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DOI: 10.1016/j.rec.2020.08.012
Available online 11 October 2020
Ischemic dilated cardiomyopathy pathophysiology through microRNA-16-5p
Fisiopatología de la miocardiopatía dilatada isquémica a través del microRNA-16-5p
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Maria Calderon-Domingueza,
Corresponding author
mariacalderond@gmail.com
maria.calderon@inibica.es

Corresponding author: Instituto de Investigación e Innovación Biomédica de Cádiz (INiBICA), Unidad Investigación, Hospital Universitario de Puerta del Mar, Universidad de Cádiz, Avda. Ana de Viya 21, 11009 Cádiz, Spain.
, Alipio Mangasa,b,c, Thalía Belmontea, Maribel Quezada-Feijood, Mónica Ramosd, Rocío Toroa,c
a Instituto de Investigación e Innovación Biomédica de Cádiz (INiBICA), Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Puerta del Mar, Universidad de Cádiz, Cádiz, Spain
b Unidad Clínica de Medicina Interna, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Spain
c Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Cádiz, Cádiz, Spain
d Departamento de Cardiología, Hospital de la Cruz Roja, Universidad Alfonso X, Madrid, Spain
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10.1016/j.rec.2021.03.003
Sandra Sánchez-Esteban, Carlos Zaragoza, Marta Saura
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Table 1. Oligonucleotides for quantitative real-time polymerase chain reaction
Table 2. Demographic, clinical, and echocardiographic variables of the study population
Table 3. Multivariate logistic regression analysis of iDCM patients
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Abstract
Introduction and objectives

The expression levels of microRNA-16-5p (miR-16) are upregulated in ischemic cardiomyopathy and in animal models of ischemic dilated cardiomyopathy (iDCM), inducing myocardial apoptosis. We investigated the role of miR-16 in the adaptive cellular response associated with endoplasmic reticulum (ER) stress and autophagy in the apoptotic iDCM environment.

Methods

We quantified the miR-16 plasma levels of 168 participants—76 controls, 60 iDCM patients, and 32 familial DCM patients with the pathogenic variant of BAG3—by quantitative real-time polymerase chain reaction and correlated the levels with patient variables. The effects of intracellular miR-16 overexpression were analyzed in a human cardiac cell line. Apoptosis and cell viability were measured, as well as the levels of markers associated with ER stress, cardiac injury, and autophagy.

Results

Plasma miR-16 levels were upregulated in iDCM patients (P=.039). A multivariate logistic regression model determined the association of miR-16 with iDCM clinical variables (P <.001). In vitro, miR-16 overexpression increased apoptosis (P=.02) and reduced cell viability (P=.008). Furthermore, it induced proapoptotic components of ER stress, based on upregulation of the PERK/CHOP pathway. However, we observed augmentation of autophagic flux (P <.001) without lysosomal blockade by miR-16 as a possible cytoprotective mechanism.

Conclusions

MiR-16 is specifically associated with iDCM. In an ischemic setting, miR-16 activates ER stress and promotes inflammation followed by autophagy in human cardiac cells. Thus, autophagy may be an attempt to maintain cellular homeostasis in response to misfolded/aggregated proteins related to ER stress, prior to apoptosis.

Keywords:
Ischemic dilated cardiomyopathy
miR-16
Human cardiac cells
Endoplasmic reticulum stress
Autophagy
Apoptosis
Biomarkers
Abbreviations:
iDCM
miR-16
ProBNP
TNNT2
Resumen
Introducción y objetivos

Los niveles del microRNA-16-5p (miR-16) aumentan en la cardiopatía isquémica y modelos animales de miocardiopatía dilatada isquémica (MCDi) vinculándolo con la apoptosis. Proponemos determinar el papel del miR-16 en la respuesta adaptativa celular asociada al estrés del retículo endoplasmático (RE) y la autofagia en el entorno MCDi.

Métodos

Se cuantificaron los niveles plasmáticos del miR-16 en 168 participantes (n=76 controles, n=60 MCDi y n=32 MCD familiar [portadores de la variante patogénica BAG3]), mediante la Reacción en Cadena de la Polimerasa cuantitativa a Tiempo Real, correlacionándose con las variables clínicas. La influencia de la sobreexpresión del miR-16 se examinó en una línea celular cardiaca humana. Se analizó la apoptosis, viabilidad celular y los niveles de biomarcadores del estrés del RE, daño cardíaco y autofagia.

Resultados

MiR-16 está sobreexpresado en el plasma de MCDi (p=0,039). El modelo de regresión logística multivariante relacionó los niveles de miR-16 con varias variables clínicas de la MCDi (p <0,001). In vitro, la sobrexpresión del miR-16 induce apoptosis (p=0,02), disminuyendo la viabilidad celular (p=0,008). MiR-16 promueve un papel pro-apoptótico del RE mediado por la vía PERK/CHOP. Sin embargo, observamos la inducción de la autofagia por miR-16 (p <0,0001) sin bloquearse, como posible mecanismo citoprotector.

Conclusiones

El miR-16 está específicamente relacionado con la MCDi. En un entorno isquémico, miR-16 induce el estrés del RE promoviendo la inflamación seguida de la autofagia, como respuesta a la homeostasis celular en células cardiacas.

Palabras clave:
Miocardiopatía dilatada isquémica
miR-16
Células cardiacas humanas
Estrés del retículo endoplasmático
Autofagia
Apoptosis
Biomarcadores

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