En el presente estudio se incluyó a pacientes de 2 centros de alto volumen de Alemania (German Heart CentreMunich y Kerckhoff Klinik, Bad Nauheim) sometidos a TAVI tras la evaluación del equipo cardiaco entre enero de 2014 y diciembre de 2022. Se incluyó en este estudio a todos los pacientes con EA en válvula nativa calcificada con una angio-TC de alta calidad disponible sometidos a TAVI con válvula cardiaca percutánea (VCP) de última generación a través de un acceso femoral. Los pacientes fueron tratados según las normas locales, y la elección del tipo de VCP quedó al criterio del operador.

El estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para la intervención. Se obtuvo la aprobación ética del comité de ética de investigación de la Technical University Munich dentro del registro OBSERVTAVI (525/17), así como la del comité de ética del Landesärztekammer Hessen (FF 155/2014). Se realizaron mediciones de angio-TC y se registraron en una base de datos específica antes del implante de la VCP. Las características clínicas basales, las características de la intervención y los valores de laboratorio se introdujeron en una base de datos diseñada específicamente. Se realizaron y registraron seguimientos de los resultados clínicos definidos según el Valve Academic Research Consortium 3 (VARC-3)16, durante la hospitalización y tras el alta. El seguimiento tuvo lugar mediante contacto telefónico, visita en el hospital o carta de seguimiento.

Para los fines de este estudio, todas las angio-TC sin contraste se evaluaron utilizando la estación de trabajo Syngo.via (Siemens Healthineers, Alemania), y las exploraciones de angio-TC con contraste se evaluaron utilizando el programa informático 3Mensio (Pie Medical, Países Bajos) para conocer el grado y la distribución de la carga de calcificación valvular en unidades Hounsfield y milímetros cúbicos (mm3) respectivamente.

Para las exploraciones de angio-TC se empleó un escáner de doble energía (Somatom Force, Siemens Healthineers, Alemania) con una colimación de 2×192×0,6mm y un tiempo de rotación del túnel (gantry) de 250ms. Se obtuvieron evaluaciones del calcio de la válvula aórtica sincronizadas con el electrocardiograma, sin contraste, prospectivas, en telediástole, para el análisis de la puntuación de calcio y se reconstruyeron imágenes axiales de cortes finos con un grosor de corte de 3 mm e incrementos de 1,5mm. El voltaje del tubo se seleccionó entre 70 y 120kV asociado a 40-80mA, y la corriente del tubo se adaptó automáticamente en función del tamaño corporal (CARE Dose). El tiempo de circulación de contraste se determinó con un bolo de prueba con 10ml de medio de contraste (Imeron 350, Bracco Imaging GmbH, Alemania), seguido de un perseguidor (chaser) de 50ml de solución salina al 0,9%. Las imágenes axiales de cortes finos se reconstruyeron con una anchura de corte de 0,6mm (incremento de 0,4) para la angio-TC de la válvula aórtica.

El objetivo primario fue la mortalidad por cualquier causa al año. Se aplicaron las definiciones del VARC-3 para describir los resultados de la intervención y del seguimiento.

Las variables discretas se resumieron mediante frecuencias y proporciones y se compararon mediante la prueba de la χ2. Se comprobó la normalidad de los datos de variables continuas con la prueba de Shapiro-Wilk y estos datos se resumieron utilizando la media±desviación estándar o la mediana [intervalo intercuartílico] según la distribución de los datos. Se aplicaron análisis de correlación a los datos de las variables continuas para comparar las unidades Hounsfield y el volumen de calcio de la angio-TC sin contraste con el volumen de calcio de la angio-TC con contraste. Para determinar la concordancia metodológica se utilizó el análisis de Bland-Altman, validado por el coeficiente de correlación intraclase (con concordancia absoluta). Después el volumen de calcio se dicotomizó utilizando la mediana y los valores de corte específicos establecidos para cada sexo. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para trazar las curvas de mortalidad y se usó un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para calcular el riesgo asociado con el aumento del volumen de calcio (hazard ratio [HR], intervalo de confianza del 95% [IC95%]). La selección de las covariables para el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox ajustado se realizó con el método de contracción mínima absoluta y regresión de la selección del operador, tras introducir todas las características basales como posibles factores de confusión.

Se obtuvo el valor p para el efecto de interacción entre las covariables y el (log)tiempo. Además, se ajustaron modelos de exceso de riesgo con splines penalizados multidimensionales para tener en cuenta los efectos dependientes del tiempo. Se representaron gráficamente los valores de HR de los pacientes por encima del valor de corte del volumen de calcio específico del sexo en relación con la HR de referencia de los pacientes por debajo del valor de corte específico, y se generaron valores de p por cada valor de HR específico del periodo de tiempo17,18.

Con objeto de tener en cuenta las disparidades en los factores basales y los factores de la intervención entre los estratos dicotomizados de pacientes (volumen de calcio alto y bajo) y controlar los posibles factores de confusión, se elaboró un modelo de regresión multivariable basado en ecuaciones de estimación generalizada y ajustado para una estimación ponderada mediante una puntuación de propensión que asignar a los pacientes con volumen de calcio alto o bajo (análisis de probabilidad inversa de ponderación del tratamiento [IPTW]). Se utilizó la imputación múltiple por ecuaciones encadenadas para los datos que faltaban. Todas las pruebas fueron bilaterales, con un umbral de significación de p<0,05.

El análisis estadístico se realizó utilizando los programas informáticos IBM SPSS Statistics (versión 29, IBM Corporation, Estados Unidos), JMP Pro (versión 16.0, Cary, Estados Unidos) y R Studio (Posit PBC, Estados Unidos) con el programa R versión 4.1 (R Foundation, Austria).

También se dispuso de una angio-TC sin contraste de 1.309 de los 3.318 pacientes incluidos. El análisis de Kaplan-Meier a 1 año de los pacientes con angio-TC sin contraste y CVA estratificado por unidades Hounsfield (n=1.300) mostró una menor mortalidad en los pacientes que estaban por encima de la mediana de unidades Hounsfield específica del sexo en comparación con los que estaban por debajo de la mediana específica de sexo (el 11,1 frente al 13,9%) (figura 1 del material adicional). El análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox ajustado hasta 1 año mostró una mortalidad un 14% inferior (HR=0,86; IC95%, 0,76-0,98; p=0,02) (tabla 1 del material adicional) en los pacientes que estaban por encima de la mediana de unidades Hounsfield específica del sexo. El análisis con puntos de referencia temporales (landmark) no mostró diferencias en la mortalidad a 30 días relacionadas con las unidades Hounsfield (HR ajustada=1,01; IC95%, 0,90-1,02; p=0,36) (figura 2 del material adicional).

El volumen de calcio en la angio-TC sin contraste mostró una buena correlación con el volumen de calcio en la angio-TC con contraste (r=0,823, r2=0,678; p<0,001), y se observó una correlación aún mejor entre las unidades Hounsfield y el volumen de calcio determinado con contraste (r=0,825, r2=0,680; p<0,001) (tabla 2 del material adicional y figuras 3A y C del material adicional). Los gráficos de Bland-Altman mostraron una buena concordancia entre los métodos (figuras 3B y D del material adicional), con un coeficiente de correlación intraclase para la concordancia de 0,794 para el volumen de calcio en la angio-TC sin contraste y con contraste y de 0,865 para el volumen de calcio en la angio-TC con contraste y las unidades Hounsfield (tabla 3 del material adicional).

Las características basales clínicas, ecocardiográficas y de la angio-TC se describen en la tabla 1. La mediana de los valores del volumen de calcio obtenidos en la angio-TC con contraste fueron de 514 mm3 en las mujeres y 1.025 mm3 en los varones (tabla 4 del material adicional). La mediana de edad fue de 81 [78-85] años, y el 46,8% eran mujeres. La mediana del riesgo de mortalidad predicho según la Society of Thoracic Surgeons (STS) en el conjunto de la población fue de 3,54 [3,42-5,41] y la mediana de la puntuación EuroSCORE II fue de 3,57 [2,23-6,29]. Los pacientes con un volumen de calcio alto (VCA) de la válvula aórtica tenían menor área valvular (población total, 0,70 [0,58-0,83] cm2; volumen de calcio bajo [VCB], 0,71 [0,60-0,86] cm2; VCA, 0,66 [0,52-0,80] cm2; p<0,001) y mayor gradiente transvalvular medio (población total, 43 [35-52] mmHg; VCB, 39 [29-45] mmHg; VCA, 48 [41-59] mmHg; p<0,001).

Las características de la intervención y las complicaciones según las definiciones del VARC-3 se describen en la tabla 2. Las VCP de la familia SAPIEN (Edwards Lifesciences, Estados Unidos) fueron los dispositivos utilizados con más frecuencia (población total, 62,3%; VCB, 52,7%; VCA, 71,9%; p<0,001) seguidas por las de la familia Acurate (Boston Scientific, Estados Unidos) (población total, 31,9%; VCB, 41,7%; VCA, 22,1%; p<0,001). En el conjunto, las VCP de 23mm fueron las implantadas con más frecuencia (población total, 29,9%), seguidas de las de 26mm (población total, 26,6%) y las de 29mm (población total, 17,3%). El éxito técnico fue similar en todos los grupos (población total, 93,3%; VCB, 93,4%; VCA, 93,1%; p=0,78). La predilatación fue más frecuente cuando había VCA (75,8%) que con VCB (61,8%; p<0,001). Se observaron gradientes medios ligeramente superiores en el VCA (toda la población, 11 [8-14] mmHg; VCB, 10 [7-13] mmHg; VCA, 11 [8-14] mmHg; p<0,001); se observó con más frecuencia insuficiencia aórtica mayor que moderada con VCA que con VCB (el 2,6 frente al 1,0%; p<0,001).

El análisis de Kaplan-Meier hasta 1 año mostró una menor mortalidad entre los pacientes que se encontraban por encima de la mediana de volumen de calcio específica del sexo en comparación con los que estaban por debajo de la mediana específica del sexo (el 8,8 frente al 12,1%; p=0,04) (figura 3). El análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox ajustado (respecto a las características basales, de tomografía computarizada, ecocardiográficas y de tipo de válvula) (tabla 1 y tabla 2) hasta 1 año reveló una mortalidad un 16% inferior (HR = 0,84; IC95%, 0,71-0,98; p=0,02) (tabla 3) en los pacientes que se encontraban por encima de la mediana del volumen de calcio específica del sexo. El análisis landmark no mostró diferencias en la mortalidad a 30 días relacionadas con el volumen de calcio (HR ajustada=1,09; IC95%, 0,94-1,26; p=0,23) (figura 4); después de este punto temporal y hasta 1 año, los pacientes con VCA mostraron una tasa de mortalidad ajustada significativamente inferior (HR=0,81; IC95%, 0,73-0,90; p<0,001) (figura 5). Cuando se incluyó el volumen de calcio como parámetro continuo en el análisis de riesgos proporcionales de Cox, se confirmó su asociación significativa con menos mortalidad a 1 año (HR=0,92; IC95%, 0,87-0,98; p=0,009 cada 1.000 mm3) (tabla 4).

Figura 3.

Curva de mortalidad de Kaplan-Meier a 1 año. Comparación entre el volumen de calcio bajo (línea roja) y el volumen de calcio alto (línea azul). HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.13MB).

Figura 4.

Análisis de Kaplan-Meier a 30 días. Comparación de pacientes con volumen de calcio bajo (línea roja) y volumen de calcio alto (línea azul) y mortalidad a los 30 días. HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.1MB).

Figura 5.

Figura central. Umbral de volumen de calcio específico del sexo como predictor de la mortalidad. El alto volumen de calcio específico del sexo mostró menos mortalidad hasta 1 año de seguimiento en los pacientes tratados con implante percutáneo de la válvula aórtica, sin diferencias en cuanto a ictus, marcapasos y fugas paravalvulares/insuficiencia valvular más que moderada. IAo: insuficiencia aórtica; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.5MB).

Los modelos de exceso de riesgo revelaron una disminución de la HR dependiente del tiempo, de tal manera que las asociaciones más intensas entre el valor de corte del volumen de calcio específico por sexo y la mortalidad se observaban después de los 6 meses de seguimiento (figura 4 del material adicional).

También se realizó un análisis de sensibilidad de la mediana del volumen de calcio específica del sexo y el volumen de calcio como parámetro continuo. Tras excluir la puntuación EuroSCORE I como variable de ajuste del modelo multivariable de regresión de Cox, la asociación entre el volumen de calcio y la mortalidad siguió siendo significativa (mediana de volumen de calcio específica para el sexo, HR=0,82; IC95%, 0,71-0,95; p=0,006; volumen de calcio como parámetro continuo, HR=0,90; IC95%, 0,85-0,96; p<0,001); cuando se excluyeron los componentes individuales de la puntuación EuroSCORE I del modelo de regresión de Cox, la asociación entre el volumen de calcio y la mortalidad también siguió siendo significativa (mediana de volumen de calcio específica del sexo, HR=0,79; IC95%, 0,65-0,96; p=0,018; volumen de calcio como parámetro continuo, HR=0,93; IC95%, 0,91-0,96; p<0,001). Estos resultados se vieron confirmados por el análisis IPTW, que demostró que los pacientes del estrato de VCA tenían una probabilidad ajustada por el IPTW de menos mortalidad a 1 año (odds ratio=0,77; IC95%, 0,61-0,99; p=0,045). No se observó ninguna asociación significativa entre el VCA y el ictus, la insuficiencia aórtica mayor que moderada o el implante de marcapasos (tabla 5 del material adicional).

Contrariamente a lo que se preveía, las observaciones mostraron que un mayor volumen de calcio valvular y más unidades Hounsfield se asocian con menos mortalidad al año del TAVI. Esto podría indicar que una mayor calcificación valvular refleja una alta carga de calcificación total, un proceso biológico que confiere estabilidad a largo plazo. La calcificación se estudió en primer lugar como predictor de eventos coronarios19 y como variable de estratificación del riesgo en la enfermedad coronaria20. También se describió que la calcificación coronaria podía indicar estabilidad en lugar de vulnerabilidad para el infarto de miocardio según lo que indicara el análisis de la composición de la placa21. La evaluación de la correlación entre la calcificación valvular y la coronaria quedó fuera del alcance de nuestro estudio debido a las limitaciones en la evaluación del calcio coronario mediante angio-TC con contraste. Sin embargo, en un análisis de sensibilidad en el que solo se incluyó a pacientes con un estado de las arterias coronarias conocido determinado mediante coronariografía, el número de vasos coronarios afectados no se asoció con la calcificación valvular ni fue un factor independiente predictivo de la mortalidad a los 12 meses. Es de destacar que una mayor calcificación valvular solo predijo menos mortalidad después de los primeros 30 días, lo que indica que su efecto protector podría no darse durante la fase inmediatamente posterior al TAVI. Por otra parte, las tasas de mortalidad similares entre pacientes por encima y por debajo de la mediana del volumen de calcio específica del sexo señalan que las complicaciones periintervención secundarias al aumento del volumen de calcio no influyeron significativamente en los resultados observados en los pacientes. Otro factor de confusión importante en el presente análisis puede haber sido una diferencia relevante en las medidas de prevención secundaria, como la toma de estatinas y otros fármacos para tratar las comorbilidades. Está bien descrito que las estatinas provocan un aumento de la calcificación vascular dependiente de la dosis, evaluada mediante exploraciones secuenciales de angio-TC22,23. Que las estatinas también generen un aumento de la calcificación valvular aún está por determinarse.

Los estudios de la progresión natural realizados mediante angio-TC sin contraste indicaron una mayor mortalidad cuando la calcificación valvular es mayor24,25. De forma similar a la validación de la puntuación de calcio coronario mediante el método de Agatston, la calcificación valvular puede ser un marcador de progresión de la enfermedad progresiva, incluidas las comorbilidades valvulares, vasculares y no vasculares en pacientes observados prospectivamente y que solo reciben tratamiento médico. Sin embargo, la literatura médica sobre pacientes tratados con TAVI presenta resultados contradictorios. Algunos estudios informan de un aumento de la mortalidad con un mayor VCA26, mientras que otros no han podido confirmar una asociación positiva27,28. En una cohorte de 68 pacientes con estenosis aórtica de un mismo centro tratados con VCP autoexpandibles26, se observó que entre los pacientes con una puntuación de masa cálcica >750 había más mortalidad (HR=24,73; 2,0-307,8; p=0,01). Además, Pollari et al.13 observaron que una mayor calcificación valvular determinada mediante angio-TC con contraste se asoció con mayor mortalidad en una muestra de 581 pacientes tratados con TAVI; las principales limitaciones de ambos estudios son el diseño unicéntrico, un tamaño de la muestra relativamente pequeño, la evaluación metodológica de la calcificación valvular y que el tercil más alto de esta última incluía a pacientes con un volumen de calcio de 500 mm3; en comparación con nuestra población, esta cifra se sitúa en el intervalo de valores de los pacientes con un volumen de calcio total bajo. Por otro lado, otros 2 estudios no mostraron ninguna asociación entre la gravedad de la calcificación valvular y la mortalidad27,28; sin embargo, las principales limitaciones de estos estudios son la falta de granularidad con respecto a las descripciones metodológicas utilizadas para la evaluación del calcio y su tamaño de muestra relativamente pequeño.

El presente estudio tiene como limitaciones la naturaleza observacional de la investigación, el sesgo de selección de los pacientes asignados a las intervenciones y la calidad limitada de la angio-TC. También son limitaciones el año de seguimiento y la VCP específica implantada a esta población. No se tuvo en cuenta el papel de las estatinas debido a la falta de información completa en los pacientes estudiados. Además, la falta de evaluación en un laboratorio central para el análisis de los datos de angio-TC y ecocardiográficos puede reducir la fiabilidad de los resultados presentados.