, sentado durante 5 min antes de la medición. La presión sistólica y diastólica fueron determinadas en la primera y quinta fase de los ruidos de Korotkoff, respectivamente.

Registramos el electrocardiograma basal (ECG) de 12 derivaciones que posteriormente se interpretó con el código de Minnesota. Dos codificadores entrenados leyeron y clasificaron los trazados por separado. Los desacuerdos fueron revisados por un tercer lector de referencia.

Obtuvimos una muestra de sangre por venopunción, después de 12 h de ayuno completo. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de colesterol y glucosa con las técnicas de Sols y Folin-Wu, respectivamente15,16. El control de calidad del laboratorio fue doble: interno, del propio laboratorio, y externo, del laboratorio de referencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Praga17.

Seguimiento y registro de nuevos casos

A los 28 años del seguimiento de esta cohorte se ha obtenido información completa sobre el estado vital, aparición de nuevos episodios coronarios o muerte y su causa en 1.021 de los 1.059 participantes iniciales. La supervivencia y el período libre de acontecimientos coronarios para cada individuo se define contando desde el día de su inclusión, hasta la aparición del primer acontecimiento coronario, muerte, pérdida de información o alcanzar el 30 de diciembre de 1996.

Los exámenes de seguimiento se realizaron en 1973, 1978, 1983 y 1988. En 1996 se efectuó el examen final. La participación de los supervivientes en estos exámenes fue alta (92%). En cada examen administramos un cuestionario estandarizado para obtener información sobre el estado de salud de los participantes y de los episodios que provocaron una baja laboral superior a 3 semanas. La información para validar los nuevos casos de cardiopatía coronaria fue obtenida a través de los informes del hospital o del médico que atendió al paciente. A partir de 1972 se dispuso de una unidad coronaria a la que acudieron casi todos los casos con un acontecimiento coronario agudo. Durante el período de seguimiento se ha tenido acceso a las historias clínicas de los ingresados en centros asistenciales de la ciudad o en centros de nivel terciario de Barcelona. La información de las muertes se obtuvo a través de los certificados de defunción y de los comunicados de muerte, extendidos por la compañía de seguros que había contratado las pólizas de vida del personal de la empresa. Asimismo, tuvimos acceso a la información directa, a través de los familiares. Toda la información sobre las muertes y nuevos casos de CC fueron revisados independientemente por 2 miembros del equipo y clasificados según los criterios diagnósticos establecidos previamente, al inicio del estudio. En caso de discrepancia sobre el diagnóstico, intervino un tercer evaluador. Las causas específicas de muerte se clasificaron según la octava revisión del código internacional de la OMS.

La morbimortalidad se definió según criterios diagnósticos estandarizados por la OMS, similares a los utilizados en otros estudios internacionales coincidentes en el tiempo y con resultados comparables18.

Mortalidad total

Muerte por todas las causas.

Cardiopatía coronaria fatal

Casos fatales de infarto de miocardio o muerte súbita, presumiblemente debida a enfermedad coronaria (códigos ICD-8: 410-413, 795, 427). La muerte súbita se definió como la ocurrida en el intervalo de una hora desde el inicio de los síntomas, o la acaecida sin testigos, en personas no diagnosticadas previamente de cardiopatía coronaria o de alguna enfermedad presumiblemente mortal.

Incidencia de cardiopatía coronaria

Nuevos casos de infarto de miocardio, fatal o no fatal. Para el diagnóstico de infarto de miocardio se exigieron datos clínicos, enzimáticos y electrocardiográficos según los criterios del registro de infarto de miocardio de la OMS19.

Análisis estadístico

Calculamos las tasas de incidencia, tomando como denominador del cociente los años de observación por persona (pao). Se ajustaron por la edad con el método directo de estandarización. Consideramos la distribución de edad de toda la cohorte como edad de referencia. La asociación de los factores de riesgo al inicio con la morbimortalidad coronaria y mortalidad total fue calculada mediante el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox20,21. El análisis multivariado se basó en 1.041 observaciones que tenían información completa de los factores de riesgo al inicio.

La asociación entre factores de riesgo al inicio y aparición de un primer episodio coronario o muerte durante el tiempo de observación fue evaluada según categorías preestablecidas de los factores de riesgo. Establecimos 3 categorías de presión arterial: normal, limítrofe e hipertensión según las cifras de presión sistólica y diastólica: <= 129 y/o <= 84 mmHg, 130-139 y/o 85-89 mmHg y >= 140 y/o >= 90 mmHg. Clasificamos el colesterol plasmático en 4 categorías: deseable, limítrofe, hipercolesterolemia moderada y severa: <= 199, 200-239, 240-299 y >= 300 mg/dl.

El metabolismo de la glucosa fue evaluado según las concentraciones de la glucemia basal en los participantes no diagnosticados con anterioridad de diabetes. Inicialmente consideramos tres categorías: a) normoglucemia; b) metabolismo alterado de la glucosa, y c) diabéticos conocidos o diagnosticados según la glucemia. Finalmente, y según los resultados de los análisis univariados, consideramos dos categorías: glucemia en ayunas inferiores a 110 mg/dl (normoglucémicos) y diabéticos conocidos o con glucemias >= 110 mg/dl (metabolismo anormal de la glucosa y diabéticos). Clasificamos a los participantes como fumadores si consumían cigarrillos (fuese el número que fuese) en el momento del examen inicial. Los que fumaban un paquete o más (20 cigarrillos) al día los consideramos «grandes fumadores».

El IMC fue clasificado en 3 categorías según la asociación univariada entre su distribución y las variables dependientes < 23 kg/m2 (bajo peso); entre 23 y 27 kg/m 2 (normopeso-sobrepeso), y > 27 kg/m 2 (obesidad).

RESULTADOS

Factores de riesgo coronario al inicio

En la tabla 1 se expone la prevalencia de los factores de riesgo coronario registrados en el examen inicial en grupos de 10 años de edad. La edad media de esta cohorte de varones era de 40,9 años.

El 66% del total tenían una presión arterial deseable y el 18,6% tenían una presión arterial considerada limítrofe. El 15,4% presentaban valores considerados como de hipertensión establecida. La prevalencia de hipertensión arterial aumentaba con la edad, desde un 6,7% en los varones de menos de 39 años a un 36% en los de 50 a 59 años.

Las concentraciones de colesterol plasmático deseable (<= 199 mg/dl) se observaron en el 28,1% del total de la cohorte, un valor limítrofe en el 34,4%, hipercolesterolemia moderada (240-299 mg/dl) en el 33,7%, y severa (>= 300 mg/dl) en el 3,8%. La proporción de individuos con hipercolesterolemia severa aumentaba a partir de los 40 años.

Asimismo, la prevalencia de hiperglucemia se incrementaba con la edad. El 4,9% del total tenían una cifra de glucemia basal por encima de 126 mg/dl o se sabían diabéticos. La proporción aumentaba desde 2,9% para el grupo de 30-39 años al 10,3% para los de 50-59 años. El 4,8% tenían cifras de glucemia entre 110-125 mg/dl.

Eran fumadores habituales el 67%, y, de ellos, el 34% eran grandes fumadores: 20 o más cigarrillos al día. El 59,1% tenía un IMC entre 23-27 kg/m 2 , el 22,6% tenía sobrepeso (> 27 kg/m 2 ) y el 18,3% tenían un IMC inferior a 23 kg/m 2 .

Incidencia de cardiopatía coronaria, muerte coronaria y muerte por todas las causas

En el período de 28 años de seguimiento fallecieron 259 participantes (tabla 2). En 66 casos la muerte se atribuyó a enfermedad coronaria. La tasa de muerte por todas las causas fue 925,33 por 105 pao. La mortalidad coronaria fue de 235,80 pao. En 28 años, 135 individuos presentaron un primer episodio coronario agudo en un total de 27.011 pao. La tasa de incidencia de cardiopatía coronaria fue de 499,80 por 105 pao. Tanto las tasas de incidencia como de mortalidad aumentaron con la edad.

Morbimortalidad coronaria y mortalidad total por categorias de los factores de riesgo al inicio

Riesgo absoluto

En general se observó una relación positiva y creciente entre las tasas ajustadas por edad segun principales factores de riesgo coronario en el examen inicial y la aparición de nuevos casos de cardiopatía coronaria (tabla 3), excepto para la presión arterial y el IMC. Tanto la mortalidad como la incidencia de cardiopatía coronaria fueron algo superiores en los valores intermedios de presión arterial sistólica y diastólica. Las tasas de mortalidad total y de morbimortalidad coronaria fueron más elevadas en los individuos con un IMC inferior a 23 kg/m 2 en comparación con las observadas en los otros grupos con IMC superior. La relación entre las tasas de mortalidad total y las concentraciones de colesterol sérico conformaron una curva en «U». La tasa de mortalidad total fue más elevada en los valores altos de presión arterial y en los diabéticos conocidos o con concentraciones de glucemia superiores a 110 mg/dl.

La relación entre colesterol plasmático y enfermedad coronaria fue positiva y progresiva. Lo mismo ocurrió con el tabaquismo donde, además, se puede observar un gran aumento de la mortalidad por todas las causas en el grupo de los fumadores.

Riesgo relativo

En la tabla 4 se exponen los riesgos relativos de incidencia coronaria, mortalidad coronaria y mortalidad total, ajustados por edad y resto de factores de riesgo. Las concentraciones de colesterol sérico mayores de 240 mg/dl y el consumo de cigarrillos, respecto a los que no fumaban, se asociaron independientemente con el riesgo de sufrir un primer acontecimiento coronario. El riesgo de que aparecieran acontecimientos fatales fue casi 4 veces superior en los participantes con cifras de colesterol igual o por encima de 300 mg/dl al inicio respecto a los participantes con valores considerados como deseables. En los fumadores este riesgo era el doble respecto al de los no fumadores.

El tabaquismo, la hipercolesterolemia severa y la hiperglucemia o diabetes en un mismo grupo se asociaron de manera independiente con la muerte por todas las causas. El número de cigarrillos fumados al día se asoció tanto con la mortalidad como con la incidencia de enfermedad coronaria. El riesgo relativo (y los intervalos de confianza [IC] del 95%) de incidencia coronaria no fatal y fatal y de mortalidad por todas las causas fue de 1,84 (1,19-2,84), 3,54 (1,20-10,43) y 1,65 (1,20-2,26) para fumadores de 11 a 20 cigarrillos al día. Para los fumadores de más de 20 cigarrillos al día los estimadores fueron de 2,02 (0,87-4,71), 1,12 (1,07-1,15) y 2,27 (1,24-4,12), respectivamente.

En la tabla 5 presentamos el riesgo relativo de incidencia de cardiopatía coronaria según los valores iniciales del colesterol y consumo de tabaco, ajustados por edad, presión arterial, glucemia e IMC. Los fumadores con hipercolesterolemia severa presentaron un riesgo casi 5 veces superior de padecer un primer acontecimiento coronario con respecto a los no fumadores con valores de colesterol deseable. El consumo de tabaco duplicó el riesgo de cardiopatía coronaria respecto a los no fumadores para cada valor de colesterol.

DISCUSIÓN

El estudio de Manresa es el primer estudio prospectivo sobre cardiopatía coronaria en España. Se trata de una muestra de una población laboral de individuos sanos, sin cardiopatía demostrable al ser incluidos en el estudio. Esta cohorte no es representativa de la población general, pero el seguimiento relativamente fácil durante un tiempo prolongado constituye una ventaja sin limitar la validez interna de los resultados. Desde el inicio del estudio, obtuvimos información de la mayoría de los participantes, incluyendo a los jubilados y a los que fueron baja de la empresa, en los sucesivos exámenes de seguimiento, informes de los centros asistenciales y certificados de defunción.

En el examen inicial se encontraron concentraciones de colesterol relativamente altas. La prevalencia de hipertensión arterial era baja y el porcentaje de fumadores era muy elevado. Comparado con otras poblaciones, el valor de colesterol era similar al de Bélgica, que era el más alto del estudio colaborativo europeo de la OMS realizado en población laboral. En este estudio participaron poblaciones del Reino Unido, Bélgica, Italia, Polonia y España. La concentración de colesterol en Manresa es similar a la de las poblaciones del sur de Europa del estudio ERICA22,23. Las cohortes mediterráneas del estudio de «Siete Países» tenían valores de colesterol más bajos, pero se determinaron una década antes7. El valor relativamente alto del colesterol hallado en nuestro estudio puede explicarse, en parte, por diferencias metodológicas, pero también a consecuencia de los hábitos alimentarios de nuestra población, similares a los de los países industrializados del centro de Europa.

La prevalencia de hipertensión arterial en el examen inicial posiblemente se ha subestimado debido a la inclusión de individuos relativamente sanos, igual que en otras cohortes industriales. No obstante, en estudios posteriores realizados en Cataluña se encontraron también tasas de prevalencia de hipertensión igualmente bajas. En el estudio colaborativo europeo de la OMS, nuestra población tenía las tasas más bajas de hipertensión21. No obstante, también se hallaron tasas comunitarias relativamente bajas de hipertensión ar terial en el centro España-Cataluña del Proyecto MONICA24.

La prevalencia de fumadores obtenida mediante cuestionario autoadministrado fue alta y similar a la hallada en otros estudios21-23. Desde 1957 hasta 1980 hubo un aumento constante y sostenido del consumo de tabaco en España25.

La tasa de mortalidad coronaria del estudio de Manresa es similar a la de otros estudios de población del área del Mediterráneo1,7,22. Para facilitar la comparación utilizamos los mismos criterios de estandarización de diagnósticos de muerte e incidencia de enfermedad coronaria del estudio «Siete Países» y del estudio multicéntrico europeo de factorías de la OMS. En el estudio «Siete Países», el diagnóstico de los nuevos casos de cardiopatía coronaria se basó en la información obtenida por los equipos locales. Este procedimiento subestima la incidencia de cardiopatía coronaria, en especial el diagnóstico de infarto de miocardio definido7. Las diferencias en la detección de los casos de infarto de miocardio no fatal pueden afectar la comparabilidad de la morbilidad. En el estudio de Manresa, el registro de la incidencia se facilitó por la existencia, desde 1972, de una unidad coronaria, donde ingresaron la mayoría de nuevos casos de infarto agudo. El infarto de miocardio en nuestro estudio se clasificó como definido y posible, de acuerdo con los grados de especificidad de los criterios preestablecidos. Resp ecto a la interpretación de los resultados, la inclusión en el análisis de ambos criterios de infarto, definido y posible, diluye cualquier asociación que puede estar presente en la población del estudio como resultado de una incorrecta clasificación. En este punto debemos señalar que el diagnóstico de cardiopatía isquémica se ha considerado sólo en las categorías definidas como de máxima garantía (hard criteria), despreciando los casos de ángor y otros síndromes coronarios sin criterios de infarto (soft criteria) que pudieran distorsionar las tasas de incidencia, con diagnósticos erróneos de enfermedad coronaria.

Los datos de 15 años de seguimiento del estudio «Siete Países» ponían de manifiesto diferencias importantes de las tasas de mortalidad coronaria entre las cohortes estudiadas26. Las tasas de mortalidad estandarizadas por edad en individuos de 40-59 años de Manresa en los primeros 15 años de observación eran muy similares a las de la cohorte italiana de los ferroviarios de Roma14. Sin embargo, las tasas de mortalidad observadas en Manresa a los 28 años de seguimiento son más bajas de las esperadas según la concentración de colesterol y el consumo de tabaco del examen inicial. Para explicar estos hechos puede argumentarse que el tiempo de exposición a los factores de riesgo no ha sido suficiente para el desarrollo de la enfermedad, o bien, que en nuestra población hay factores protectores genéticos o ambientales. Se ha atribuido este papel a la dieta, por el alto contenido de vitaminas E y C, además de otros elementos antioxidantes. Las poblaciones del sur de Europa tienen concentraciones plasmáticas altas de estas vitaminas, como demostró un subgrupo del estudio MONICA27. A este fenómeno, los franceses lo han definido como «paradoja francesa»28, aunque en este caso deben considerarse otros factores capaces de neutralizar a esta «aparente paradoja»29.

A pesar de que nuestro estudio incluye un número limitado de factores de riesgo, los resultados son coherentes con los de otros estudios observacionales prospectivos4-9. Nuestros resultados confirman la asociación del colesterol con la enfermedad coronaria en poblaciones, por otro lado, con tasas bajas de la enfermedad. Este hecho ya fue comunicado en la publicación de los 20 años de seguimiento del estudio de Manresa10,14.

Las diferencias en las covariables incluidas en el análisis multivariado y las características propias de cada población son elementos importantes al establecer comparaciones. La edad, la concentración de colesterol y el consumo de cigarrillos han sido los factores más fuertemente asociados al riesgo coronario a lo largo de estos 28 años. El mismo fenómeno se observó en otras cohortes, seguidas durante un largo período de tiempo30. No obstante, la presión arterial no ha tenido el mismo valor asociaciativo debido a la edad relativamente joven de los participantes cuando se inició el estudio. La asociación de la presión arterial con la enfermedad coronaria fue más fuerte en poblaciones de edad más avanzada, como en el estudio «Siete Países»30. Hay que tener en cuenta, además, que en el presente análisis no se han considerado los cambios de los factores de riesgo durante el tiempo del seguimiento, asumiéndose que persiste la estratificación según los valores de los factores de riesgo. El análisis de los cambios de factores de riesgo a lo largo del tiempo asociados a cambios en la morbimortalidad coronaria será objeto de una próxima publicación. Seguramente, transcurridos 28 años, tanto la hipertensión como la diabetes han aumentado sensiblemente. Son necesarios análisis complementarios para establecer la asociación de cada factor a lo largo del tiempo con la cardiopatía coronaria. No obstante, la cohorte finlandesa del «Siete Países» demostró que el riesgo relativo de muerte coronaria asociado con el colesterol y la presión arterial no cambiaba en 25 años. Para los fumadores de menos de 10 cigarrillos/día el riesgo relativo disminuyó debido al importante porcentaje de individuos que dejaron el tabaco pertenecientes a esta categoría. No considerar este hecho llevaba a la errónea conclusión de que los que no eran grandes fumadores al inicio, no tenían un riesgo incrementado de muerte coronaria respecto a los no fumadores30.

Con un seguimiento más largo hemos observado que la hiperglucemia al inicio y la diabetes mantienen su asociación con la mortalidad total y muy posiblemente con la morbimortalidad coronaria. Estudios prospectivos previos han demostrado la asociación de la diabetes, hiperglucemia, resistencia insulínica, hiperinsulinemia e intolerancia a la glucosa con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares31-33. La diabetes se asocia a hipertensión arterial e hipercolesterolemia34. En diabéticos se ha demostrado un aumento significativo de la coagulabilidad sanguínea, agregabilidad plaquetaria, descenso de la actividad fibrinolítica y disfunción endotelial35.

Los resultados obtenidos durante 28 años de observación de esta cohorte son consistentes con los de otros estudios prospectivos de observación que han establecido la asociación fuerte e independiente del consumo de cigarrillos y del aumento del colesterol con la morbimortalidad coronaria36,37. Es importante señalar que las tasas de incidencia y mortalidad coronaria halladas en nuestro estudio son relativamente bajas y similares a las encontradas en poblaciones de otros estudios del área del Mediterráneo. Los factores de riesgo asociados son los mismos, tanto en poblaciones con tasas bajas como altas de la enfermedad. Igual que en los países desarrollados del norte de Europa y de América, en Manresa el colesterol y el tabaquismo se han hallado estrechamente asociados con la morbimortalidad coronaria.

AGRADECIMIENTO

Agradecemos la asistencia y colaboración en el trabajo de campo de Gloria Duran Ruiz, así como del personal del servicio médico de empresa de Pirelli S.A. de Manresa. Así mismo, agradecemos el soporte administrativo de Rufina Marco.

Correspondencia: Dr. L. Tomàs Abadal. Servicio de Cardiología. Hospital de Sant Pau. Avda. Sant Antoni Mª Claret, 167. 08025 Barcelona.

Correo electrónico: ltomas@hsp.santpau.es Recibido el 11 de diciembre de 2000 Aceptado para su publicación el 23 de abril de 2001