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Vol. 76. Issue 6.
Pages 460-467 (June 2023)
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Vol. 76. Issue 6.
Pages 460-467 (June 2023)
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Usefulness of genetics for clinical reclassification and refinement of prognostic stratification in pulmonary arterial hypertension
Utilidad de la genética en la reclasificación y la mejoría en la estratificación pronóstica en la hipertensión arterial pulmonar
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Alejandro Cruz-Utrillaa,b, Natalia Gallego-Zazoc,d,e, Carmen Pérez-Olivaresf, Ignacio Hernández-Gonzálezg, Pedro Bedateh, Amaya Martínez Meñacab,i, Manuel López Meseguerb,j, Pablo Lapunzinac,d,e, Marta Pérez Núñezk, Nuria Ochoa Parraa,b, Diana Valverdel, Jair Antonio Tenorio-Castañoc,d,e,, Pilar Escribano-Subiasa,b,m,n,,
Corresponding author
a Unidad de Hipertensión Pulmonar, Departamento de Cardiología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain
b European Reference Network on rare respiratory diseases (ERN-LUNG), Belgium
c Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain
d Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Spain
e European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ITHACA), Belgium
f Departamento de Cardiología, Hospital del Henares, Coslada, Madrid, Spain
g Cardiología Pediátrica, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Madrid, Spain
h Departamento de Medicina Pulmonar, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, Spain
i Departamento de Medicina Pulmonar, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Spain
j Departamento de Medicina Pulmonar, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Spain
k Departamento de Radiología, Unidad de Hipertensión Pulmonar, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain
l CINBIO, Instituto de Investigación Sanitaria Galicia Sur, Área de Enfermedades Raras y Medicina Pediátrica, Universidad de Vigo, Vigo, Spain
m Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain
n Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain
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Introduction and objectives

Risk stratification in pulmonary arterial hypertension (PAH) is essential to provide more aggressive treatment for patients at higher risk. Nevertheless, recently introduced simplified prognostic tools neglect the genetic background. Additionally, pulmonary veno-oclusive disease (PVOD) has never been considered in risk assessment strategies.

Methods

We analyzed consecutive patients in the Spanish registry of PAH (REHAP) genetically tested, between 2011 and 2022. We applied the 4-strata COMPERA 2.0 model, comparing these results with an amplified score including genetics. Cox regression models were compared using Harrel c-statistics. The application of the model was specifically tested in PVOD before inclusion.

Results

We identified 298 patients tested genetically among the group of idiopathic, familial, drug-induced PAH and PVOD patients in the REHAP registry. When we analyzed only patients with all available variables of interest at baseline (World Health Organization functional class, 6-minute walk test, B-type natriuretic peptide or N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) and included in the 4-strata model (n=142), after a median follow-up of 58.2 months, 17.6% of patients died and 11.3% underwent lung transplant. The application of the 4-strata model in our population demonstrated a good prognostic capacity (Harrel c of 0.689), which was not improved by the introduction of genetics (c-index 0.690). This last model showed a tendency for a better identification of patients at intermediate-low and intermediate-high risk, and no differences between intermediate-high and high-risk strata.

Conclusions

In this work, the addition of genetics to the COMPERA 4-strata model achieved a similar global prognostic capacity but changed the identification of different risk strata in a cohort of young genetically tested patients.

Keywords:
Pulmonary arterial hypertension
Genetics
Pulmonary veno-oclusive disease
Abbreviations:
LP
P
PAH
PVOD
Resumen
Introducción y objetivos

La evaluación del riesgo en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) es esencial de cara a administrar un tratamiento más agresivo a aquellos pacientes de mayor riesgo. Sin embargo, las escalas pronósticas más recientes olvidan el trasfondo genético. Además, la enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) no se ha considerado nunca en las estrategias de evaluación del riesgo.

Métodos

Se consideraron para este trabajo pacientes consecutivos incluidos en el registro Español de HAP (REHAP) analizados genéticamente entre los años 2011 y 2022. Se aplicó en ellos el modelo COMPERA 2.0 de 4 estratos, comparando este resultado con el obtenido de un modelo ampliado que incluyó la genética. Se usaron modelos de regresión de Cox y el estadístico C de Harrel para comparar los distintos modelos. Se estudiaron específicamente estos modelos en la población EVOP antes de su inclusión.

Resultados

Se seleccionaron 298 pacientes con HAP idiopática, familiar, inducida por fármacos y EVOP del registro REHAP. Considerando únicamente aquellos con todas las variables de interés disponibles al diagnóstico (clase funcional, prueba de la marcha de los 6 minutos, NT-proBNP o BNP), e incluidos en el modelo de 4 estratos (n=142), después de una mediana de seguimiento de 58,2 meses hasta el 17,6% de los pacientes fallecieron y un 11,3% necesitaron trasplante pulmonar. La aplicación del modelo de 4 estratos en nuestra población demostró una buena capacidad pronóstica (C de Harrel de 0,689). La introducción de la genética no mejoró ésta (índice C de 0,690). Este último modelo ampliado mostró una tendencia a una mejor identificación de pacientes en riesgo intermedio-bajo e intermedio-alto, sin diferencias en la identificación entre los estratos de riesgo intermedio-alto y alto.

Conclusiones

En este trabajo la adición del resultado del estudio genético al modelo de 4 estratos COMPERA alcanzó una capacidad pronóstica total similar al modelo original, pero cambió la identificación de los estratos de riesgo en una cohorte de pacientes jóvenes analizados genéticamente.

Palabras clave:
Hipertensión arterial pulmonar
Genética
Enfermedad venooclusiva pulmonar

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