Este estudio longitudinal observacional se llevó a cabo dentro de la cohorte CARhES (Cardiovascular risk factors for health services research), que incluye a todos los adultos de la comunidad autónoma de Aragón (población: 1,3 millones) con al menos 1 factor de riesgo cardiovascular (hipertensión, diabetes o dislipemia) desde 201713.

La población del estudio estaba compuesta por todos los participantes dela CARhES de ≥ 70 años que iniciaron el tratamiento con estatinas para la prevención primaria de ECV entre 2018 y 2020. Se realizó un seguimiento de estos individuos durante un máximo de 2 años. Los criterios de inclusión fueron: haber recibido al menos 2 dispensaciones de estatinas (código C10 de la clasificación anatómico-químico-terapéutica) en los 180 días posteriores al inicio del tratamiento; al menos 1 medición del cLDL ≥ 100mg/dl (fuera del objetivo) en los 90 días anteriores a la primera dispensación de estatinas, y como mínimo, 1 medición de cLDL de seguimiento en los 2 años posteriores al inicio del tratamiento con estatinas. El umbral de 100mg/dl de cLDL se eligió de acuerdo con las guías de práctica clínica actuales1 para individuos con riesgo cardiovascular moderado, como los que se encuentran en prevención primaria.

Los datos se obtuvieron de la cohorte CARhES, cuyo seguimiento se basa en datos reales del Servicio Aragonés de Salud. Se trata de información seudonimizada sobre características sociodemográficas y clínicas, así como acerca de la utilización de servicios sanitarios y tratamientos farmacológicos.

El nivel socioeconómico se dedujo de los ingresos anuales, que determinan el nivel de copago farmacéutico. Los participantes se clasificaron de la siguiente manera: ingresos < 18.000€ al año, ingresos ≥ 18.000 € al año y otras situaciones.

Los MACE se identificaron mediante los códigos CIE-10 de infarto agudo de miocardio (I21), hemorragia intracraneal no traumática o infarto cerebral (I60-I63), registrados durante los ingresos hospitalarios o las visitas a urgencias.

La mayoría de las variables sociodemográficas y clínicas se obtuvieron a partir del año de la primera dispensación de estatinas, a excepción de los MACE y las muertes (recopiladas a lo largo de todo el periodo). Se consideró la institucionalización si el participante figuraba como institucionalizado en cualquier momento durante el seguimiento. El nivel basal de cLDL se basó en la última medición en los 90 días anteriores al inicio del tratamiento con estatinas.

La primera estatina dispensada se clasificó según las guías de práctica clínica14 en: estatinas de intensidad baja a moderada (simvastatina, lovastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, atorvastatina 10/20mg y rosuvastatina 5/10mg), estatinas de alta intensidad (atorvastatina 30/40/60/80 mg y rosuvastatina 15/20/30mg) y tratamientos combinados (simvastatina+ezetimiba, pravastatina+fenofibrato, atorvastatina+ezetimiba, rosuvastatina+ezetimiba, atorvastatina+amlodipino y atorvastatina+aspirina+ramipril).

También se registró el nivel de atención médica desde el cual se originó la prescripción inicial de estatinas (atención primaria o atención especializada).

La carga farmacológica se estimó contando el número de subgrupos farmacológicos únicos (tercer nivel de la clasificación anatómico-químico-terapéutica) dispensados a cada participante.

Se llevaron a cabo análisis descriptivos de las características sociodemográficas, clínicas y terapéuticas de toda la población del estudio, y se estratificaron por sexos. Las variables continuas se presentan como media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], y las variables cualitativas, como frecuencias absolutas y porcentajes. Las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher para las variables cualitativas, y la prueba de la t de Student para las variables continuas.

La persistencia se definió según la taxonomía Ascertaining Barriers to Compliance elaborada por la International Society on Medication Adherence (ESPACOMP)2. En este marco, la persistencia se refiere al tiempo transcurrido desde la primera dosis (inicio) hasta la última dosis tomada antes de la interrupción.

La persistencia se analizó mediante el paquete AdhereR (versión 0.8.1) en R15, que permite realizar análisis transparentes y reproducibles del cumplimiento de la medicación con datos electrónicos de atención sanitaria. La persistencia en el tratamiento con estatinas se evaluó durante un seguimiento máximo de 2 años. Se aplicó el método del intervalo máximo, según el cual se considera que un paciente es persistente siempre que el intervalo entre 2 dispensaciones no supere un intervalo máximo permitido predefinido. En el caso de las estatinas, que suelen recetarse en dosis de 1 comprimido al día, el intervalo máximo se estableció en el doble del número de comprimidos suministrados en la dispensación anterior. Los comprimidos restantes de dispensaciones anteriores (remanentes) se tuvieron en cuenta cuando se calcularon los intervalos máximos permitidos.

El análisis empleó el marco Timelines-Events-Objectives-Sources (TEOS)16 y las ESPACOMP Medication Adherence Reporting Guidelines (EMERGE)17, ambas normas consensuadas para la notificación transparente de la investigación sobre el cumplimiento de la medicación.

Las diferencias en el tiempo medio de persistencia entre los subgrupos de población se evaluaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis y la prueba de Wilcoxon para datos independientes.

Para tener en cuenta los episodios concurrentes, se llevó a cabo un análisis de riesgos concurrentes, tratando la muerte o los MACE, lo que ocurriera primero, como un riesgo concurrente para la interrupción del tratamiento con estatinas. Se utilizó la función de incidencia acumulada (FIA) para estimar la probabilidad de cada episodio (interrupción, MACE o muerte). Las curvas de la FIA se estratificaron por sexo y grupo de edad, y por sexo y tipo de estatina, y las diferencias se evaluaron mediante la prueba de Gray.

Para analizar los factores asociados con la interrupción del tratamiento con estatinas, se ajustaron los modelos de los riesgos de subdistribución de Fine y Gray, tanto brutos como corregidos. La hipótesis de riesgos de subdistribución proporcional se verificó con los residuos de Schoenfeld. Los valores de p de las hazard ratios (HR) se calcularon mediante la prueba de Gray y se notificaron los valores de p generales de las variables cualitativas con múltiples categorías.

Se realizaron análisis de sensibilidad reestimando las funciones de incidencia acumulada y los modelos de Fine y Gray con un intervalo de tolerancia alternativo de 3 meses.

Por último, se estimó la proporción de varones y mujeres que alcanzaron valores de cLDL objetivo (≤ 100mg/dl) de distintos intervalos de tiempo, tanto en general como estratificados por la intensidad de las estatinas. Se utilizó el valor más bajo de cLDL registrado de cada paciente por intervalo de tiempo. Las diferencias en las proporciones se comprobaron mediante la prueba de la χ2.

Todos los análisis se realizaron con el software estadístico R (versión 3.2.5; R Foundation for Statistical Computing, Austria).

Finalmente, 4.936 participantes cumplieron los criterios de selección y se incluyeron en los análisis. Sus características iniciales se resumen en la tabla 1. La mayoría de los participantes (72,1%) tenían entre 70 y 79 años. Las comorbilidades más habituales fueron hipertensión (68,9%), diabetes mellitus (29,5%), insuficiencia renal crónica (19,0%) y depresión (18,6%). Las mujeres representaban el 61,7% de la población del estudio.

En comparación con los varones, las mujeres tenían un nivel socioeconómico considerablemente más bajo y estaban institucionalizadas con mayor frecuencia. También presentaban tasas más elevadas de obesidad, demencia y depresión, pero una menor prevalencia de diabetes mellitus, cardiopatía isquémica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Las mujeres presentaban valores medios de cLDL significativamente más elevados antes del inicio del tratamiento con estatinas (165 frente a 152mg/dl; p<0,001) y una mayor carga farmacológica; además, se les prescribían con mayor frecuencia estatinas de intensidad baja a moderada. En las mujeres, las prescripciones se iniciaban con mayor frecuencia en atención primaria. En cambio, los varones presentaron una mayor incidencia de muerte y una incidencia ligeramente mayor de MACE durante el seguimiento.

En general, el 39,9% de los participantes interrumpieron el tratamiento con estatinas durante el periodo de seguimiento de 2 años. La mediana del tiempo hasta la interrupción fue de 181 [89-347] días (tabla 2).

Entre quienes iniciaron el tratamiento con estatinas y no experimentaron un MACE ni fallecieron durante el seguimiento (2.991 mujeres y 1.822 varones), el 57,7% de las mujeres y el 61,5% de los varones persistieron durante 2 años. La interrupción permanente (sin reinicio) se produjo en el 12,2% de las mujeres y en el 11,7% de los varones, mientras que el 30,1% de las mujeres y el 26,8% de los varones interrumpieron el tratamiento y lo reiniciaron posteriormente. Entre quienes lo reiniciaron, el 16,8% de las mujeres y el 12,9% de los varones cambiaron a una estatina diferente.

Las curvas de incidencia acumulada revelaron diferencias significativas entre sexos en cuanto a la persistencia, ya que las mujeres permanecieron en tratamiento menos tiempo que los varones (p=0,003; figura 1). Los participantes de ≥ 90 años y aquellos a quienes se les prescribieron tratamientos combinados con estatinas mostraron tasas de interrupción más altas que otros grupos, aunque estas diferencias no alcanzaron significación estadística. Cuando se estratificó por sexo e intensidad de las estatinas, las diferencias en la persistencia fueron evidentes entre las mujeres: aquellas que tomaban estatinas de alta intensidad eran más propensas a persistir, mientras que las que seguían tratamientos combinados mostraron las tasas de persistencia más bajas (p= 0,059; figura 2).

Figura 1.

Curvas de incidencia acumulada de la interrupción del tratamiento con estatinas y riesgos concurrentes (MACE y muerte) (A) de la población del estudio, (B) por sexo, (C) por grupo de edad y (D) por tipo de estatina. Est. al. in.: estatina de alta intensidad; Est. ba. in.: estatina de baja intensidad; Est.-comb.: estatina en combinación; Interr.: interrupción; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores.

(0.3MB).

Figura 2.

Figura central. Diferencias entre sexos en las características iniciales, incidencia de la interrupción del tratamiento con estatinas y control del cLDL a lo largo del tiempo en una población de edad avanzada a la cual se le recetaron estatinas como prevención primaria de enfermedades cardiovasculares. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; Est. al. in.: estatina de alta intensidad; Est. ba. in.: estatina de baja intensidad; Est.-comb.: estatina en combinación; Interr.: interrupción; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores.

(0.91MB).

Los análisis de riesgos concurrentes de Fine y Gray mostraron diferencias entre varones y mujeres (figura 3), tras confirmar la hipótesis de proporcionalidad en la escala de riesgos de subdistribución. En las mujeres, ni los análisis brutos ni los corregidos mostraron una asociación estadísticamente significativa con ninguna de las variables estudiadas. En los varones, las HR brutas para la interrupción del tratamiento con estatinas fueron significativamente más bajas en los participantes con hipertensión, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y carga farmacológica elevada, mientras que se observaron HR más altas en aquellos a quienes se les recetaron estatinas en atención primaria o que presentaban valores más altos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y cLDL antes de iniciar el tratamiento con estatinas. Tras el ajuste, solo la insuficiencia cardiaca, la prescripción en atención primaria y los valores iniciales de cLDL continuaron estando muy asociados con la interrupción.

Figura 3.

Análisis de riesgos concurrentes brutos y ajustados de Fine y Gray sobre la interrupción del tratamiento con estatinas en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en mujeres y varones > 70 años, Aragón. Categorías de referencia: edad 70-79 años; nivel socioeconómico < 18.000€/año; institucionalización: no; tipo de zona: rural; comorbilidades: no; tipo de fármaco: estatina de baja intensidad; nivel de atención: atención especializada. Las variables cLDL y cHDL se transformaron para que las HR obtenidas para ellas indicaran el aumento del riesgo al incrementar el cLDL o el cHDL en 10mg/dl. Los modelos ajustados incluyeron como covariables todas las demás variables presentadas. Mujeres: valores p de ómnibus para la edad=0,36; nivel socioeconómico=0,40; tipo de fármaco=0,06. Varones: valores p de ómnibus para la edad=0,53; nivel socioeconómico=0,45; tipo de fármaco=0,66. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%. * p≤0,05.

(0.42MB).

En los análisis de sensibilidad, los tiempos medios hasta la interrupción (tabla 1 del material adicional), basados en un intervalo permitido de 3 meses, fueron ligeramente superiores a los estimados anteriormente. Los resultados de los modelos originales de Fine y Gray se confirmaron tanto para las mujeres (tabla 2 del material adicional) como para los varones (tabla 3 del material adicional).

En general, el 66,1% de los pacientes alcanzaron los objetivos de cLDL en los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con estatinas. Las proporciones aumentaron con el tiempo: el 68,6% a los 12 meses, el 69,7% a los 18 meses y el 70,4% a los 24 meses.

Esta tendencia al alza se observó tanto en mujeres como en varones. Sin embargo, en todos los intervalos de tiempo, las mujeres alcanzaron los objetivos de cLDL con menos frecuencia que los varones: el 62,8 de las mujeres frente al 71,3% de los varones a los 6 meses y el 66,1 frente al 77,3% a los 24 meses. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas en cualquier momento (p<0,001; figura 2).

Cuando se tuvo en cuenta la intensidad de las estatinas, persistieron las diferencias entre sexos en el control del cLDL. Solo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en todos los momentos en el caso de las estatinas de intensidad baja a moderada (p<0,0001). Además, tanto las mujeres como los varones tratados con estatinas de intensidad baja-moderada tuvieron tasas más bajas de consecución del objetivo de cLDL que aquellos que tomaban estatinas de alta intensidad (p≤0,05). Por ejemplo, 6 meses después del inicio, el 59,6% de las mujeres y el 69,2% de los varones que tomaban estatinas de intensidad baja a moderada alcanzaron el objetivo frente al 78,3% de las mujeres y el 84,3% de los varones que se trataban con estatinas de alta intensidad.

Entre los pacientes que recibían tratamiento combinado con estatinas, las mujeres presentaron una mayor proporción de consecución del objetivo de cLDL que los varones, aunque el número de pacientes de este grupo era reducido (figura 4). Las diferencias entre sexos en la consecución del objetivo de cLDL se mantuvieron constantes tras estratificar tanto los valores iniciales de cLDL como la intensidad del tratamiento con estatinas (datos no mostrados).

Figura 4.

Proporción de mujeres y varones con cLDL controlado (en el objetivo) en diferentes periodos de tiempo (meses) desde el inicio del tratamiento con estatinas, según el tipo de estatina. Solo se tienen en cuenta los participantes persistentes y con, al menos, 1 medición de cLDL en cada periodo. Seguimiento hasta la interrupción, MACE o muerte. cLDL-C: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores.

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La principal fortaleza del presente estudio es su naturaleza poblacional. Las conclusiones alcanzadas a partir de datos de la vida real proporcionan una imagen completa del uso real de las estatinas para la prevención primaria de las ECV en personas mayores. Si bien hay una creciente evidencia de estudios observacionales sobre el uso y los efectos de estos fármacos en la práctica clínica, la evidencia es limitada para este grupo poblacional específico. Es aún menos común encontrar estudios que destaquen las diferencias entre sexos en personas mayores. Los datos se recopilaron a partir de BIGAN, una plataforma que integra información de los sistemas del Servicio Aragonés de Salud para su uso secundario en la investigación y la elaboración de políticas28. El uso de un enfoque de riesgos concurrentes mejora la validez de los resultados, ya que la interrupción del tratamiento está influida por la muerte y los MACE, que son episodios concurrentes que pueden impedir la aparición del acontecimiento de interés.

Este estudio presenta también algunas limitaciones. En primer lugar, como es habitual en los estudios de cumplimiento, se asumió que se tomaba una estatina si se dispensaba, aunque esto no se puede garantizar. No obstante, actualmente se considera un método válido y fiable para evaluar la persistencia29. En segundo lugar, el indicador de persistencia calculado podría arrojar resultados variables y potencialmente no comparables. Sin embargo, se definió siguiendo la taxonomía de consenso de Ascertaining Barriers to Compliance y se estimó con el paquete AdhereR. Se siguieron las guías de práctica clínica consensuadas sobre las mejores prácticas en la definición y notificación de las medidas de cumplimiento. Además, los datos disponibles no permitieron distinguir si la interrupción fue una decisión del paciente o del prescriptor.

La incorporación de técnicas de supervivencia con censura por intervalos podría producir estimaciones más precisas, ya que tanto la persistencia en el tratamiento con estatinas como la consecución del objetivo de cLDL se dedujeron a partir de intervalos. Sin embargo, este enfoque no puede utilizarse junto con el método de riesgos concurrentes, que se prefirió debido a los cortos intervalos de 2 meses, lo que minimiza el impacto de la censura por intervalos, especialmente en poblaciones de edad avanzada, en que la mortalidad y los MACE son acontecimientos concurrentes clave.

La selección y el seguimiento de la población de estudio durante la pandemia por la COVID-19 pueden haber influido en los resultados. Sin embargo, se considera que el periodo de seguimiento de 2 años es suficiente para captar y evaluar adecuadamente las variables de interés. Por último, los análisis de sensibilidad realizados confirmaron la coherencia de los resultados.