La parada cardiaca (PC) es una de las principales causas de mortalidad en el mundo desarrollado, con una incidencia de casi 556.000 personas al año en Estados Unidos1. A pesar de que la mayoría de las muertes por PC se producen antes o durante las maniobras de reanimación cardiopulmonar, un porcentaje significativo sobreviene a pacientes reanimados con éxito que después ingresan en una unidad de cuidados intensivos. En este subgrupo de pacientes, la mortalidad inicial es, en su mayor parte, secundaria a la inestabilidad hemodinámica, mientras que el daño neurológico explica la mayoría de las muertes tardías. Además, la limitación de tratamientos de soporte vital (LTSV) basada en un pronóstico neurológico desfavorable supone la principal causa de mortalidad en este subgrupo2,3. Así pues, el pronóstico neurológico sigue siendo un reto clínico significativo en los cuidados tras la reanimación y la vigente guía de práctica clínica recomienda abordarlo mediante una estrategia multimodal que incluye una exploración clínica neurológica, estudios electrofisiológicos (potenciales evocados somatosensoriales y electroencefalograma), técnicas de neuroimagen y biomarcadores, como la enolasa neuroespecífica (EN)4.

La EN es una enzima glucolítica que interviene en el metabolismo de la glucosa y se halla principalmente en las células neuronales y neuroendocrinas. Las concentraciones séricas de esta enzima no se ven afectadas por la hipotermia terapéutica y mantienen una correlación positiva tanto con la extensión del daño neurológico anóxico-isquémico como con patrones malignos del electroencefalograma después de una PC5,6. Un estudio prospectivo realizado antes de que se generalizara el control de temperatura objetivo publicó que una concentración sérica de EN> 33 μg/l en los primeros 3 días tras una PC era un potente predictor de un resultado neurológico desfavorable (tasa de falsos positivos [TFP] del 0%)7. Acto seguido, la American Academy of Neurology introdujo este valor de corte en su guía de 20068. Sin embargo, los resultados fueron más variables en estudios posteriores, que repetidamente informaron de unas TFP elevadas cuando se aplicaba este punto de corte a pacientes tratados y no tratados con control de temperatura9-11. Por estos motivos, y teniendo en cuenta la dificultad de establecer un umbral de EN consistente para identificar con precisión a pacientes en riesgo de un resultado neurológico desfavorable, la vigente guía de práctica clínica no recomienda ningún umbral de EN específico. En cambio, recomienda analizarla en múltiples momentos con el objetivo de determinar la evolución temporal de sus valores y reducir el riesgo de falsos positivos secundarios a hemolisis4. Aunque la evolución de los valores séricos de EN podría ser más exacta que las determinaciones aisladas, todavía hay incertidumbre con respecto a su interpretación, su secuencia temporal y la estrategia óptima5.

Desde 2009 se incluyó dentro del protocolo de cuidados tras una PC de nuestra unidad de cuidados agudos cardiológicos (UCAC) la estimación de los valores de EN al ingreso hospitalario y diariamente durante las primeras 72 h de hospitalización. El presente estudio se propone analizar la cinética de la EN y su correlación con el pronóstico neurológico de los pacientes supervivientes a una PC tratados con control de temperatura en nuestra UCAC.

Se efectuó un análisis retrospectivo de un registro prospectivo de pacientes consecutivos que sobrevivieron a una PC tratados con control de temperatura en la UCAC de un hospital terciario entre septiembre de 2006 y mayo de 2018. La población del estudio incluye a los pacientes que sufrieron una PC dentro o fuera del hospital, con sospecha de origen cardiaco e independientemente del ritmo inicial, y fueron enfriados a 32-34°C durante 24 h, como se ha indicado previamente12. La elección de los pacientes estaba condicionada por la confirmación tanto de la persistencia del coma después del RCE como de la ausencia de contraindicaciones para la hipotermia terapéutica. Se incluyó únicamente a los pacientes de los que se disponía de al menos una determinación de EN sérica durante su hospitalización en la UCAC y que no hubieran fallecido en las primeras 72 h de ingreso. El comité de ética del hospital (PI-3328) aprobó el protocolo del presente estudio.

El protocolo de control de temperatura de este centro hospitalario consistía en implantar un catéter endovascular o un dispositivo de enfriamiento de superficie con retroalimentación automática de la temperatura y enfriar a los pacientes a una temperatura objetivo de 32-34°C durante 24 h. El recalentamiento se realizó a una velocidad estable de 0,1-0,2°C/h hasta alcanzar la normotermia (36,5-37°C) y se vigiló continuamente la temperatura corporal mediante una sonda vesical. Todos los pacientes recibieron ventilación mecánica y sedación con infusión intravenosa de midazolam ajustada conforme a la monitorización continua del índice biespectral (BIS, por sus siglas en inglés). Se procedió a la relajación muscular con infusión continua de cisatracurio hasta finalizar el recalentamiento. Ante la sospecha de síndrome coronario agudo como causa subyacente de la PC, se realizó una coronariografía en el laboratorio de hemodinámica, que está disponible las 24 h todos los días.

Se extrajeron muestras de sangre para la medición de la EN al ingreso hospitalario y a diario durante las primeras 72 h de hospitalización. Dichas muestras se procesaron sistemáticamente en el Servicio de Análisis Clínicos del hospital y se analizó la concentración sérica de EN por electroquimioluminiscencia en un analizador Cobas e411 (Roche Diagnostics). La amplitud de medida oscilaba entre 0,05 y 370 ng/ml, con un coeficiente de variación de precisión entre días <4,4% y un intervalo de referencia biológica <16,3 ng/ml. Se descartaron del análisis todas las muestras con hemolisis visible con el fin de evitar un falso incremento de los valores.

Una vez que los pacientes alcanzaban la normotermia y se retiraba la sedación y la relajación muscular, se les practicaba una exploración neurológica, seguida de un electroencefalograma (EEG) cuando no se registraba ninguna respuesta documentada a órdenes simples, además de considerar los valores de la monitorización del BIS. Se realizó una tomografía computarizada craneal complementaria siempre que así lo indicaran los cardiólogos clínicos que trataban al paciente. Tras 1 semana de hospitalización, si el paciente permanecía en coma, se llevaba a cabo un segundo EEG. En ese momento, a partir de las exploraciones neurológicas, los marcadores bioquímicos y los hallazgos de los EEG y las técnicas de neuroimagen, un equipo multidisciplinario determinaba la LTSV, siempre con el consentimiento de los representantes del paciente.

El objetivo primario del estudio fue el mejor estado neurológico alcanzado a los 3 meses tras la PC, establecido conforme a la puntuación de la escala Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC) y categorizado como favorable (CPC 1-2) o desfavorable (CPC 3-5). La puntuación 3-5 de la escala CPC equivalía a discapacidad grave, estado vegetativo o muerte. Se evaluó la evolución neurológica del paciente de manera retrospectiva a partir de los datos obtenidos del seguimiento médico sistemático posterior a la PC o mediante entrevistas telefónicas con el paciente o sus familiares.

El presente estudio describe la cinética de la EN durante los primeros días tras una PC en pacientes tratados con control de temperatura y analiza su correlación con el estado neurológico a los 3 meses. A pesar de que este biomarcador es una herramienta complementaria simple y accesible para el pronóstico neurológico, cuyas concentraciones no se ven afectadas por la sedación o el control de temperatura, además de su coste relativamente bajo, la EN como marcador de pronóstico neurológico está infrautilizada en la práctica clínica habitual13. Es probable que esta situación sea el reflejo tanto de las limitaciones técnicas como de los resultados inconclusos de los estudios previos, hecho que se explica tanto por el reducido tamaño muestral como por la falta de estándares de las técnicas de medición14,15. Los umbrales de EN como predictor de resultado neurológico desfavorable con un 0% de TFP oscilan en los artículos publicados entre los 25,0 y 151,5 ng/ml a las 48 h y entre los 57,2 y 78,9 ng/ml a las 72 h del RCE en pacientes tratados con control de temperatura4. Aunque la presente cohorte mostraba valores séricos de EN desde el ingreso hospitalario en el grupo de CPC 3-5 significativamente más altos que en el de CPC 1-2, estos valores reflejan una amplia variabilidad, especialmente en el grupo con estado neurológico desfavorable, lo que deja traslucir, al menos en parte, el reto que supone el intento de generalizar un valor de corte de este biomarcador con una alta especificidad y estrechos intervalos de confianza (figura 2). En línea con los hallazgos de otros trabajos6,16, el presente estudio identificó la mejor estrategia de empleo aislado de EN cuando las determinaciones se extraen a las 48 y las 72 h del RCE, con AUC de 0,85 y 0,88. Por el contrario, la capacidad predictora de la EN al ingreso y a las 24 h del RCE fue significativamente menor (AUC de 0,62 y 0,73 respectivamente).

La figura 2 también muestra la evolución temporal ascendente de los valores de EN del grupo CPC 3-5 comparados con los de evolución descendente del grupo CPC 1-2. La mayoría de las guías de práctica clínica actuales4,17 todavía consideran una laguna científica la escasa información disponible sobre la cinética de la EN en los primeros días tras una PC y, por ende, un obstáculo a la hora de determinar su utilidad como biomarcador pronóstico. Puesto que la determinación de EN ha formado parte de nuestro protocolo durante 9 años y se ha cuantificado a diario entre el ingreso y las 72 h del RCE, la fortaleza de este estudio radica en caracterizar la cinética de la EN en una amplia cohorte de pacientes que sobrevivieron a una PC tratados con control de temperatura y analizar su asociación con la mejor puntuación en la escala CPC a los 3 meses. Asimismo, todas las muestras de sangre de la cohorte se analizaron en el mismo laboratorio, lo que reduce la variación entre diferentes métodos analíticos. Debido a que la semivida estimada de la EN en suero es de 24 h aproximadamente18, la tendencia al alza de sus valores séricos puede explicarse por el daño cerebral hipóxico activo y la liberación continua de células neuronales necrosadas que se observa en los pacientes con pronóstico neurológico desfavorable19.

En nuestra cohorte, los valores delta de EN entre las 72 h del RCE y el ingreso hospitalario presentaron el AUC más alta y el punto de corte de+55 ng/ml presenta el 100% de especificidad para un resultado neurológico desfavorable. Además, se integraron también los valores delta de EN sérica en un modelo multivariable, donde cada incremento de EN de 10 ng/ml entre el ingreso hospitalario y el tercer día muestra OR=1,97 (IC95%, 1,43-2,72) para un resultado neurológico desfavorable. Aunque en este modelo no se incluyeron otras variables, como los potenciales evocados somatosensoriales, la exploración clínica o los registros electroencefalográficos, su AUC (0,94; IC95%, 0,89-0,97) resultó más alta que el área de los modelos propuestos en otras publicaciones que empleaban esta estrategia multimodal. Por ejemplo, el modelo predictivo propuesto por Oddo y Rossetti20, partiendo de una cohorte prospectiva de 134 pacientes, que incluía las variables de exploración clínica, EEG, determinaciones aisladas de EN y potenciales evocados somatosensoriales, presentó un AUC de 0,88 (IC95%, 0,82-0,93) para un resultado neurológico desfavorable (CPC 3-5) a los 3 meses de seguimiento. Esta exactitud pronóstica similar, si se compara con las determinaciones aisladas de EN a las 72 h del RCE y los valores delta de EN entre las 72 h del RCE y el ingreso hospitalario del presente estudio, ratifica el papel de la EN como biomarcador de pronóstico neurológico en pacientes que sobreviven a una PC. Sin embargo, la EN no es un marcador específico de daño neuronal, debido a que está presente en otros procesos ajenos al sistema nervioso central (hemolisis, tumores neuroendocrinos y alteraciones del plexo mientérico, músculo y tejido adiposo)17, y en sus valores influyen la edad, el sexo y el índice de masa corporal21. Por estos motivos, y en consonancia con las actuales guías y los estudios recientes6,19,22, los autores recomendamos la inclusión de la cinética de la EN dentro de una estrategia multimodal sustentada en la integración de varios métodos con el objetivo de aumentar su valor predictivo y facilitar la identificación de los pacientes con un pronóstico neurológico desfavorable.

Este estudio presenta ciertas limitaciones debido a su naturaleza retrospectiva. En primer lugar, se excluyó del análisis a un número de pacientes sustancial, bien por la falta de muestras de EN durante su ingreso o porque sus muestras mostraban hemolisis. El número de pacientes excluidos resultó ser superior debido a la ausencia de determinaciones de EN al ingreso hospitalario o a las 72 h del RCE, probablemente por la dificultad de solicitar este biomarcador en el contexto de un ingreso hospitalario tras una PC y por un posible sesgo de selección, a la vista de que las características de la PC y el pronóstico neurológico de estos pacientes eran peores. En segundo lugar, los valores séricos de EN estuvieron disponibles en su mayoría en el momento del pronóstico neurológico, lo que con probabilidad influyó en la toma de decisiones sobre la LTSV. En tercer lugar, no se pudo incluir en este modelo predictivo ciertas variables como los registros electroencefalográficos, los potenciales evocados somatosensoriales, la exploración clínica o los hallazgos de las técnicas de neuroimagen. Sin embargo, consideramos que los resultados del presente estudio representan la práctica diaria actual de un centro terciario de referencia en los cuidados posteriores a una PC, cuyo registro incluía una numerosa cohorte de pacientes en comparación con otros estudios. El valor de corte delta de EN+55 ng/ml entre el ingreso hospitalario y las 72 h del RCE para un resultado neurológico desfavorable debe evaluarse y validarse en una cohorte prospectiva externa antes de su implantación en la práctica actual.

El presente estudio demuestra que el valor delta de EN entre el ingreso hospitalario y las 72 h del RCE tiene un alto valor predictivo de resultado neurológico desfavorable. Los resultados del estudio respaldan la idea de que las mediciones de EN seriadas en lugar de aisladas deberían incluirse en una estrategia multimodal de pronóstico neurológico tras una PC. El valor de corte delta de EN+55 ng/ml entre las 72 h del RCE y el ingreso hospitalario de esta cohorte presentó el 100% de especificidad para el resultado neurológico desfavorable a los 3 meses de seguimiento.

Este estudio está financiado por la Sección de Cardiopatía Isquémica y Cuidados Agudos Cardiovasculares de la Sociedad Española de Cardiología. Beca para la Formación e Investigación en Cuidados Agudos Cardiovasculares concedida por la Sección de Cardiopatía Isquémica y Cuidados Agudos Cardiovasculares de la Sociedad Española de Cardiología.

No se declara ninguno.