INTRODUCCIÓN

Los episodios de angina previos al comienzo de un infarto agudo de miocardio pueden enlentecer el proceso de muerte celular1. Gracias a este hecho, si el flujo coronario es restaurado, la cantidad de células vivas en la zona de miocardio en riesgo es superior en los pacientes con angina previa al infarto que en aquellos sin angina previa. Hay varios mecanismos que explican este fenómeno: el preacondicionamiento isquémico1, el desarrollo de circulación colateral2 y una más temprana y eficaz reperfusión cuando se administra tratamiento fibrinolítico o se practica una angioplastia primaria3-5. Las consecuencias más importantes de la presencia de angina preinfarto (AP) son la mayor cantidad de miocardio viable6 y la mayor recuperación de la función ventricular a medio plazo tras el infarto7-9.

No hay datos concluyentes acerca de la asociación entre AP y mortalidad. Algunos estudios muestran una asociación beneficiosa en la mortalidad hospitalaria en pacientes que presentan AP4,10-13, al menos en los más jóvenes13, aunque en otros la asociación es neutra14 o incluso perjudicial15. Resultados similares se encuentran cuando se analiza la mortalidad a medio/largo plazo4,10,14-19. Las razones que explican esta discordancia son varias: el pequeño tamaño muestral de la mayor parte de las series, con un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias, las distintas definiciones utilizadas de AP, el distinto uso de tratamiento reperfusor en la fase aguda y el diferente control de las variables de confusión entre los 2 grupos.

La realización de un estudio a gran escala en el que se evalúe la asociación entre AP y mortalidad es difícil. Requeriría un elevado tamaño muestral, con la consiguiente coordinación de varios centros, y una importante inversión económica que muchas entidades (agencias de financiación de investigación o industria farmacéutica) no estarían dispuestas a proveer. Por estos motivos hemos diseñado este metaanálisis, con el objetivo de evaluar la influencia de la AP en la mortalidad intrahospitalaria y las consecuencias clínicas derivadas de los resultados obtenidos.

MÉTODO

Criterios de inclusión y exclusión

Se incluyeron los trabajos publicados que analizaban la relación entre mortalidad y AP (aunque éste no fuera el objetivo primario de análisis). Se excluyeron los estudios que: a) proporcionaban información repetida; se eligió el que proporcionaba la información más actualizada o con mayor número de pacientes; b) no analizaban o no comunicaban específicamente la mortalidad total intrahospitalaria, y c) no definían la AP como la que acontece en las 24 h previas al inicio del infarto. Si estos datos no estaban disponibles en el trabajo y no podían ser obtenidos tras contactar con el autor principal, el estudio era excluido. La elección o exclusión de un estudio original para el análisis fue realizada de manera independiente por 3 revisores y, en el caso de que hubiera desacuerdo entre ellos, se resolvió por consenso.

Búsqueda de estudios

Se buscó en las bases de datos MEDLINE y EMBASE utilizando los siguientes términos: «preinfarction angina or prodromal angina and mortality» en el mes de junio de 2004. Se realizó una selección inicial de los trabajos según el título y el resumen, y se excluyeron los que no parecían informar sobre la pregunta de investigación. Tres revisores leyeron el resto de los estudios independientemente y también analizaron la bibliografía de los trabajos. De cada uno de los estudios originales se extrajeron los siguientes datos: diseño, edad media de los pacientes y número de pacientes, porcentaje de pacientes tratado con fibrinólisis, angioplastia primaria o cirugía en la fase aguda del infarto, porcentaje de pacientes que tuvo AP, porcentaje de pacientes con un infarto sin onda Q y porcentaje de pacientes con infarto de localización anterior.

Análisis de los datos

La medida principal de la asociación fue la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza (IC) del 95%. Las OR de los estudios individuales se combinaron utilizando el modelo de efectos fijos mediante el método de Mantel-Haenszel20,21. Como modelo de efectos aleatorios se utilizó el test de DerSimonian y Laird22. La heterogeneidad entre los estudios se valoró con el test de la χ² y la gráfica de Galbraith23. Brevemente, en esta gráfica se representa en el eje y el estadístico z (mortalidad en cada estudio dividido por la raíz cuadrada de su varianza) y en el eje x el inverso del error estándar de cada estudio. Se construye una recta de regresión no ponderada obligada a pasar por el origen. Los estudios más alejados de esta línea, que tiene una desviación estándar (DE) = 1, o outliers, son los que más contribuyen a la heterogeneidad entre estudios. El análisis de la sensibilidad se realizó para evaluar la importancia de diferentes modelos estadísticos, el efecto del número de pacientes tratados con tratamiento reperfusor en la fase aguda del infarto, el efecto del diseño de los estudios y la influencia de cada uno de los estudios originales. Se utilizó el paquete estadístico RevMan 4.2 (Cochrane Collaboration Oxford, Reino Unido). La significación estadística para los efectos del tratamiento y la heterogeneidad se establecieron en p < 0,05 y p < 0,1, respectivamente.

RESULTADOS

Resultados de la búsqueda

Los resultados de la búsqueda se resumen en la figura 1. En un principio se identificaron 55 estudios potencialmente candidatos a ser incluidos en el metaanálisis. Se excluyeron 20 estudios, según el título o el resumen, al no informar sobre mortalidad intrahospitalaria y AP. De los 35 estudios restantes, 21 se excluyeron por la definición utilizada de AP5,9-15,17,24-35, 6 por no analizar la mortalidad intrahospitalaria16,36-40 y 2 por presentar datos duplicados4,41. Finalmente, quedaron 6 trabajos en los que se analizaba la influencia de la AP en la mortalidad intrahospitalaria19,42-46.

Fig. 1. Número de trabajos evaluados para su inclusión en el metaanálisis. Ver más información en el texto. AP: angina preinfarto.

Hallazgos cualitativos

Tres de los 6 estudios incluidos finalmente en el análisis eran retrospectivos42,43,46 y otros 3, prospectivos19,44,45 (tabla 1). La edad media del estudio de Abete et al46 es superior a la del resto de los estudios porque se incluyó a pacientes ≥ 65 años de edad. A pesar de una definición uniforme de AP, el estudio de Abete et al46 presenta un porcentaje mayor de pacientes con este síntoma (63%) respecto al resto de los estudios. También en este estudio el porcentaje de pacientes con tratamiento reperfusor en la fase aguda del infarto es menor (35%) que en los demás. En 2 estudios originales se indica la inclusión de pacientes con angina crónica y en 5 estudios se incluye a pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio previo19,42-44,46. En 2 estudios se incluye a pacientes con el diagnóstico de infarto de miocardio sin onda Q43,46.

Hallazgos cuantitativos

Solamente 1 de los estudios44 comunica una reducción significativa en la OR de mortalidad intrahospitalaria en el grupo con AP, con una clara tendencia a la misma asociación en el estudio de Kosuge et al43. Cuando se agruparon los datos (un total de 3.497 pacientes, de los cuales 1.217 tuvieron AP y se produjeron 125 muertes en el grupo con AP y 293 en el grupo sin AP), la presencia de angina en las 24 h que antecedieron al infarto se asoció con una significativa reducción en la OR de muerte total en el seguimiento intrahospitalario (OR = 0,61; IC del 95%, 0,48-0,78; p < 0,0001) (fig. 2). No se encontraron diferencias significativas en el test de heterogeneidad (χ² = 5,92; p = 0,31). Tampoco se encontró heterogeneidad significativa en la gráfica de Galbraith (fig. 3), sin que se observaran valores extremos (más allá de 2 DE) alejados de la línea de regresión.

Fig. 2. Estimación de la asociación de la angina preinfarto sobre la mortalidad en los estudios individuales y tras su combinación.

Fig. 3. Gráfica de Galbraith. Ab: Abete; Go: Gorecki; Is: Ishihara; Ko: Kosuge; Ta: Tamura; To: Tomoda.

Análisis de sensibilidad

Con el fin de analizar la consistencia de los resultados se realizó el análisis de sensibilidad (tabla 2). En primer lugar se comparó en análisis efectuado mediante el método de efectos fijos y aleatorios. Los 2 modelos proporcionan una estimación similar de la OR. En segundo lugar, se analizaron por separado los estudios en los que el porcentaje de pacientes revascularizados en la fase aguda fue del 100% o < 100%, y se encontró una asociación más beneficiosa de la AP en la estimación puntual de la OR si la totalidad de los pacientes eran reperfundidos en fase aguda (0,53 frente a 0,70), siendo en ambos casos estadísticamente significativa. Se evaluó la influencia del diseño de los estudios (prospectivos o restrospectivos) y en los 2 casos la asociación fue significativa, aunque con una asociación más marcada para los estudios prospectivos (0,51 frente a 0,68). Finalmente, para evaluar la influencia de cada uno de los trabajos individuales, fueron excluidos uno a uno del análisis. Las estimaciones puntuales de las OR varían, tras excluir uno a uno cada uno de los estudios originales, entre 0,54 y 0,67. Ninguno de los estudios tiene un impacto decisivo en la estimación global de la OR.

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio muestran una significativa reducción en la mortalidad intrahospitalaria en pacientes con infarto agudo de miocardio, la mayor parte reperfundidos en la fase aguda, si presentan episodios de angina en las 24 h que preceden al inicio del infarto.

En estudios previos se ha descrito un efecto clínico beneficioso de la AP, ya que preserva la función ventricular izquierda y reduce la probabilidad de insuficiencia cardíaca11,26; además, también se reduce la susceptibilidad para presentar arritmias ventriculares36,45. Los mecanismos por los cuales la AP ejerce este beneficio tan marcado son varios. En primer lugar, y probablemente el más importante, un fenómeno bioquímico bifásico denominado preacondicionamiento isquémico; en recientes investigaciones se implica la apertura transitoria de un poro de transición mitocondrial (mPTP) que podría tener como componente al canal de potasio ATP-asa dependiente47. Un segundo mecanismo es el desarrollo de circulación colateral desde las zonas no isquémicas. En 2 de los estudios incluidos en el metaanálisis19,42 se analiza la presencia de circulación colateral según el método de Rentrop et al48, sin que se encuentren diferencias significativas entre los 2 grupos. Es probable que un tiempo de evolución de angina previo al infarto tan corto como el definido como criterio de inclusión en este trabajo no permita el desarrollo de circulación colateral macroscópica. Sólo en 2 de los estudios analizados en este trabajo se incluye a pacientes con angina crónica44,46, con un total de 284 pacientes (el 8% del total de pacientes incluidos), por lo que es posible que un desarrollo importante de circulación colateral no explique definitivamente los resultados del metaanálisis. En tercer lugar, se ha propuesto como mecanismo del beneficio de la AP una mejor y más estable reperfusión con el tratamiento fibrinolítico3 o la angioplastia primaria4,5. En este metaanálisis, la mayoría de los pacientes recibe un tratamiento revascularizador en la fase aguda del infarto (globalmente, el 82% de los pacientes incluidos), por lo que este mecanismo puede ser importante al intentar explicar los hallazgos encontrados. Más aún si se tiene en cuenta que, en el análisis de sensibilidad, la asociación con la mortalidad parece ser más marcada si se incluyen sólo los estudios con un porcentaje de reperfusión del 100%. En cuarto lugar, un posible mecanismo de beneficio de la AP podría ser la reducción del daño microvascular5 y del daño por reperfusión49, aunque estos puntos no han sido investigados en profundidad. En quinto lugar, se ha descrito, además, una asociación entre la recanalización espontánea de la arteria causante del infarto y la AP, que puede contribuir al beneficio clínico observado al inducir una reperfusión más temprana50. Por último, es posible que la asociación beneficiosa entre AP y mortalidad esté relacionada con un diferente tratamiento farmacológico entre los 2 grupos antes del inicio del infarto. Esta hipótesis tampoco ha sido adecuadamente investigada.

En el metaanálisis se ha incluido a pacientes diabéticos, tratados con intervencionismo percutáneo en la fase aguda, y a enfermos ancianos, con un estudio en el que únicamente se incluía a pacientes ≥ 65 años46. En estos 3 grupos de pacientes se ha puesto en duda el beneficio de la AP25,41,42,51,52. No se sabe si la reducción de la mortalidad es todavía superior en los pacientes que no pertenecen a estos grupos y sería deseable realizar análisis específicos posteriores para determinarlo. Esta consideración es muy importante a la hora de interpretar los resultados del trabajo, pues del total de pacientes, un 26% era diabético y un 54% (1.884 pacientes) fue tratado en la fase aguda con intervencionismo percutáneo (el 65% del total de pacientes con tratamiento reperfusor en la fase aguda). Por ello, la asociación de la AP con la mortalidad podría ser más intensa en el grupo de pacientes no diabéticos y tratados mediante fibrinólisis intravenosa. El beneficio clínico de la AP en pacientes con angioplastia primaria está en discusión9,25, aunque se ha descrito una asociación entre presencia de AP y la probabilidad de recanalización epicárdica completa de la arteria causante del infarto durante el procedimiento4 (este hecho es importante si se tiene en cuenta que en 5 de los 6 estudios incluidos en el metaanálisis se utilizó este método de revascularización en la fase aguda). Sin embargo, el diseño de los estudios o el número de pacientes incluidos plantean dudas acerca de la validez de los resultados. Un estudio prospectivo de nuestro grupo realizado en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos en la fase aguda a tratamiento con angioplastia primaria muestra una reducción significativa del tamaño del infarto evaluado mediante gammagrafía con 99mTc-sestamibi si los pacientes presentan AP (datos aceptados para publicación). No es posible descartar, por tanto, que el beneficio de la presencia de AP se mantenga también en los pacientes que se tratan con angioplastia primaria.

A raíz de los resultados del trabajo se plantea la cuestión de si sería necesario realizar un trabajo prospectivo en el que se incluyera a un elevado número de pacientes para analizar la influencia de la AP en el pronóstico. Se conoce que la concordancia para la dirección del efecto entre el resultado de metaanálisis y el de estudios a gran escala para analizar un efecto similar y realizados con posterioridad al metaanálisis es de aproximadamente el 80%53. Por lo tanto, es muy probable que la dirección de la asociación de la AP sea para reducción de la mortalidad, aun cuando solamente 1 estudio original sugiere una reducción significativa de ésta.

Limitaciones del estudio

Debe tenerse en cuenta, a la hora de interpretar los resultados, la posible presencia de un sesgo de publicación. La presencia del sesgo de publicación se ha intentado evitar realizando una revisión exhaustiva del tema y analizando la gráfica del embudo (funnel plot), en la que se encontró una asimetría en la distribución de los estudios. Sin embargo, su utilidad es probablemente limitada por el bajo número de estudios incluidos en el metaanálisis. El hecho de que sólo se incluyeran trabajos publicados ha podido inducir un sesgo de selección de estudios candidatos para ser incluidos. Es posible que haya información relevante no publicada en revistas científicas que no ha sido incluida en el trabajo.

La inclusión de estudios individuales con diferentes diseños y criterios de inclusión y exclusión hace que la muestra de trabajos sea en apariencia heterogénea. Sin embargo, no hemos detectado la presencia de heterogeneidad significativa y en el análisis de sensibilidad realizado encontramos en todos los casos una relación AP y mortalidad similar y en la misma dirección. Sin embargo, es necesario tener en cuenta, a la hora de interpretar los resultados, las diferentes características de los pacientes incluidos en los trabajos individuales; en 2 estudios43,46 se incluye a pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST y hay una importante variación en la utilización en la fase aguda de tratamiento reperfusor. Estos dos datos son importantes si tenemos en cuenta que el beneficio de la AP debería limitarse al grupo de pacientes en los que la isquemia prolongada es interrumpida con tratamiento revascularizador en la fase aguda. Aunque hubiera sido deseable estimar de manera cuantitativa la calidad de los estudios para su análisis posterior, esto no se ha realizado por el bajo número de trabajos finalmente incluidos.

CONCLUSIONES

La presencia de AP se asocia con una significativa reducción de la mortalidad intrahospitalaria. Los mecanismos causantes de esta asociación beneficiosa pueden ser varios. Sería deseable realizar un estudio a gran escala en el que se analizase exactamente la magnitud de este beneficio y sus mecanismos fisiopatológicos, en especial en pacientes con tratamiento fibrinolítico o tratados con intervención coronaria percutánea primaria, pues son los que más parecen beneficiarse.

Correspondencia: Dr. I. Iglesias-Garriz.

Servicio de Cardiología. Hospital de León.

Altos de Nava, s/n. 24071 León. España.

Correo electrónico: med016340@saludalia.com