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Vol. 13. Issue D.
Manejo de la insuficiencia del ventrículo derecho tras cardiotomía. Papel terapéutico del óxido nítrico inhalado
Pages 28-33 (January 2013)
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Vol. 13. Issue D.
Manejo de la insuficiencia del ventrículo derecho tras cardiotomía. Papel terapéutico del óxido nítrico inhalado
Pages 28-33 (January 2013)
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DOI: 10.1016/S1131-3587(13)70085-2
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Experiencia actual con óxido nítrico inhalado en la insuficiencia de ventrículo derecho tras cirugía cardiaca
Recent Experience With Inhaled Nitric Oxide for Right Ventricle Failure After Cardiac Surgery
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Irene Rovira Canudas
Corresponding author
irovira@clinic.ub.es

Autor para correspondencia: Sección Anestesia del Tórax, Servicio de Anestesiología, Esc. 4, Puerta 4A, Hospital Clínic, Villarroel 170, 08036 Barcelona, España.
Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Clínic, Barcelona, España
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Tabla 1. Indicaciones aprobadas por la Food and Drug Administration y la European Medicine Evaluation Agency para el medicamento óxido nítrico gas para inhalación
Tabla 2. Recomendaciones de la Conferencia Europea de Consenso sobre el uso del óxido nítrico inhalado en adultos
Tabla 3. Vasodilatadores pulmonares selectivos por vía inhalatoria o nebulizada
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Resumen

La insuficiencia del ventrículo derecho en el perioperatorio de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca suele tener relación con hipertensión pulmonar y es un factor de riesgo independiente de muerte en esta cirugía. Tras la circulación extracorpórea, aumentan las resistencias vasculares pulmonares, que condicionan un aumento de la poscarga del ventrículo derecho y su insuficiencia. Para su tratamiento, se necesitan fármacos que disminuyan la hipertensión pulmonar sin disminuir la presión arterial sistémica ni la presión de perfusión coronaria. El óxido nítrico inhalado produce vasodilatación pulmonar selectiva, y sería el fármaco ideal en esta situación clínica. En este artículo se hace una revisión del óxido nítrico inhalado y se expone la experiencia actual en el tratamiento de situaciones clínicas con alto riesgo de insuficiencia ventricular derecha, como la cirugía cardiaca con circulación extracorpórea, la tromboendarterectomía pulmonar, el trasplante cardiaco y pulmonar, y la implantación de asistencia circulatoria ventricular izquierda.

Palabras clave:
Cirugía cardiaca
Hipertensión pulmonar
Insuficiencia del ventrículo derecho
Óxido nítrico inhalado
Abreviaturas:
CC
HP
NOi
RVP
VD
Abstract

Perioperative right ventricular failure in patients undergoing cardiac surgery is usually associated with pulmonary hypertension and is an independent risk factor for death with this type of surgery. Following cardiopulmonary bypass, pulmonary vascular resistance increases, which leads to greater right ventricular afterload and the risk of right ventricular failure. Treatment must involve a drug that can reduce pulmonary hypertension without decreasing either systemic arterial pressure or coronary artery perfusion pressure. Inhaled nitric oxide is a selective pulmonary vasodilator that could be ideal in this clinical context. The aims of this article were to review the use of inhaled nitric oxide and to report recent experience with the substance in the treatment of clinical conditions that involve a high risk of right ventricular failure, such as cardiac surgery with cardiopulmonary bypass, pulmonary thromboendarterectomy, heart and lung transplantation, and implantation of left ventricular assist devices.

Keywords:
Cardiac surgery
Pulmonary hypertension
Right heart failure
Inhaled nitric oxide
Full Text
Introducción

La insuficiencia del ventrículo derecho (VD) tras cirugía cardiaca (CC) conlleva, a pesar del tratamiento óptimo, una elevada mortalidad. Una de las principales causas de insuficiencia del VD en estos pacientes es la hipertensión pulmonar (HP) y el aumento de las resistencias vasculares pulmonares (RVP), que condicionan un aumento de la poscarga del VD. Para tratar la insuficiencia del VD es esencial la administración de fármacos que disminuyan selectivamente la HP y las RVP.

La molécula óxido nítrico (NO) es el vasodilatador endógeno por excelencia. Su efecto vasodilatador está mediado por el 3’,5’monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). A presión y temperatura estándar, el NO se encuentra en estado gaseoso, por lo cual se puede administrar por vía inhalatoria. A principios de los años noventa se descubrió el papel del NO inhalado (NOi) como vasodilatador pulmonar con doble selectividad: selectivo de la circulación pulmonar y selectivo de las áreas pulmonares bien ventiladadas, con doble efecto terapéutico, la disminución de la PAP sin causar hipotensión sistémica y la mejora de la oxigenación. Debido a estas dos acciones, el NOi se usa en afecciones que cursan con HP o hipoxemia grave. En este artículo se hace una actualización sobre el uso del NOi para el tratamiento de la insuficiencia del VD en el marco de la CC.

Óxido nítrico inhalado

El NO está formado por una molécula de nitrógeno y una de oxígeno y en condiciones atmosféricas se encuentra en estado gaseoso; es un gas incoloro con una densidad de 1,04 relativa al aire. Se almacena comprimido en cilindros de aluminio en nitrógeno puro y se administra por vía inhalatoria. Al llegar a los alvéolos atraviesa la célula epitelial y se difunde a la célula muscular lisa, donde estimula la enzima guanilato ciclasa (GC), que pasa la guanosina trifosfato (GTP) a guanosina monofosfato 3’:5’-cíclico (GMPc), este produce relajación de la célula y disminución del tono vascular pulmonar. Parte del NO alcanza la luz del capilar pulmonar, se une con gran afinidad a la hemoglobina y forma nitroso-hemoglobina y se elimina en forma de nitratos y nitritos, lo que hace que carezca de efectos vasodilatadores sistémicos1.

El NO endógeno se sintetiza en el endotelio vascular a partir de átomo(s) de nitrógeno guanidino terminal del aminoácido L-arginina por la acción de la enzima NO-sintasa que activa la enzima GC, que transforma la GTP en GMPc y produce relajación de la fibra muscular lisa. La síntesis de NO se produce también en otros órganos: sistema nervioso central, ciertos nervios periféricos, sistema inmunológico, hígado, plaquetas, glándulas suprarrenales y otros. Aunque la principal acción del NO es la vasodilatación, tiene otras acciones, como por ejemplo la inhibición de la agregación y la adhesión plaquetaria y leucocitaria y la defensa no específica del organismo, y es neurotransmisor, antioxidante, antiinflamatorio, antiproliferativo o antibacteriano2.

Los efectos del NOi en la circulación pulmonar se descubrieron hace más de dos décadas. En un trabajo experimental, Frostell et al3 vieron que el NOi producía vasodilatación pulmonar selectiva al reducir la PAP sin modificar la presión arterial sistémica ni el gasto cardiaco. En clínica, Pepke-Zaba et al4 vieron que, en pacientes con HP secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el NOi disminuía las RVP sin modificar las sistémicas. Además, se descubrió que el NOi vasodilata solo los vasos pulmonares de los alvéolos bien ventilados y produce una redistribución del flujo pulmonar hacia esos alvéolos, con lo que mejoran la relación ventilación/perfusión (V/P) y el intercambio de gases. Por ello, el NOi se empezó a utilizar también para el tratamiento de la hipoxemia refractaria. En neonatos con HP persistente5 mejora la saturación arterial de oxígeno. En adultos con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) e hipoxemia grave, el NOi reduce el shunt intrapulmonar y mejora la hipoxemia6. Sin embargo, en ensayos clínicos7,8 en pacientes con SDRA, el NOi no aumentó la supervivencia. En cambio, en ensayos clínicos en neonatos9,10, el NOi disminuye la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), por ello en 1999 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó su uso para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria hipóxica del recién nacido de gestación > 34 semanas asociada a HP. En 2001 se autorizó el uso del NOi en toda la Unión Europea para la misma indicación.

Administración y monitorización

El NO se administra durante la ventilación mecánica11 con la mezcla de oxígeno (O2)/aire en la rama inspiratoria del respirador mediante un sistema inyector que detecta el inicio de la inspiración y administra el flujo de NO solo durante la fase inspiratoria. Se debe disponer de un sistema que permita la administración durante la ventilación manual y durante el transporte. Como medida de seguridad, el sistema debe funcionar con batería y disponer de sistema de reserva. Para el test de reactividad vascular pulmonar, se administra en respiración espontánea mediante mascarilla facial o pieza bucal con válvula unidireccional a partir de la mezcla de NO/O2 de una bolsa-reservorio.

En todos los casos, es obligatorio monitorizar al final de la rama inspiratoria la concentración de NO, NO2 (dióxido de nitrógeno, resultado de la reacción del NO con el O2) y también O2. El monitor debe disponer de alarmas para los tres gases. Las formas farmacéuticas de NO para inhalación proporcionan el sistema homologado para la administración y la monitorización.

Dosificación y efectos adversos

Las dosis de NOi administradas en los diferentes estudios han sido muy diversas dependiendo de la situación clínica que se trataba (HP o hipoxemia), ya que no existe una curva dosis-respuesta. Las formas farmacéuticas de NO para inhalación recomiendan como máximo 20 partes por millón (ppm). Se recomienda siempre administrar la dosis mínima efectiva y reducirla progresivamente al mejorar la situación clínica. La terapia con NOi no debe retirarse de manera brusca por el riesgo de HP de rebote o empeoramiento de la oxigenación. Se debe retirar progresivamente y se recomienda continuar el aporte de NOi durante los traslados. Para facilitar la retirada del NOi de pacientes dependientes, se han utilizado inhibidores de la fosfodiesterasa 5 como el dipiridamol12 o el sildenafilo13.

La terapia con NOi tiene unos efectos potencialmente tóxicos14 derivados de la formación de NO2 al reaccionar con el O2. El NO2 es tóxico pulmonar directo y se debe evitar concentraciones > 1ppm. Con los sistemas de administración actuales, raramente se supera esta concentración. El NO también puede reaccionar con otras especies reactivas de O2 como el anión superóxido y producir peroxinitrito (ONOO–). Otro efecto adverso del NOi es la formación de metahemoglobina al reaccionar con la hemoglobina en el capilar pulmonar. También se ha descrito que el NOi puede aumentar el tiempo de hemorragia por su acción como antiagregante plaquetario. Por último, en el tratamiento con NOi en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, esta puede agravarse por elevación de la presión capilar pulmonar al aumentar el flujo y la precarga del ventrículo izquierdo debido a la reducción de las RVP15.

Formas farmacéuticas de óxido nítrico gas para inhalación

En los primeros estudios con NOi, las empresas de gases medicinales lo manufacturaban y suministraban como gas industrial en cilindros a concentraciones de 400, 800 o 1.000ppm en nitrógeno.

En 1999 la FDA de Estados Unidos y en 2001 la European Medicine Evaluation Agency (EMEA) aprobaron el NO gas para inhalación comercializado como INOmax. Así, nació un nuevo medicamento cuyo principio activo es el NO (400ppm mol/mol, gas para inhalación), cuya fórmula es N=O, pertenece al grupo terapéutico de otros productos del aparato respiratorio, la vía de administración es inhalatoria y la indicación terapéutica es para neonatos en las últimas semanas de gestación (≥ 34 semanas) con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de HP, junto con ventilación asistida, para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de ECMO. La presentación es en cilindro de aluminio de 10 l que, llenado a 155 bares absolutos, contiene 1.535 l de gas a una presión de 1 bar a 15°C. El excipiente es nitrógeno. El tiempo máximo de almacenamiento es 2 años.

En 2008 se comercializó otra forma farmacéutica de NO gas para inhalación, el VasoKINOX, que contiene 450ppm mol/mol gas para inhalación, en dos presentaciones: el cilindro de 5 l llenado a 200 bar proporciona 1m3 de gas a una presión de 1 bar a 15°C, y el cilindro de 20 l llenado a 200 bar proporciona 4m3 de gas a una presión de 1 bar a 15°C. El excipiente es nitrógeno. La indicación terapéutica es el tratamiento de la HP periquirúrgica y posquirúrgica (HPPQ) de adultos y niños, definida como una presión arterial pulmonar media (PAPm) > 50% de la presión arterial sistémica media en el contexto de la CC y RVP pulmonar ≥ 5 UWood. La vía de administración es por ventilación en una mezcla de O2 y aire. La dosis es de 2–20ppm y el tiempo de caducidad, 18 meses. En 2009 apareció NOXAP, otra forma farmacéutica que contiene NO como principio activo para inhalación, en cilindros de 200 y 800ppm, a 200 bar y 15 °C. La indicación es la misma aprobada por la FDA y la EMEA para recién nacidos. La dosis máxima es de 20ppm. El sistema de administración es por flujo continuo.

A principios de 2011, la forma farmacéutica INOmax obtuvo una ampliación de su indicación, para el tratamiento de la HPPQ en adultos, recién nacidos, niños y adolescentes de 0 a 17 años en el contexto de la CC, para disminuir la presión arterial pulmonar de manera selectiva y mejorar la función ventricular derecha y la oxigenación.

Las indicaciones actualmente aprobadas por la FDA y la EMEA para el NOi en las formas farmacéuticas existentes se muestran en la tabla 1.

Tabla 1.

Indicaciones aprobadas por la Food and Drug Administration y la European Medicine Evaluation Agency para el medicamento óxido nítrico gas para inhalación

• Neonatos con insuficiencia respiratoria hipóxica en las últimas semanas de gestación (≥ 34 semanas) 
• Hipertensión pulmonar perioperatoria y postoperatoria en adultos, adolescentes, niños y recién nacidos 
Óxido nítrico inhalado en cirugía cardiaca

La CC se asocia frecuentemente a HP, que es un factor independiente de riesgo de muerte para los pacientes sometidos a circulación extracorpórea (CEC). Desde que se descubrió que el NOi producía vasodilatación pulmonar selectiva, se empezó a utilizar en pacientes con HP sometidos a CC, y se demostró que el NOi reduce las RVP y la HP y puede mejorar la disfunción del VD durante el perioperatorio. A principios de 2004, se publicaron unas guías clínicas de consenso sobre el uso del NOi en neonatos y niños16. En adultos, el NOi se usaba desde los años noventa para tratar diferentes situaciones clínicas que cursaban con hipoxemia o HP sin tener aprobado su uso en ninguna indicación. En junio de 2004 se celebró una conferencia europea de consenso para establecer unas recomendaciones clínicas sobre la terapia con NOi en adultos17 (tabla 2). En CC se recomendaba el uso de NOi en tres situaciones clínicas: a) HP tras la CEC para mejorar la hemodinámica pulmonar y la disfunción del VD durante la cirugía y en el postoperatorio; b) implantación de asistencia ventricular izquierda para mejorar la hemodinámica pulmonar, la función del VD y el flujo de la asistencia, y c) en pacientes sometidos a trasplante cardiaco y pulmonar para tratar el aumento de las RVP asociado, evitar la insuficiencia del VD postoperatoria y modular la lesión por isquemia-reperfusión.

Tabla 2.

Recomendaciones de la Conferencia Europea de Consenso sobre el uso del óxido nítrico inhalado en adultos

• Test diagnóstico de vasorreactividad pulmonar 
• HP en la tromboembolia pulmonar 
• Ciertos casos de enfermedad de células falciformes 
• HP perioperatoria en cirugía cardiaca 
• HP en asistencia circulatoria ventricular izquierda 
• Trasplante cardiaco 
• Hipoxemia grave durante la ventilación unipulmonar 
• Isquemia-reperfusión tras tromboendarterectomía o trasplante pulmonar 
• Síndrome de distrés respiratorio y lesión pulmonar aguda 

HP: hipertensión pulmonar.

Cirugía cardiaca con circulación extracorpórea

Girard et al18 publicaron en 1992 la primera utilización de NOi en pacientes sometidos a CC con estenosis mitral e HP después del recambio valvular. En estos pacientes, el NOi redujo la PAP y las RVP sin modificar la presión arterial sistémica. Rich et al19 obtuvieron los mismos resultados en pacientes sometidos a CC y en pacientes con asistencia circulatoria ventricular izquierda (ACVI). Además, en los pacientes con ACVI el NOi aumentó la presión parcial de oxígeno (PaO2), la saturación venosa mixta y la presión arterial media.

A partir de estos primeros estudios, varios autores publicaron los resultados del uso de NOi en el perioperatorio de CC. Solina et al20 estudiaron mediante aleatorización el efecto de 10, 20, 30 y 40ppm de NOi en pacientes con HP antes de la CEC, y vieron que todas las dosis reducían por igual las RVP. En una serie retrospectiva, Maxey et al21 demostraron que dosis de 20–30ppm de NOi disminuían significativamente la PAPm y el índice de trabajo del VD y aumentaban el índice cardiaco y el cociente PaO2/FiO2. En nuestro centro encontramos idénticos resultados en una pequeña serie de pacientes con HP sometidos a recambio valvular mitral (datos no publicados).

En un estudio reciente, aleatorizado y abierto, Fernandes et al22 han demostrado que el tratamiento con NOi, comparado con O2 inmediatamente después de cirugía de recambio valvular mitral con HP grave, produce una disminución de las RVP y un aumento del gasto cardiaco, menos necesidad de fármacos vasoactivos y una estancia más corta en la UCI. Además, existe otro estudio aleatorizado que demuestra que la administración de NOi antes, durante y después de la cirugía de recambio valvular aórtico, combinada con revascularización coronaria, tiene efectos cardioprotectores al disminuir los marcadores de lesión miocárdica23. En niños sometidos a corrección de cardiopatías congénitas, el NOi también mejora las RVP y la HP, según diversos estudios24,25. Sin embargo, en ningún caso hay estudios que demuestren que el uso de NOi para la HP en CC con CEC aumente la supervivencia.

Tromboendarterectomía pulmonar

La tromboendarterectomía pulmonar es el tratamiento definitivo de la enfermedad pulmonar tromboembólica crónica. Sin embargo, la HP residual, el edema tras la reperfusión, la hipoxemia y la posible insuficiencia del VD en el perioperatorio y el postoperatorio hacen que esta cirugía tenga una elevada morbimortalidad. La terapia con NOi en esta entidad clínica se empezó a utilizar para disminuir las RVP, reducir la poscarga del VD, disminuir el edema pulmonar y mejorar el intercambio de gases. Pese a que no hay evidencia de nivel 1, sino solo casos clínicos26,27 y pequeñas series no controladas28, en algunos centros, incluido el nuestro, el NOi se utiliza sistemáticamente en el perioperatorio en estos pacientes.

Asistencia circulatoria ventricular izquierda

La implantación de una ACVI implica un riesgo elevado de insuficiencia del VD por el aumento de las RVP y la poscarga del VD. En uno de los primeros estudios22 sobre el uso del NOi en pacientes sometidos a CC, se observó que el NOi en pacientes con ACVI disminuía las RVP. Desde entonces se ha publicado en forma de casos clínicos29 y pequeñas series de pacientes30–32 que el uso de NOi disminuye la PAP y mejora el flujo de la ACVI, con lo que se reduce la insuficiencia del VD y la necesidad de implantar asistencia circulatoria ventricular derecha (ACVD).

Sin embargo, dos estudios prospectivos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo (nivel 1a) sobre el uso de NOi después de la implantación de ACVI han dado resultados diferentes. El estudio de Argenziano et al33, con 11 pacientes de un solo centro, demuestra que el NOi reduce la PAP media y aumenta el flujo de la asistencia ventricular. En el más reciente estudio multicéntrico de Potapov et al34, que incluyó a 137 pacientes (69 en el grupo NOi y 68 en el grupo placebo), el NOi a una dosis de 40ppm no consiguió disminuir de manera significativa la aparición de insuficiencia del VD, que era el objetivo principal, ni tampoco disminuyó la necesidad de implantar ACVD, el tiempo de ventilación mecánica, la estancia en la UCI y la estancia hospitalaria. En un estudio ecocardiográfico reciente35, el NOi tras la implantación de una ACVI no mejoró de manera significativa la función del VD medida por el diámetro telediastólico y el cambio de área fraccional del VD.

Trasplante cardiaco y pulmonar

Los pacientes candidatos a trasplante cardiaco suelen tener un aumento de las RVP por la insuficiencia cardiaca crónica que, añadido a la lesión por isquemia-reperfusión, implica alto riesgo de insuficiencia del VD del corazón implantado en el perioperatorio y el postoperatorio. En esta situación clínica, también es básico reducir las RVP y la poscarga del VD mediante vasodilatadores pulmonares selectivos de la circulación pulmonar. Girard et al36 publicaron el primer caso clínico de insuficiencia del VD tras trasplante cardiaco que mejoró significativamente con la aplicación de NOi. Desde entonces, son varios los estudios que demuestran el beneficio del NOi en el trasplante cardiaco, ya sean pequeñas series o casos clínicos37–39. También se ha utilizado como puente al trasplante40, y por sus características de vasodilatador pulmonar selectivo, se utiliza para ver el grado de reversibilidad de las RVP y la HP en la valoración previa al trasplante41–43. En niños sometidos a trasplante cardiaco44, el NOi disminuye la incidencia de insuficiencia del VD.

El trasplante pulmonar tiene como mayores riesgos la disfunción del injerto y el edema pulmonar en el postoperatorio, lo que conlleva una elevada mortalidad. En este contexto, el NOi puede tener efecto beneficioso, tal como publicaron por primera vez Adatia et al45 en un caso de disfunción del injerto pulmonar. La mejor evidencia científica del uso de NOi la han publicado recientemente Tavare et al46 en una revisión sistemática de seis estudios, publicados entre 2001 y 2009, sobre el uso profiláctico de NOi en el trasplante pulmonar. En el estudio no controlado de nivel 4 de Ardehali et al47, el NOi no previene de la lesión por isquemia-reperfusión, pero mejora la oxigenación y reduce la HP. Thabut et al48, en el estudio retrospectivo con controles históricos y de nivel 3b/4, encontraron una disminución significativa en la disfunción del injerto con NOi. En el estudio controlado no aleatorizado de nivel 4 de Cornfield et al49, los pacientes trasplantados tratados con NOi recibieron antes el alta del hospital. Meade et al50, en su estudio prospectivo aleatorizado y controlado, de nivel 1b, no encontraron ningún beneficio clínico en las variables del objetivo: tiempo de extubación, estancia en la UCI, estancia hospitalaria y mortalidad hospitalaria y a los 30 días. Los mismos resultados obtuvieron Perrin et al51 en su estudio de nivel 1b. Finalmente, en el estudio de Moreno et al52, controlado y no aleatorizado de nivel 3, el NOi redujo significativamente la incidencia de disfunción del injerto pulmonar.

Insuficiencia ventricular derecha tras cardiotomíaVasodilatadores pulmonares selectivos

En todas las situaciones clínicas descritas en el apartado anterior, hay riesgo de insuficiencia del VD. El VD fracasa básicamente por dos mecanismos: por la alteración de su contractilidad o por el aumento de su poscarga. Cuando se asocian los dos mecanismos, la insuficiencia del VD es muy grave y puede ser refractaria si no se consigue disminuir la poscarga del VD sin disminuir la presión sistémica ni la perfusión coronaria. Para ello es básico optimizar la precarga del VD, aumentar la contractilidad con inotrópicos, mantener la presión sistémica con vasopresores y disminuir la poscarga del VD administrando vasodilatadores selectivos de la circulación pulmonar53.

Se considera al NOi el vasodilatador pulmonar selectivo por excelencia; sin embargo, también hay otros vasodilatadores con efecto selectivo de la circulación pulmonar cuando se administran por vía inhalatoria. Las prostaciclinas (epoprostenol, iloprost), la nitroglicerina y la milrinona producen vasodilatación pulmonar selectiva cuando se administran nebulizadas. Respecto a la administración endovenosa, la ventaja de estos vasodilatadores por vía inhalada es que reducen la PAP sin causar hipotensión sistémica ni alteración de las relaciones V/P.

En el algoritmo del manejo de la insuficiencia de VD, la terapia con vasodilatadores pulmonares selectivos, NOi o prostaciclinas nebulizadas, puede evitar la necesidad de tratamientos más agresivos como la septostomía auricular, ACVD, ECMO o trasplante53. En la tabla 3 se muestran los fármacos que, por vía inhalatoria o nebulizados, tienen acción vasodilatadora pulmonar selectiva, así como la dosis y su mecanismo de acción.

Tabla 3.

Vasodilatadores pulmonares selectivos por vía inhalatoria o nebulizada

Fármaco  Dosis  Mecanismo de acción 
NO  1–20ppm  Aumento GMPc 
Epoprostenol  20–50μg/kg/min  Aumento AMPc 
Iloprost  0,5μg/kg/3–4Aumento AMPc 
Nitroglicerina  2,5μg/kg/min  Donante de NO, aumento GMPc 
Milrinona  0,25-1μg/kg/min  Inhibición FDE III, aumento AMPc 

AMPc: adenosina monofosfato cíclico; FDE: fosfodiesterasa; GMPc: guanosina monofosfato cíclico; NO: óxido nítrico.

Estudios comparativos

Se han realizado diversos estudios entre el NOi y los demás vasodilatadores pulmonares en busca del vasodilatador pulmonar ideal para las diferentes situaciones clínicas asociadas a HP, tanto en adultos como en niños, y también para estudiar una posible acción sinérgica.

Comparado con vasodilatadores por vía intravenosa como la prostaciclina, el NOi es superior en el trasplante cardiaco54,55, ya que no produce hipotensión sistémica; también es superior a la milrinona56 en pacientes con HP tras CC, ya que produce menos taquicardia, mayor fracción de eyección del VD y menos necesidad de vasopresores. También es mejor para la evaluación previa al trasplante57.

Cuando se compara con los de vasodilatadores inhalados, los efectos del NOi son similares. En pacientes con RVP elevadas tras recambio valvular mitral58 o tras trasplante cardiaco y pulmonar59, la administración de NOi y epoprostenol nebulizado muestra que ambos disminuyen la PAP y las RVP y mejoran el índice cardiaco y la saturación venosa mixta por igual. Sin embargo, en un estudio clínico prospectivo y aleatorizado, Wintherhaler et al60 compararon NOi con iloprost nebulizado en pacientes con HP tras la desconexión de la CEC, y encontraron que ambos disminuyen significativamente la PAP y las RVP y aumentan el gasto cardiaco, pero estos cambios son mayores con el iloprost. En cambio, en niños con HP tras reparación de cardiopatías congénitas, Loukanov et al61 no encuentran diferencias en cuanto a la reducción de la PAP o la frecuencia de crisis de HP entre 10ppm de NOi e iloprost nebulizado a 0,5μg/kg cada 2h.

Recientemente62, se ha comparado el NOi con el sildenafilo oral en pacientes candidatos a trasplante cardiopulmonar; ambos disminuyen por igual las RVP, pero el sildenafilo solo y el sildenafilo más NOi mejoran el índice cardiaco, mientras que el NOi solo no. Además, el NOi aumenta la presión capilar pulmonar. El sildenafilo oral combinado con NOi produce una mayor reducción de la PAP y facilita la retirada del NOi en pacientes con ACVI63.

Finalmente, el NOi junto con iloprost nebulizado mejora de manera sinérgica la HP y la hipoxemia tras la tromboendarterectomía pulmonar64. Otro efecto beneficioso del NOi asociado a iloprost durante la CEC es que disminuye la trombocitopenia, la disfunción plaquetaria y la hemorragia postoperatoria65.

Conclusiones

La experiencia actual con el NOi en sus más de dos décadas de uso es muy amplia, y abarca todas las situaciones clínicas que se asocian a HP o hipoxemia. El NOi es un potente vasodilatador pulmonar, por lo que resulta muy efectivo en disminuir la PAP y las RVP de manera selectiva. El aumento en las RVP y la HP supone para el VD un alto riesgo de insuficiencia después de CC. En este contexto, el NOi es útil para disminuir la poscarga del VD. Actualmente las formas farmacéuticas de NOi están indicadas en el tratamiento de la HP perioperatoria. El NOi y el iloprost nebulizado, solos o en combinación, y el sildenafilo oral son efectivos para el manejo de la HP y la insuficiencia de VD; sin embargo, no todos los pacientes responden al NOi y, aunque es necesario disponer de esta terapia, hacen falta estudios que proporcionen mayor nivel de evidencia científica para su uso habitual en CC. Recientemente66, se ha demostrado que la respuesta hemodinámica pulmonar al NOi de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica depende del polimorfismo genético de la fosfodiesterasa 5. Probablemente, en un futuro la terapia con NOi, al igual que otras muchas, tendrá que ser dirigida genéticamente.

Conflicto de intereses

La Dra. Irene Rovira Canudas declara haber recibido honorarios como ponente de INOTherapeutics-Linde.

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