INTRODUCCION

La mayor parte de la investigación sobre el seguimiento de los pacientes a los que se ha implantado un stent intracoronario se ha centrado en la reestenosis dentro del segmento cubierto por el stent y en la consiguiente necesidad de revascularización de la lesión reestenótica. Sin embargo, hay pocos estudios acerca de la progresión simultánea de placas arterioscleróticas no significativas (y por tanto no tratadas) en el árbol coronario de esos mismos pacientes, y se ha comunicado una progresión de más del 20% de estenosis luminal respecto a su situación basal en un 7-20% de las placas coronarias al año1,2. Se sabe que la recurrencia de los síntomas anginosos transcurrido un año o más desde el procedimiento intervencionista suele deberse a progresión de enfermedad coronaria, más que a reestenosis intra-stent3,4. Nosotros hipotetizamos que es posible que la mayor o menor respuesta hiperplásica neointimal inducida por el stent previo tienda a repetirse en otras localizaciones al ser implantado ulteriormente un nuevo stent al mismo paciente, sin que hayamos encontrado en la literatura científica una respuesta concreta y específica al respecto. Por ello, en el presente estudio, nuestro interés se ha focalizado en conocer si, en pacientes que reciben revascularizaciones percutáneas sucesivas por progresión de su enfermedad coronaria, la información aportada por el comportamiento individual ante el stent previo pueda servir para predecir la evolución tras implantar un nuevo stent en otra localización.

MÉTODOS

En el período 2000-2004 se realizaron 1.207 procedimientos de revascularización mediante intervencionismo coronario percutáneo (ICP) en nuestra unidad. Entre ellos, se recogieron y analizaron todos los casos de pacientes que cumplían los siguientes criterios de inclusión: haber recibido un implante de stent en los meses o años previos y precisar posteriormente un nuevo procedimiento de ICP sobre una o más lesiones significativas de novo (estenosis > 50%) con la utilización de stents convencionales (SC). Se excluyó a los pacientes que fueron revascularizados con un stent liberador de fármacos (SLF), a los pacientes que tan sólo presentaran reestenosis significativa intra-stent (sin aparición de lesiones significativas de novo), y a aquellos cuyas nuevas lesiones hubiesen aparecido en segmentos próximos al stent (en los 5 mm proximal y distal al mismo) o previamente dilatados con balón, con el propósito de no confundir lesiones de novo con lesiones reestenóticas. Así, se incluyó finalmente en el estudio a 80 pacientes.

Definiciones y variables analizadas

La información del seguimiento clínico, conside-rado a partir del segundo procedimiento de revascularización mediante ICP, se obtuvo de las revisiones programadas a los 1, 6 y 12 meses de dicho procedimiento, de la historia clínica, de la base de datos informatizada en formato digital de toda la población de nuestra área hospitalaria, y de contacto telefónico con todos los pacientes incluidos (o bien con sus familiares). Los datos referentes a los procedimientos intervencionistas se obtuvieron de los informes clínicos y la revisión angiográfica de los procedimientos, considerando como reestenosis una estenosis angiográfica > 50% (reestenosis binaria) en el segmento cubierto por el stent o en sus márgenes en el seguimiento.

Se definió como evento cardiaco mayor a la ocurrencia en el seguimiento de alguno de los siguientes acontecimientos: muerte cardiaca, infarto de miocardio no fatal o revascularización de la lesión diana tratada con stent en el segundo procedimiento (RLD), ya fuera mediante cirugía o a través de un nuevo ICP. Se consideraron muertes cardiacas las muertes súbitas por infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardiaca. Se consideró infarto de miocardio en el seguimiento a la ocurrencia de dolor típico prolongado junto con la aparición de nuevas ondas Q o elevación de la isoenzima MB de la creatincinasa (CK-MB) a más del doble del límite superior de la normalidad. La indicación de realización de una nueva coronariografía se realizó por los clínicos responsables de cada paciente sobre la base de la aparición de angina o criterios de isquemia inducible en el seguimiento, y la decisión de revascularizar se efectuó según el criterio del operador.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar y fueron comparadas con el test de la t de Student, mientras que las variables categóricas o dicotómicas se expresan como porcentajes y se compararon mediante la prueba de la χ² o el test exacto de Fisher. El análisis de la supervivencia libre de eventos cardiacos mayores se realizó con el método de Kaplan-Meier, y se aplicó el test de rangos logarítmicos (log-rank) para valorar las diferencias de supervivencia libre de eventos entre los grupos. En los pacientes que tuvieron dos o más eventos del objetivo compuesto se consideró el tiempo hasta el primer evento.

En el análisis univariable se investigó la posible asociación de cada una de las variables en estudio respecto a cada variable dependiente (eventos mayores y RLD). El análisis multivariable para identificar los predictores independientes de eventos mayores y de necesidad de RLD se realizó mediante el método de regresión de Cox, y se incluyeron las variables que resultaron significativas (p < 0,05) en el análisis univariable, así como la diabetes (como variable potencialmente de confusión), y se aplicó el método hacia atrás en pasos sucesivos con valores de F para entrada y salida de 0,05 y 0,10, respectivamente. Los coeficientes estimados fueron expresados como hazard ratio (HR), con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Se utilizó el software SPSS 11.0 (Chicago, Illinois), y se consideraron significativos los valores de p < 0,05.

RESULTADOS

Las características basales clínicas, angiográficas y relacionadas con el procedimiento de ICP acerca de los 80 pacientes incluidos se muestran en la tabla 1. El tiempo transcurrido desde el procedimiento previo de implante de SC hasta el actual fue de 19 ± 13 meses. De los 80 pacientes, en 32 pacientes (grupo A) se apreciaba una reestenosis significativa ≥ 50% del stent previo (del primer procedimiento) junto con la progresión de enfermedad coronaria; dicha reestenosis era focal en 12 pacientes y difusa en los otros 20. Estos 32 pacientes precisaron revascularización en el mismo procedimiento, tanto de las lesiones reestenóticas (en 20 pacientes con SC intra-stent, y en el resto con balón) como de las lesiones de novo. Los restantes 48 pacientes (grupo B) sólo presentaban progresión de enfermedad coronaria, sin reestenosis del stent del primer procedimiento previo, y fueron tratados con implante de SC en nueva localización.

Se trataron 94 lesiones de novo en los 80 pacientes, implantándose una media de 1,4 stents/paciente, con un diámetro medio de stent de 2,9 ± 0,4 mm, una longitud total de stents de 20 ± 9 mm (rango, 8-61 mm), y con un 46% de lesiones complejas (tipo B2/C). En total se implantaron 112 SC en los 80 pacientes, con la siguiente distribución: 26 en la arteria descendente anterior, 35 en la coronaria derecha, 29 en la circunfleja, 2 en la bisectriz, una en la safena y una en el tronco común izquierdo. El procedimiento fue realizado con éxito en todos los pacientes (< 20% de estenosis residual con flujo TIMI 3), y a los pacientes se les prescribió antiagregación plaquetaria con aspirina indefinidamente y clopidogrel durante al menos un mes.

Evolución clínica a un año

Se consiguió información completa sobre el seguimiento a los 12 meses en los 80 pacientes. La incidencia de eventos mayores en términos de muerte, infarto no fatal o necesidad de RLD al año de seguimiento fue de un 40,6% (13/32) en el grupo que mostraba reestenosis de stent en localización previa (grupo A), frente al 12,5% (6/48) en el grupo que no evidenciaba reestenosis de stent previo (grupo B), con diferencias ampliamente significativas (χ² = 8,38; p = 0,004). Los eventos mayores al año de seguimiento se expresan en la tabla 2. Ocurrieron 4 muertes (todas cardiacas) en el año siguiente al procedimiento de ICP, 2 correspondientes al grupo A (uno por muerte súbita y uno por infarto agudo mortal), y otras 2 al grupo B (uno por muerte súbita y otro por edema agudo de pulmón). Ocurrieron 5 infartos de miocardio no mortales en el grupo A, y uno en el grupo B, con diferencias significativas (el 15,6 frente al 2,1%; p = 0,03). Todos estos pacientes que presentaron un infarto no mortal recibieron una coronariografía y una nueva revascularización, a excepción de un paciente del grupo A por negativa del paciente, apreciándose en todos ellos una reestenosis significativa de los stents del segundo procedimiento, la cual se acompañaba en 2 pacientes de una reestenosis por segunda vez del stent del primer procedimiento. Precisaron también revascularización sobre la lesión diana por reaparición de angina o por isquemia inducible (sin presentar infarto) otros 6 y 3 pacientes en los grupos A y B, respectivamente.

De esta manera, en total precisó RLD al año un total de 14 pacientes, de los cuales 10 correspondían al grupo A y 4 al grupo B (el 31,3 frente al 8,3% en los grupos A y B, respectivamente; p = 0,008). De los 10 pacientes del grupo A, la mitad presentaba sólo reestenosis del stent de la lesión diana, y la otra mitad presentaba además una segunda reestenosis del stent que había sido implantado en el procedimiento previo en otra localización (y que había sido tratada mediante SC intra-stent o balón en el segundo procedimiento).

El análisis de supervivencia mostró que los pacientes del grupo A (59,4%) tuvieron al año una menor supervivencia libre de eventos que los del grupo B (87,5%), con diferencias claramente significativas (test de rangos logarítmicos, 9,27; p = 0,002). En la figura 1 se muestran las curvas de supervivencia libre de eventos mayores al año.

Fig. 1. Curvas Kaplan-Meier de supervivencia libre de eventos mayores (muerte, infarto no fatal o revascularización de vaso diana) tras el segundo procedimiento para el grupo A (pacientes con evidencia de reestenosis significativa del stent del procedimiento previo) y el grupo B (sin reestenosis del stent previo).

Predictores de eventos mayores y de revascularización de la lesión diana

En el análisis univariable se estudiaron los parámetros clínicos, angiográficos y relacionados con el procedimiento que se reflejan en la tabla 3. En dicho análisis univariable se asociaron con una mayor incidencia al año de eventos mayores la evidencia de reestenosis del stent previo, el antecedente de infarto, y el vaso pequeño (stent requerido ≤ 2,75 mm). En el análisis de regresión múltiple de Cox se introdujeron estas 3 variables, así como la diabetes, como variable potencialmente de confusión. El único predictor independiente de eventos mayores fue la reestenosis del stent previo (hazard ratio [HR] = 3,85; IC del 95%, 1,46-10,18; p = 0,007), rozando la significación el vaso pequeño (tabla 4).

Por otro lado, se asociaron con una mayor necesidad de RLD al año la evidencia de reestenosis del stent previo, la diabetes y el vaso pequeño, aunque en el análisis multivariable los únicos predictores independientes de RLD fueron la reestenosis del stent previo y el vaso pequeño. Los resultados de estos análisis univariable y multivariables se exponen en las tablas 3 y 4.

Dado que la evidencia de reestenosis del stent previo era significativamente más frecuente en pacientes diabéticos, se forzó un modelo de predicción de eventos mayores con sólo dos variables, reestenosis previa (como variable de interés) y diabetes (como variable de ajuste), resultando unas hazard ratio correspondientes similares a las del modelo previo (HR = 3,95; IC del 95%, 1,50-10,42; p = 0,006 y HR = 1,48; IC del 95%, 0,58-3,80; p = 0,41, respectivamente). Asimismo, se investigó la interrelación entre la reestenosis previa y la diabetes (variable potencialmente de confusión) mediante la repetición del análisis de regresión de Cox, pero excluyendo la variable reestenosis previa. Sin embargo, la diabetes tampoco demostró en este modelo una influencia independiente en la predicción de eventos mayores (HR = 2,11; IC del 95%, 0,84-5,26; p = 0,11).

DISCUSION

En el presente estudio confirmamos la hipótesis de que, en caso de progresión de enfermedad coronaria en pacientes que previamente habían recibido el implante de un stent, la presencia o ausencia de reestenosis de dicho stent previo ayuda a predecir la evolución tras implante de otro stent de nueva localización. Nuestros resultados indican que los pacientes con reestenosis previa a los que se implanta un SC en nueva localización constituyen un grupo de alto riesgo de presentar eventos mayores al año de seguimiento, con una incidencia de infarto y necesidad de RLD considerablemente superior a la de los pacientes que reciben un nuevo procedimiento de ICP y no muestran reestenosis del stent previo.

La progresión de enfermedad coronaria constituye la principal causa de recurrencia de clínica anginosa transcurrido un año desde el ICP, y esta progresión se ha asociado con factores de riesgo cardiovascular clásicos, especialmente la diabetes3, así como la elevación de parámetros inflamatorios como la proteína C reactiva2. En nuestra experiencia sobre una serie de 1.207 pacientes (diabéticos y no diabéticos) revascularizados en un período de 5 años, 80 pacientes (6%) requirieron un segundo ICP por aparición de lesiones significativas de novo, tras un primer procedimiento realizado una media de 19 meses antes. Loufti et al4 encontraron en una serie de pacientes diabéticos que recibieron el implante de un stent que un 9% requirió revascularización percutánea por progresión de su enfermedad coronaria tras 14 meses de seguimiento medio.

Numerosos factores han sido relacionados con una mayor incidencia de reestenosis tras la implantación de una endoprótesis coronaria, tales como factores clínicos, genéticos, angiográficos y relacionados con el procedimiento. Entre dichos factores, algunos lo han demostrado de forma consistente en múltiples estudios, como es el caso de la diabetes mellitus5,6, las lesiones largas7 y el diámetro pequeño del vaso8,9, aunque también se ha descrito su asociación con determinadas localizaciones5,10 (ostiales, en la descendente anterior y en injertos de safena), con las oclusiones crónicas11 y con las lesiones reestenóticas12, junto con otras variables. Los vasos de pequeño tamaño han mostrado en diversos estudios una mayor predisposición a la reestenosis y la subsiguiente necesidad de RLD8,9, probablemente por tener menor capacidad para acomodar el crecimiento de la neoíntima a su menor calibre. En nuestro estudio encontramos que implantar un stent de diámetro ≤ 2,75 mm predijo de forma independiente una mayor incidencia de RLD, mientras que su capacidad predictora de eventos mayores se mostró en el límite de la significación en el análisis multivariable. La diabetes mellitus es el factor predictivo clínico de reestenosis más descrito habitualmente5,6, debido a una respuesta hiperplásica mayor, lo cual concuerda con nuestros hallazgos que la asocian con una mayor necesidad de RLD al año en el análisis univariable, aunque sin conseguir ser predictora independiente en el análisis multivariable. La longitud del stent no mostró valor predictivo de RLD en nuestro estudio, lo que podría deberse a un tamaño de muestra más reducido que en otros estudios.

Es conocido que el tratamiento de una lesión reestenótica con balón o con stent intra-stent provoca con frecuencia una recidiva de la reestenosis en la misma lesión13. Sin embargo, poco se conoce acerca de si el comportamiento reestenótico tiende a repetirse en un futuro en otras localizaciones o no, en caso de que progrese la enfermedad coronaria. Nuestros resultados apoyan esta hipótesis en sentido afirmativo, y en nuestra serie de pacientes revascularizados por segunda ocasión a causa de progresión de enfermedad encontramos que el único predictor independiente de eventos mayores y el principal predictor independiente de RLD fue la presencia de reestenosis significativa del stent implantado previamente en otra localización. En los pacientes con reestenosis del stent previo, la tasa de muerte, infarto no mortal o RLD fue de un 40% al año del segundo procedimiento, y ello a expensas fundamentalmente de la necesidad de nueva RLD (es decir, de la lesión diana de novo tratada en el segundo procedimiento), y en menor grado, de una mayor incidencia de infartos de miocardio. Por tanto, y aunque no realizamos angiografía sistemática en el seguimiento a todos los pacientes, la peor evolución de estos pacientes estaría justificada fundamentalmente por una reestenosis del stent de novo del segundo procedimiento, a la que se uniría en un buen porcentaje de casos (aproximadamente la mitad, en nuestra serie) una segunda reestenosis del stent del primer procedimiento en otra localización. Esta reestenosis en al menos dos localizaciones podría ser un desencadenante de eventos cardiacos, al reducirse la posibilidad de ofrecer circulación colateral a los territorios isquémicos respecto a la situación de ausencia de reestenosis o de restenosis en una sola localización.

El principal hallazgo de nuestro estudio consiste en señalar que, en los casos que van a ser revascularizados mediante ICP por segunda ocasión por aparición de lesiones de novo, resulta de gran utilidad la información proporcionada por la respuesta reestenótica ante un stent previo, ya que excede de la que ofrecen otros factores clásicos como la diabetes, las lesiones largas o la complejidad de la lesión. Tan sólo ofrecería información adicional el tamaño del vaso tratado. Todo ello indica que, aparte de las características «locales» propias de cada lesión, podría haber una predisposición individual a la reestenosis que justifique la tendencia a la reestenosis repetida en algunos pacientes y en otros no. La explicación a este fenómeno podría estar en factores genéticos, y algunos autores han señalado una asociación entre reestenosis y determinados genotipos de la enzima de conversión de la angiotensina14 o de la glucoproteína IIIA plaquetaria15. En esta línea se ha diseñado un ambicioso estudio que incluirá a más de 300 pacientes con implante de stent y que intentará comprender los determinantes genéticos implicados en la respuesta al daño vascular16.

Aunque la reciente introducción de los SLF ha supuesto una notable reducción en las tasas de reestenosis en casi todos los subgrupos de pacientes y lesiones17-20, su mayor coste justifica que en muchos sistemas de salud se estén introduciendo progresivamente. En la actualidad, el cardiólogo intervencionista se ve en el dilema de seleccionar a los pacientes a los que se les implanta un SLF o un SC, sobre la base de criterios de coste-efectividad. En nuestro país se ha realizado un estudio económico reciente21 que concluye que el precio «neutro» de un SLF (precio que supone un equilibrio entre su mayor coste y el ahorro por evitar una nueva revascularización por reestenosis) estaría en función del precio de un SC, y se aplicaría una fórmula para calcular dicho precio «neutro». Por otro lado, se ha publicado22 que la implantación de un SLF en una lesión es coste-efectiva cuando la tasa de RLD esperable para dicha lesión con un SC sea superior al 12%, y que se ahorran costes si es superior al 20%. En nuestro estudio con SC, los pacientes con reestenosis de stent previo superaban dicha tasa muy ampliamente (31%), mientras que en los pacientes sin reestenosis previa era de un 8%, por lo que en estos últimos la implantación de un SC podría tener una relación favorable entre efectividad y coste.

Aplicabilidad clínica

Desde un punto de vista práctico, en aquellos pacientes en los que se realiza un segundo procedimiento de ICP por progresión de enfermedad coronaria, la información aportada por el comportamiento ante el stent previo puede constituir una herramienta útil en la toma de decisión acerca del tipo de stent que se va a implantar. Así, los hallazgos de nuestro estudio nos inducen a indicar la implantación de SLF a todos los pacientes con lesiones significativas de novo y evidencia de reestenosis de stent previo, independientemente de otros factores predictivos de reestenosis, como la diabetes o las características de la lesión. Por el contrario, en los pacientes que no muestren reestenosis del SC previo, parece razonable la implantación de un nuevo SC, especialmente si se implanta en un vaso de más de 2,75 mm. De todas formas, no se debe olvidar en el proceso de toma de decisión la importancia de los otros factores predictivos «clásicos» de reestenosis. Sería aconsejable la ejecución de estudios prospectivos más amplios para confirmar nuestros hallazgos, y cree-mos especialmente interesante la realización de un estudio multicéntrico que permitiese corroborar la hipótesis de la posible existencia de una predisposición individual a la reestenosis.

Limitaciones

Entre las limitaciones del estudio se encuentran que es un estudio retrospectivo y que sólo se realizó coronariografía en el seguimiento por criterios clínicos de isquemia espontánea o inducible, y no de forma sistemática. El tamaño modesto de la muestra puede haber restado valor predictivo a algunas variables. Los grupos con y sin reestenosis de stent previo eran comparables, excepto en lo referente a una mayor incidencia de diabetes, sexo femenino, e implantación del stent de novo en la arteria descendente anterior en el grupo de reestenosis del previo, y esto podría indicar un mayor riesgo a priori en este grupo. Sin embargo, ninguno de estos factores se asoció en el seguimiento a una mayor incidencia de eventos y RLD, a excepción de la diabetes, la cual se asoció a una mayor tasa de RLD en el análisis univariable, aunque no en el análisis multivariable ajustado. Finalmente, conviene recordar que estos resultados no son aplicables a pacientes que son revascularizados con SLF. La posibilidad de que los SLF sean capaces de mejorar el pronóstico de los pacientes con predisposición a reestenosis sucesivas debería ser confirmada en próximos estudios.

CONCLUSIONES

En los pacientes que reciben un segundo procedimiento de implante de SC por progresión de enfermedad coronaria, la evidencia de reestenosis del stent previo se asocia con una elevada incidencia de eventos mayores, incluida la RLD, y muestra un valor pronóstico independiente y superior al resto de variables analizadas. Por el contrario, la ausencia de reestenosis del SC previo se asocia a una evolución favorable en caso de precisar un nuevo SC. Esta información puede ser útil en la toma de decisión acerca del tipo de stent (SC o SLF) que se debe elegir en estos pacientes.

Correspondencia: Dr. F.J. Morales.

Servicio de Cardiología. Hospital Univ. Puerto Real.

Carretera Nacional IV, km 665. Puerto Real. Cádiz. España.

Correo eletrónico: franjmo@wanadoo.es

Recibido el 16 de mayo de 2006.

Aceptado para su publicación el 25 de enero de 2007.