INTRODUCCION

En pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática (MCDI) e insuficiencia cardíaca se ha descrito disfunción endotelial en la circulación coronaria y periférica1. Es todavía un tema controvertido si esta observación es un fenómeno primario en la patogenia de la MCDI o una consecuencia del síndrome de insuficiencia cardíaca y, de hecho, los mecanismos exactos que intervienen en el desarrollo de disfunción endotelial aún no están bien establecidos2,3. Sin embargo, la disfunción endotelial es, al menos en parte, la causa de la reducción de la capacidad funcional de estos pacientes y, por tanto, su reversión podría conllevar una mejoría de los síntomas y de la capacidad de esfuerzo4. En la patogenia de la disfunción endotelial en pacientes con insuficiencia cardíaca se han invocado como posibles causas la reducción de las fuerzas de cizallamiento por el bajo gasto cardíaco, el desequilibrio neurohormonal y las citocinas inflamatorias2. Nuestro objetivo fue analizar el papel de cada uno de estos factores en el desarrollo de disfunción endotelial en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a MCDI.

PACIENTES Y MÉTODO

Población del estudio

Se incluyó a 23 pacientes con MCDI e insuficiencia cardíaca y a 10 voluntarios sanos de la misma edad y sexo. La MCDI se diagnosticó por la presencia de dilatación (diámetro telediastólico > 60 mm) y disfunción sistólica (fracción de eyección < 40%) del ventrículo izquierdo (VI) en el ecocardiograma en ausencia de enfermedad arterial coronaria (angiografía coronaria normal), hipertensión arterial o enfermedad valvular. Los pacientes habían presentado insuficiencia cardíaca durante los 21 ± 22 meses (rango, 1-84 meses) previos a su inclusión en el estudio; en los 8 pacientes (34%) que presentaron síntomas de insuficiencia cardíaca de menos de 6 meses de evolución, las serologías virales no fueron diagnósticas de miocarditis aguda. Los criterios de exclusión fueron el antecedente de infarto de miocardio, la diabetes mellitus, la presencia de una neoplasia o de infecciones concomitantes en el momento del estudio, la insuficiencia renal o las enfermedades autoimmunitarias. También se excluyó a los pacientes con hábito enólico > 60 g/día actual o pasado. Se realizó un ecocardiograma bidimensional en todos los pacientes con MCDI mediante un ecógrafo disponible en el mercado (Sonos 5500®, Agilent Technologies, Philips, Alemania) para medir los diámetros y la fracción de eyección (método de Simpson biplanar) del VI, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía5. Los voluntarios sanos fueron seleccionados entre el personal del hospital y sus familiares con una historia médica estrictamente normal y sin factores de riesgo detectables en la anamnesis clínica.

Estudio de función endotelial

La función endotelial se estudió en todos los pacientes con MCDI y en los controles sanos; para ello se utilizó una ecografía vascular de alta resolución en la arteria humeral, tal y como se ha descrito en detalle con anterioridad6. Brevemente, se obtuvo un plano longitudinal de la arteria humeral derecha con una sonda vascular conectada a un ecógrafo. Para mantener una imagen estable durante todo el estudio, la sonda vascular se fijó con un brazo mecánico y el volumen de muestra del Doppler pulsado se colocó en el centro de la luz arterial como punto de referencia. Después de obtener una imagen nítida, se grabó un registro basal. La vasodilatación dependiente del endotelio (VED) se evaluó mediante el análisis de los cambios en el diámetro de la arteria humeral en respuesta a la hiperemia reactiva. Ésta se consiguió tras la liberación brusca de un manguito neumático colocado alrededor del antebrazo, que se infló hasta 300 mmHg durante 4,5 min. Se grabaron tanto la señal de Doppler pulsado del flujo arterial humeral como las imágenes bidimensionales en los 55-65 s posteriores a la liberación del manguito. Después de 10-15 min de reposo para que el diámetro arterial volviera a su estado basal, se obtuvo un segundo registro basal. Para evaluar la vasodilatación independiente del endotelio se administraron 400 μg de nitroglicerina sublingual y se obtuvo un cuarto registro 3 min después. Todos los fármacos vasodilatadores fueron suspendidos antes del estudio vascular durante un período equivalente por lo menos a 3 veces su tiempo de vida media. Las imágenes fueron analizadas por 2 observadores independientes que desconocían los resultados de los análisis sanguíneos. El diámetro arterial se midió a partir de las imágenes de ecografía bidimensional en el momento del pico de la onda R del electrocardiograma, colocando los cursores desde la interfase de la pared anterior hasta la interfase de la pared posterior arterial. La dilatación mediada por la hiperemia se usó como índice de la VED y se calculó como el cambio porcentual del diámetro de la arteria humeral tras la hiperemia reactiva en comparación con el diámetro arterial basal. La hiperemia reactiva se calculó como la relación entre el máximo flujo tras la liberación del manguito y el flujo arterial basal. La vasodilatación inducida por la nitroglicerina sublingual (VD-NTG) se utilizó como índice de vasodilatación independiente del endotelio y se calculó como el cambio porcentual en el diámetro arterial humeral tras la administración de nitroglicerina en comparación con el segundo registro basal. Mediante esta metodología y un análisis de la varianza anidado, la varianza interobservador e intraobservador para la medición del diámetro de la arteria humeral fue 0,00012 (el 0,02% de la variabilidad total) y 0,00075 (el 0,13% de la variabilidad total), respectivamente.

Determinaciones de citocinas y neurohormonas

Las concentraciones plasmáticas de citocinas y la actividad de la renina, la angiotensina II, la aldosterona y la noradrenalina se determinaron en todos los pacientes con MCDI en ayunas y tras 1 h de reposo en decúbito supino. Las concentraciones de interleucina 6 (IL-6), del receptor de la interleucina 2 (IL-2R) y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) se midieron mediante kits comerciales de inmunoenzimoanálisis (Medgenix, Fleurus, Bélgica) siguiendo las especificaciones del fabricante. Se describe el promedio de 2 medidas. En nuestro laboratorio, los valores de referencia de los valores plasmáticos normales de IL-6, TNF-α e IL-2R se obtuvieron en otra población de 75 sujetos sanos. Los valores normales de IL-6, TNF-α e IL-2R (IL-6 < 5 pg/ml, TNF-α < 20 pg/ml, IL-2R < 80 pmol/ml) corresponden al percentil 98 de este grupo control sano. El coeficiente de variabilidad en nuestro laboratorio fue del 7,83% para el TNF-α (valor medio, 47 ± 3; n = 16), del 5,35% para la IL-6 (valor medio, 73 ± 4; n = 15) y del 4,31% para el IL-2R (valor medio, 88 ± 4; n = 10). La noradrenalina se determinó en muestras de sangre con cromatografía líquida de alta resolución con detección electromecánica (valor normal, 253 ± 114 pg/ml). La actividad de la renina plasmática, la angiotensina II y la aldosterona se midieron por radioinmunoanálisis (valores normales, 1,4 ± 0,9 ng/ml/h, < 15 pg/ml y < 30 ng/ml, respectivamente). Todas las determinaciones se realizaron de forma ambulatoria con los pacientes en situación estable y tras haber otorgado su consentimiento.

Análisis estadístico

Las variables discretas se presentan como porcentajes y se analizaron con el test de la χ². Las variables continuas se describen como valores medios ± desviación estándar (DE) y se compararon mediante la prueba de la t de Student para muestras independientes. La correlación entre la VED y las concentraciones plasmáticas de citocinas y neurohormonas, así como las dimensiones ventriculares, se analizaron y expresaron con el coeficiente de correlación r de Pearson. Para evaluar qué variables eran predictoras de VED se utilizó un análisis de regresión lineal (método hacia atrás, p = 0,05 para la entrada y p = 0,10 para la salida). Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p < 0,05.

RESULTADOS

Características de la población

Estudiamos a un total de 23 pacientes con MCDI (edad media, 57,2 ± 11,3 años) de los que 8 (35%) eran mujeres, y a 10 controles voluntarios sanos (edad media, 49,2 ± 13,6 años), de los que 5 (50%) eran mujeres (p = NS frente a pacientes con MCDI para la edad y el sexo). Un total de 14 (61%) pacientes con MCDI estaba en clase funcional II de la New York Heart Association (NYHA) y 9 (39%) en clase III. Los resultados del ecocardiograma y de las determinaciones plasmáticas se muestran en la tabla 1. Todos los pacientes estaban clínicamente estables y eran tratados de forma ambulatoria. El tratamiento médico incluía inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) en todos los pacientes (20 pacientes [85%] con enalapril y 3 [15%] con captopril) y bloqueadores beta (carvedilol) en 8 (35%). Ninguno de los pacientes estudiados estaba tomando hipolipemiantes en el momento del estudio o había fumado en los últimos 5 años.

Función endotelial en la miocardiopatía dilatada idiopática

En la tabla 2 se muestran los resultados de los estudios de función endotelial en los grupos MCDI y control. La VED estaba significativamente alterada en el grupo de pacientes con MCDI en comparación con el grupo control, mientras que la VD-NTG no fue diferente en los 2 grupos. No hubo diferencias entre ambos grupos en el diámetro basal de la arteria humeral o en la hiperemia reactiva.

Función endotelial y severidad de la miocardiopatía dilatada idiopática

No observamos ninguna correlación entre el tiempo de evolución de la disfunción VI o de los síntomas y la VED o entre la clase funcional y la VED. En el grupo con MCDI, los pacientes con mayores diámetros telediastólicos del VI (≥ 70 mm; n = 13), peor fracción de eyección del VI (n = 14) y concentraciones plasmáticas elevadas de TNF-α (> 20 pg/ml; n = 16) tenían una VED significativamente más alterada o reducida (fig. 1A). No se observaron diferencias significativas en la VD-NTG en estos subgrupos (fig. 1B). Los pacientes con valores normales y elevados de TNF-α tenían diámetros arteriales humerales similares (4,64 ± 0,54 frente a 4,49 ± 0,77 mm, respectivamente; p = NS). Además, las concentraciones plasmáticas de TNF-α se correlacionaron de manera significativa e inversa con la VED (r = ­-0,75; p < 0,001) (fig. 2). También se encontró una correlación significativa, aunque más débil, entre el diámetro telediastólico del VI y la VED (r = 0,43; p = 0,04) y entre la fracción de eyección VI y la VED (r = 0,50; p = 0,01). Por otro lado, no se encontró correlación entre la VED y las concentraciones plasmáticas de IL-6 e IL-2R o la activación neurohormonal (tabla 3).

Fig. 1. Vasodilatación dependiene del endotelio (A) y vasodilatación mediada por nitroglicerina (B) en subgrupos de los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática: en pacientes con diámetros telediastólicos del VI ≥ 70 mm (columna gris) y < 70 mm (columna blanca), en pacientes con fracción de eyección VI ≤ 25% (columna gris) y > 25% (columna blanca) y en pacientes con valores plasmáticos de TNF-α ≥ 20 pg/ml (columna gris) y < 20 pg/ml (columna blanca). Dtd: diámetro telediastólico; FE: fracción de eyección; TNF: factor de necrosis tumoral; VD-NTG: vasodilatación mediada por nitroglicerina; VED: vasodilatación dependiene del endotelio; VI: ventrículo izquierdo; NS: no significativo.

Fig. 2. Relación entre las concentraciones plasmáticas de factor de necrosis tumoral alfa y la VED en la arteria humeral en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática. TNF: factor de necrosis tumoral; VED: vasodilatación dependiente del endotelio.

El análisis de regresión lineal mostró que tanto el diámetro telediastólico del VI como las concentraciones plasmáticas de TNF-α, pero no la fracción de eyección del VI, fueron predictores independientes del grado de VED (β = -­0,19, p = 0,027 y β = ­-0,06, p = 0,013 y p > 0,05, respectivamente) en este grupo de pacientes con MCDI.

DISCUSIÓN

Este estudio muestra la presencia de una reducción de la VED en la arteria humeral de pacientes con MCDI comparada con un grupo de pacientes sanos de edad y sexo similares. En los pacientes con MCDI, la VED fue significativamente menor en los que tenían concentraciones plasmáticas de TNF-α más elevadas, mayor disfunción ventricular y mayor dilatación VI; además, se observó una fuerte correlación inversa entre las concentraciones elevadas de TNF-α y la VED.

Disfunción endotelial en la insuficiencia cardíaca

La presencia de disfunción endotelial con reducción de la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina y al aumento del flujo ha sido demostrada con anterioridad en pacientes con insuficiencia cardíaca1,2< /SUP>. La reducción de la liberación endotelial de óxido nítrico a la circulación periférica y coronaria se traduce en un aumento de las resistencias vasculares periféricas, un incremento en la poscarga y el trabajo cardíaco y una reducción de la perfusión miocárdica, factores que contribuyen todos ellos al deterioro de la función ventricular1-4. Además, en la circulación periférica, la disfunción endotelial puede disminuir la capacidad para realizar ejercicio al limitar el aumento del flujo en las extremidades durante el esfuerzo7.

En este estudio hemos encontrado una marcada disfunción endotelial periférica en los pacientes con MCDI en comparación con los controles sanos, resultados similares a los ya publicados por otros grupos1-3. No obstante, la relación hallada entre la disfunción endotelial y el grado de disfunción ventricular y la elevación de las citocinas, especialmente de TNF-α, no se había descrito previamente en el grupo particular de pacientes con MCDI1-3,8-10. El TNF-α ha sido implicado en la patogenia de la MCDI y la insuficiencia cardíaca11-13. En este sentido, experimentalmente se ha demostrado que el TNF-α induce la aparición de disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca en ratones transgénicos en los que su expresión está aumentada14. Además, los pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica e insuficiencia cardíaca terminal presentan un genotipo particular de TNF-α en el que se halla aumentada la expresión de su alelo TNF-2 en comparación con los pacientes con disfunción miocárdica isquémica15 . Por otro lado, el TNF-α ha sido implicado en la aparición de disfunción endotelial en pacientes con insuficiencia cardíaca, y se ha demostrado experimentalmente que la administración de TNF-α en ratas reducía de manera significativa la relajación dependiente del endotelio16. Katz et al17 encontraron una relación directa entre las concentraciones plasmáticas de TNF-α y la respuesta vasodilatadora en el antebrazo en respuesta a la administración arterial de acetilcolina, y concluyeron que el aumento de la activación de la sintasa inducible del óxido nítrico podía ser la causa de estos hallazgos17. Sin embargo, nuestros resultados estarían de acuerdo con los de Anker et al18, que en pacientes con insuficiencia cardíaca describieron una correlación inversa entre las concentraciones plasmáticas de TNF-α y el flujo máximo en las extremidades inferiores.

Aunque los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan concentraciones séricas elevadas de diversas citocinas, en nuestro estudio, la disfunción endotelial sólo se correlacionó con el aumento de TNF-α. A pesar de que la IL-6 se sintetiza en el endotelio vascular, además de en otras células, en respuesta al TNF-α, no induce trombosis intravascular ni las lesiones titulares observadas con el TNF-α19,20. Ello sugiere que el TNF-α puede tener acciones deletéreas más directas y potentes sobre el endotelio que quizá podrían explicar por qué sólo hallamos una correlación significativa entre la disfunción endotelial y el TNF-α. Aunque también encontramos una correlación significativa entre el grado de disfunción ventricular y el diámetro telediastólico del VI, la correlación mayor se halló entre la disfunción endotelial y las concentraciones elevadas de TNF-α. Estos hallazgos sugieren que la disfunción endotelial en la MCDI puede ser de causa multifactorial, pero que el TNF-α debe desempeñar un papel primordial en su desarrollo, así como en la progresión de la disfunción ventricular. Además, en trabajos previos se ha demostrado que, en pacientes con insuficiencia cardíaca, los tratamientos que mejoran la disfunción endotelial, como el ejercicio físico y los bloqueadores betaadrenérgicos, también reducen las concentraciones plasmáticas de citocinas proinflamatorias, incluido el TNF-α y, además, mejoran la función ventricular21,22.

Implicaciones clínicas de la mejoría de la disfunción endotelial en la insuficiencia cardíaca

En la insuficiencia cardíaca crónica, la mejora de la disfunción endotelial con la práctica de ejercicio físico regular se ha asociado con un aumento significativo de la capacidad de esfuerzo4. Por otro lado, la reducción de la mortalidad observada con el tratamiento con IECA, bloqueadores betaadrenérgicos y espironolactona podría estar también mediada, en parte, por una mejora de la disfunción endotelial que contribuiría a mejorar la perfusión periférica y la capacidad de esfuerzo23,24.

Recientemente se ha demostrado que la administración de bloqueadores del TNF-α se asociaba con una mejoría de la disfunción endotelial periférica, tanto en pacientes con artritis reumatoidea25 como en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada26. Aún más, el grado de mejoría de la disfunción endotelial periférica en los pacientes con insuficiencia cardíaca se correlacionó directamente con las concentraciones plasmáticas de TNF-α26. Aunque la mejoría de la disfunción endotelial no se ha relacionado directamente con una reducción de la mortalidad en un mismo grupo de pacientes, la normalización de la función endotelial podría contribuir a la mejoría clínica de los pacientes con insuficiencia cardíca al mejorar la capacidad de esfuerzo y podría causar, en parte, una reducción en la mortalidad. En este sentido, en estudios previos se ha demostrado que la normalización de la disfunción endotelial coronaria se asocia con una mejoría de la fracción de eyección27, hecho que de forma indirecta puede favorecer el pronóstico.

Paradójicamente, en 2 estudios recientes realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, los antagonistas del TNF-α no han reducido la mortalidad28-30. Las características clínicas de la población estudiada, las dosis utilizadas y la farmacocinética de los fármacos administrados (etanercept e infliximab) pueden explicar, en parte, los resultados obtenidos. En nuestro estudio se incluyó a pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria sólo a MCDI, mientras que en dichos estudios se incluyó a pacientes con insuficiencia cardíaca de diversas etiologías, por lo que es posible que la respuesta de los antagonistas del TNF-α difiera según la etiología de la insuficiencia cardíaca. Además, hay que considerar que, a pesar de que los antagonistas del TNF-α no se han asociado con una reducción de la mortalidad, en los enfermos con insuficiencia cardíaca avanzada podrían ser útiles para corregir la disfunción endotelial y, con ello, mejorar la clase funcional y la capacidad de esfuerzo de estos pacientes4,18,28-30.

Limitaciones del estudio

Desafortunadamente, debido a razones técnicas, no pudimos determinar los valores plasmáticos del péptido natriurético (BNP), ya que esta determinación no se realizaba en nuestro hospital cuando se llevó a cabo el estudio. Tampoco se practicó una prueba de esfuerzo con consumo de O2 en todos los pacientes, lo que hubiera permitido realizar una clasificación más objetiva de la capacidad funcional, ya que no es una práctica sistemática en nuestra unidad de insuficiencia cardíaca. Aunque somos conscientes del reducido número de pacientes estudiados, nuestros resultados sugieren al menos un hallazgo fisiopatológico estudiado previamente tan sólo en trabajos experimentales. Por último, cabe señalar que, aunque todos los pacientes recibían IECA, el bajo porcentaje de los que recibían tratamiento con carvedilol puede explicar, en parte, la presencia de disfunción endotelial severa en nuestros pacientes.

CONCLUSIÓN

Los resultados de este estudio sugieren que en pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a CDMI, el TNF-α desempeña un importante papel en el desarrollo de la disfunción endotelial. Las implicaciones clínicas de estos hallazgos, si se confirman en estudios posteriores, sugieren que los antagonistas del TNF-α podrían revertir la disfunción endotelial periférica, tal y como han sugerido otros autores26,27 y, con ello, mejorar la capacidad de esfuerzo de los pacientes con insuficiencia cardíaca. A pesar de ello, es preciso realizar más estudios para demostrar que la mejoría de la disfunción endotelial se asocia, además, con una mejoría del pronóstico en la MCDI.

Véase editorial en págs. 470-2

Correspondencia: Dra. E. Roig.

Instituto de Enfermedades Cardiovasculares. Hospital Clínic.

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