El NO se administra durante la ventilación mecánica11 con la mezcla de oxígeno (O2)/aire en la rama inspiratoria del respirador mediante un sistema inyector que detecta el inicio de la inspiración y administra el flujo de NO solo durante la fase inspiratoria. Se debe disponer de un sistema que permita la administración durante la ventilación manual y durante el transporte. Como medida de seguridad, el sistema debe funcionar con batería y disponer de sistema de reserva. Para el test de reactividad vascular pulmonar, se administra en respiración espontánea mediante mascarilla facial o pieza bucal con válvula unidireccional a partir de la mezcla de NO/O2 de una bolsa-reservorio.

En todos los casos, es obligatorio monitorizar al final de la rama inspiratoria la concentración de NO, NO2 (dióxido de nitrógeno, resultado de la reacción del NO con el O2) y también O2. El monitor debe disponer de alarmas para los tres gases. Las formas farmacéuticas de NO para inhalación proporcionan el sistema homologado para la administración y la monitorización.

Las dosis de NOi administradas en los diferentes estudios han sido muy diversas dependiendo de la situación clínica que se trataba (HP o hipoxemia), ya que no existe una curva dosis-respuesta. Las formas farmacéuticas de NO para inhalación recomiendan como máximo 20 partes por millón (ppm). Se recomienda siempre administrar la dosis mínima efectiva y reducirla progresivamente al mejorar la situación clínica. La terapia con NOi no debe retirarse de manera brusca por el riesgo de HP de rebote o empeoramiento de la oxigenación. Se debe retirar progresivamente y se recomienda continuar el aporte de NOi durante los traslados. Para facilitar la retirada del NOi de pacientes dependientes, se han utilizado inhibidores de la fosfodiesterasa 5 como el dipiridamol12 o el sildenafilo13.

La terapia con NOi tiene unos efectos potencialmente tóxicos14 derivados de la formación de NO2 al reaccionar con el O2. El NO2 es tóxico pulmonar directo y se debe evitar concentraciones > 1ppm. Con los sistemas de administración actuales, raramente se supera esta concentración. El NO también puede reaccionar con otras especies reactivas de O2 como el anión superóxido y producir peroxinitrito (ONOO–). Otro efecto adverso del NOi es la formación de metahemoglobina al reaccionar con la hemoglobina en el capilar pulmonar. También se ha descrito que el NOi puede aumentar el tiempo de hemorragia por su acción como antiagregante plaquetario. Por último, en el tratamiento con NOi en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, esta puede agravarse por elevación de la presión capilar pulmonar al aumentar el flujo y la precarga del ventrículo izquierdo debido a la reducción de las RVP15.

Girard et al18 publicaron en 1992 la primera utilización de NOi en pacientes sometidos a CC con estenosis mitral e HP después del recambio valvular. En estos pacientes, el NOi redujo la PAP y las RVP sin modificar la presión arterial sistémica. Rich et al19 obtuvieron los mismos resultados en pacientes sometidos a CC y en pacientes con asistencia circulatoria ventricular izquierda (ACVI). Además, en los pacientes con ACVI el NOi aumentó la presión parcial de oxígeno (PaO2), la saturación venosa mixta y la presión arterial media.

A partir de estos primeros estudios, varios autores publicaron los resultados del uso de NOi en el perioperatorio de CC. Solina et al20 estudiaron mediante aleatorización el efecto de 10, 20, 30 y 40ppm de NOi en pacientes con HP antes de la CEC, y vieron que todas las dosis reducían por igual las RVP. En una serie retrospectiva, Maxey et al21 demostraron que dosis de 20–30ppm de NOi disminuían significativamente la PAPm y el índice de trabajo del VD y aumentaban el índice cardiaco y el cociente PaO2/FiO2. En nuestro centro encontramos idénticos resultados en una pequeña serie de pacientes con HP sometidos a recambio valvular mitral (datos no publicados).

En un estudio reciente, aleatorizado y abierto, Fernandes et al22 han demostrado que el tratamiento con NOi, comparado con O2 inmediatamente después de cirugía de recambio valvular mitral con HP grave, produce una disminución de las RVP y un aumento del gasto cardiaco, menos necesidad de fármacos vasoactivos y una estancia más corta en la UCI. Además, existe otro estudio aleatorizado que demuestra que la administración de NOi antes, durante y después de la cirugía de recambio valvular aórtico, combinada con revascularización coronaria, tiene efectos cardioprotectores al disminuir los marcadores de lesión miocárdica23. En niños sometidos a corrección de cardiopatías congénitas, el NOi también mejora las RVP y la HP, según diversos estudios24,25. Sin embargo, en ningún caso hay estudios que demuestren que el uso de NOi para la HP en CC con CEC aumente la supervivencia.

La tromboendarterectomía pulmonar es el tratamiento definitivo de la enfermedad pulmonar tromboembólica crónica. Sin embargo, la HP residual, el edema tras la reperfusión, la hipoxemia y la posible insuficiencia del VD en el perioperatorio y el postoperatorio hacen que esta cirugía tenga una elevada morbimortalidad. La terapia con NOi en esta entidad clínica se empezó a utilizar para disminuir las RVP, reducir la poscarga del VD, disminuir el edema pulmonar y mejorar el intercambio de gases. Pese a que no hay evidencia de nivel 1, sino solo casos clínicos26,27 y pequeñas series no controladas28, en algunos centros, incluido el nuestro, el NOi se utiliza sistemáticamente en el perioperatorio en estos pacientes.

La implantación de una ACVI implica un riesgo elevado de insuficiencia del VD por el aumento de las RVP y la poscarga del VD. En uno de los primeros estudios22 sobre el uso del NOi en pacientes sometidos a CC, se observó que el NOi en pacientes con ACVI disminuía las RVP. Desde entonces se ha publicado en forma de casos clínicos29 y pequeñas series de pacientes30–32 que el uso de NOi disminuye la PAP y mejora el flujo de la ACVI, con lo que se reduce la insuficiencia del VD y la necesidad de implantar asistencia circulatoria ventricular derecha (ACVD).

Sin embargo, dos estudios prospectivos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo (nivel 1a) sobre el uso de NOi después de la implantación de ACVI han dado resultados diferentes. El estudio de Argenziano et al33, con 11 pacientes de un solo centro, demuestra que el NOi reduce la PAP media y aumenta el flujo de la asistencia ventricular. En el más reciente estudio multicéntrico de Potapov et al34, que incluyó a 137 pacientes (69 en el grupo NOi y 68 en el grupo placebo), el NOi a una dosis de 40ppm no consiguió disminuir de manera significativa la aparición de insuficiencia del VD, que era el objetivo principal, ni tampoco disminuyó la necesidad de implantar ACVD, el tiempo de ventilación mecánica, la estancia en la UCI y la estancia hospitalaria. En un estudio ecocardiográfico reciente35, el NOi tras la implantación de una ACVI no mejoró de manera significativa la función del VD medida por el diámetro telediastólico y el cambio de área fraccional del VD.

Los pacientes candidatos a trasplante cardiaco suelen tener un aumento de las RVP por la insuficiencia cardiaca crónica que, añadido a la lesión por isquemia-reperfusión, implica alto riesgo de insuficiencia del VD del corazón implantado en el perioperatorio y el postoperatorio. En esta situación clínica, también es básico reducir las RVP y la poscarga del VD mediante vasodilatadores pulmonares selectivos de la circulación pulmonar. Girard et al36 publicaron el primer caso clínico de insuficiencia del VD tras trasplante cardiaco que mejoró significativamente con la aplicación de NOi. Desde entonces, son varios los estudios que demuestran el beneficio del NOi en el trasplante cardiaco, ya sean pequeñas series o casos clínicos37–39. También se ha utilizado como puente al trasplante40, y por sus características de vasodilatador pulmonar selectivo, se utiliza para ver el grado de reversibilidad de las RVP y la HP en la valoración previa al trasplante41–43. En niños sometidos a trasplante cardiaco44, el NOi disminuye la incidencia de insuficiencia del VD.

El trasplante pulmonar tiene como mayores riesgos la disfunción del injerto y el edema pulmonar en el postoperatorio, lo que conlleva una elevada mortalidad. En este contexto, el NOi puede tener efecto beneficioso, tal como publicaron por primera vez Adatia et al45 en un caso de disfunción del injerto pulmonar. La mejor evidencia científica del uso de NOi la han publicado recientemente Tavare et al46 en una revisión sistemática de seis estudios, publicados entre 2001 y 2009, sobre el uso profiláctico de NOi en el trasplante pulmonar. En el estudio no controlado de nivel 4 de Ardehali et al47, el NOi no previene de la lesión por isquemia-reperfusión, pero mejora la oxigenación y reduce la HP. Thabut et al48, en el estudio retrospectivo con controles históricos y de nivel 3b/4, encontraron una disminución significativa en la disfunción del injerto con NOi. En el estudio controlado no aleatorizado de nivel 4 de Cornfield et al49, los pacientes trasplantados tratados con NOi recibieron antes el alta del hospital. Meade et al50, en su estudio prospectivo aleatorizado y controlado, de nivel 1b, no encontraron ningún beneficio clínico en las variables del objetivo: tiempo de extubación, estancia en la UCI, estancia hospitalaria y mortalidad hospitalaria y a los 30 días. Los mismos resultados obtuvieron Perrin et al51 en su estudio de nivel 1b. Finalmente, en el estudio de Moreno et al52, controlado y no aleatorizado de nivel 3, el NOi redujo significativamente la incidencia de disfunción del injerto pulmonar.

En todas las situaciones clínicas descritas en el apartado anterior, hay riesgo de insuficiencia del VD. El VD fracasa básicamente por dos mecanismos: por la alteración de su contractilidad o por el aumento de su poscarga. Cuando se asocian los dos mecanismos, la insuficiencia del VD es muy grave y puede ser refractaria si no se consigue disminuir la poscarga del VD sin disminuir la presión sistémica ni la perfusión coronaria. Para ello es básico optimizar la precarga del VD, aumentar la contractilidad con inotrópicos, mantener la presión sistémica con vasopresores y disminuir la poscarga del VD administrando vasodilatadores selectivos de la circulación pulmonar53.

Se considera al NOi el vasodilatador pulmonar selectivo por excelencia; sin embargo, también hay otros vasodilatadores con efecto selectivo de la circulación pulmonar cuando se administran por vía inhalatoria. Las prostaciclinas (epoprostenol, iloprost), la nitroglicerina y la milrinona producen vasodilatación pulmonar selectiva cuando se administran nebulizadas. Respecto a la administración endovenosa, la ventaja de estos vasodilatadores por vía inhalada es que reducen la PAP sin causar hipotensión sistémica ni alteración de las relaciones V/P.

En el algoritmo del manejo de la insuficiencia de VD, la terapia con vasodilatadores pulmonares selectivos, NOi o prostaciclinas nebulizadas, puede evitar la necesidad de tratamientos más agresivos como la septostomía auricular, ACVD, ECMO o trasplante53. En la tabla 3 se muestran los fármacos que, por vía inhalatoria o nebulizados, tienen acción vasodilatadora pulmonar selectiva, así como la dosis y su mecanismo de acción.

Se han realizado diversos estudios entre el NOi y los demás vasodilatadores pulmonares en busca del vasodilatador pulmonar ideal para las diferentes situaciones clínicas asociadas a HP, tanto en adultos como en niños, y también para estudiar una posible acción sinérgica.

Comparado con vasodilatadores por vía intravenosa como la prostaciclina, el NOi es superior en el trasplante cardiaco54,55, ya que no produce hipotensión sistémica; también es superior a la milrinona56 en pacientes con HP tras CC, ya que produce menos taquicardia, mayor fracción de eyección del VD y menos necesidad de vasopresores. También es mejor para la evaluación previa al trasplante57.

Cuando se compara con los de vasodilatadores inhalados, los efectos del NOi son similares. En pacientes con RVP elevadas tras recambio valvular mitral58 o tras trasplante cardiaco y pulmonar59, la administración de NOi y epoprostenol nebulizado muestra que ambos disminuyen la PAP y las RVP y mejoran el índice cardiaco y la saturación venosa mixta por igual. Sin embargo, en un estudio clínico prospectivo y aleatorizado, Wintherhaler et al60 compararon NOi con iloprost nebulizado en pacientes con HP tras la desconexión de la CEC, y encontraron que ambos disminuyen significativamente la PAP y las RVP y aumentan el gasto cardiaco, pero estos cambios son mayores con el iloprost. En cambio, en niños con HP tras reparación de cardiopatías congénitas, Loukanov et al61 no encuentran diferencias en cuanto a la reducción de la PAP o la frecuencia de crisis de HP entre 10ppm de NOi e iloprost nebulizado a 0,5μg/kg cada 2h.

Recientemente62, se ha comparado el NOi con el sildenafilo oral en pacientes candidatos a trasplante cardiopulmonar; ambos disminuyen por igual las RVP, pero el sildenafilo solo y el sildenafilo más NOi mejoran el índice cardiaco, mientras que el NOi solo no. Además, el NOi aumenta la presión capilar pulmonar. El sildenafilo oral combinado con NOi produce una mayor reducción de la PAP y facilita la retirada del NOi en pacientes con ACVI63.

Finalmente, el NOi junto con iloprost nebulizado mejora de manera sinérgica la HP y la hipoxemia tras la tromboendarterectomía pulmonar64. Otro efecto beneficioso del NOi asociado a iloprost durante la CEC es que disminuye la trombocitopenia, la disfunción plaquetaria y la hemorragia postoperatoria65.