El OPTIMAX-OCT es un estudio prospectivo aleatorizado que se llevó a cabo en 2 centros (Heart Center, Satakunta Central Hospital, Pori, Finlandia, y Cardiovascular Center Aalst, Aalst, Bélgica). En el estudio se comparó el proceso de cicatrización neointimal evaluado por OCT a los 30 días y a los 6 meses de seguimiento del implante del stent con TiNO OPTIMAX (Hexacath, Francia) y el SLE SYNERGY (Boston Scientific Corporation, Estados Unidos) en pacientes con SCA. El estudio incluyó a pacientes con SCA y al menos 1 lesión de novo importante (≥ 50% de diámetro) en una arteria coronaria nativa. Los principales criterios de exclusión fueron el shock cardiogénico, la enfermedad del tronco coronario izquierdo no protegido o las lesiones ostiales, la intolerancia a los medicamentos del estudio y la participación simultánea en otro estudio. Los criterios de selección se resumen en el epígrafe 1 del material adicional. Se aleatorizó a los pacientes seleccionados de manera individual para que recibieran un stent con TiNO o un SLE. La aleatorización se generó con un programa informático. Por necesidad, no se aplicó el enmascaramiento de los cirujanos en la asignación del grupo de stent; sin embargo, sí se aplicó a los investigadores que llevaron a cabo el análisis y el tratamiento de datos de la OCT y a los pacientes. A efectos de seguimiento, los pacientes se dividieron en la cohorte A, a la que se evaluó con OCT a los 30 días de seguimiento, y la cohorte B, a la que se evaluó con OCT a los 6 meses de seguimiento. El seguimiento clínico de los pacientes se hizo en el momento asignado para comprobar la aparición de eventos adversos cardiovasculares mayores. Los detalles de la intervención coronaria percutánea (ICP), la intervención farmacológica adyuvante y las definiciones de los objetivos clínicos se presentan en el epígrafe 2 del material adicional.

Los investigadores iniciaron el estudio, que se llevó a cabo de acuerdo con las directrices éticas de la Declaración de Helsinki de 1964, revisada en 2013. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente después de la explicación completa del protocolo del estudio. El protocolo fue revisado y aprobado por los comités de ética de los centros participantes. El estudio OPTIMAX-OCT está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT02464397.

El OPTIMAX es un stent expandible con balón de strut fino (81 μm) sobre una plataforma de cobalto y cromo con un diseño helicoidal doble. La plataforma del stent está recubierta con TiNO por deposición química de titanio en fase de vapor mejorada por plasma en una mezcla de gas de nitrógeno y oxígeno preespecificada, en una cámara de vacío. El SYNERGY es un stent expandible con balón de strut fino (74-81 μm) sobre una plataforma de platino y cromo recubierta con un polímero abluminal (poli-D,L-lacto-coglucolato) biodegradable ultrafino (4 μm), que libera everolimus (100 μg/cm2).

La adquisición de imágenes de OCT se presenta en el epígrafe 3 del material adicional. Se utilizó un programa patentado (St. Jude Medical, Estados Unidos) para analizar secciones transversales a intervalos de 1mm (cada 5 fotogramas) dentro del segmento con stent. El área transversal (AT) del stent y el AT de la luz se trazaron de manera semiautomática. El área de hiperplasia neointimal (HNI) se calculó restando el AT de la luz del AT del stent. El porcentaje del área de HNI se calculó como la relación entre el área de la HNI y el AT del stent multiplicado por 100. En cada sección transversal se contó el número total de struts analizables. Los struts se clasificaron en no recubiertos si alguna parte del strut estaba visiblemente expuesta a la luz o recubiertos si una capa de tejido era visible en todas las superficies reflectantes. El porcentaje de struts no recubiertos se calculó como la relación entre los struts no recubiertos y el total multiplicado por 100. En los struts recubiertos, el grosor de la HNI se midió desde el marcador del strut hasta el borde endoluminal del recubrimiento del tejido siguiendo la línea recta que conecta el marcador con el centro de gravedad del vaso19. La aposición se evaluó midiendo la distancia entre el marcador del strut y el contorno de la luz siguiendo la línea recta que conecta el marcador con el centro de gravedad del vaso. Se añadió un margen de 18 μm a modo de corrección para la mitad del blooming. Los struts con una distancia al contorno de la luz mayor que la suma del grosor del strut (más el grosor del polímero en los caso de SLE) +18 μm se consideraron mal apuestos. Dado un grosor de strut recubierto de 81 μm, se adoptó un umbral de mala aposición de 100 μm para los stents con TiNO (81 + 18 = 99 μm). Del mismo modo, dado un grosor de strut de 81 μm y un grosor de polímero de 4 μm, se adoptó un umbral de mala aposición de 100 μm para los SLE (81 + 4 + 18=103 μm). El porcentaje de struts mal apuestos se calculó como la relación entre los struts mal apuestos y el total multiplicado por 100. Los struts ubicados en el ostium de una rama lateral se clasificaron como struts de rama lateral no apuestos y se excluyeron del análisis. El trombo se definió como una masa irregular de alta o baja retrodispersión (trombo rojo o blanco) que protruye de la superficie a la luz de manera discontinua. Dos investigadores ciegos a las características de los pacientes y el tipo de stent utilizado llevaron a cabo por separado el análisis de las OCT fuera de línea.

Los cálculos del tamaño de la muestra se hicieron con base en estudios de OCT previos que compararon los stents con TiNO y los SLE de polímero permanente de nueva generación en pacientes con SCA14,15. Se supuso que se analizaría una media de 150 struts por paciente. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el porcentaje de struts recubiertos por paciente al cabo de 1 mes (cohorte A) y a los 6 meses (cohorte B) de seguimiento. Se han formulado las siguientes hipótesis:

En el seguimiento al mes, la media de struts recubiertos por paciente con stents con TiNO sería del 96% y con SLE, del 85%. Se necesitaría un tamaño de muestra de 50 pacientes (1:1; stents con TiNO frente a SLE, 25 frente a 25) para rechazar la hipótesis de diferencia nula con una potencia del 90% (ß=0,90) y un alfa bilateral de 0,05. El tamaño total de la muestra representa una pérdida de seguimiento del 5%.

En el seguimiento a los 6 meses, la media de struts recubiertos por paciente con stents con TiNO sería del 99% y con SLE, del 92%. Se necesitaría un tamaño de muestra de 30 pacientes (1:1; stents con TiNO frente a SLE, 15 frente a 15) para rechazar la hipótesis de diferencia nula con una potencia del 80% (ß=0,80) y un alfa bidireccional de 0,05. El tamaño total de la muestra representa una pérdida de seguimiento del 5%.

Las variables cualitativas se describen como frecuencias absolutas y relativas (porcentaje), mientras que las variables continuas se registran como mediana [intervalo intercuartílico] o media±desviación estándar, según corresponda. El objetivo principal fue el porcentaje de struts no recubiertos por paciente y el objetivo coprincipal fue el porcentaje de struts mal apuestos por paciente, evaluados a los 30 días y a los 6 meses de seguimiento. Para tener en cuenta la falta de independencia de los struts en la misma lesión, se adoptó el método de análisis no paramétrico de los datos agregados para comparar el porcentaje de struts no recubiertos (y mal apuestos) por paciente entre los 2 grupos de stents (análisis por pacientes) en cada cohorte por separado. En resumen, el porcentaje por pacientes se calculó primero en cada paciente de un grupo de stents y luego la mediana de estos porcentajes se describió como el estimador del porcentaje general del grupo20. También se notificó el porcentaje bruto de struts no recubiertos (y mal apuestos) de todo el grupo de stents (análisis por struts) en cada cohorte por separado. Para comparar los datos entre los 2 grupos, se utilizaron la prueba de la χ2 de Pearson, la prueba exacta de Fisher, la prueba de la t de Student para datos no emparejados o la prueba de Mann-Whitney según correspondiera. Todas las pruebas fueron bilaterales y un valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los datos se analizaron mediante SPSS v. 21 (SPSS IBM Inc., Estados Unidos).

Este estudio indica que, en los pacientes con SCA tratados con una ICP temprana, el implante del stent con TiNO se asoció con mayor grado de recubrimiento del stent en comparación con el SLE, tanto a los 30 días como a los 6 meses de seguimiento. Además, el porcentaje de mala aposición del strut fue inferior con el stent con TiNO. Sin embargo, la HNI fue más notable después del implante del stent con TiNO que después del implante del SLE. Según el mejor conocimiento de los autores, este es el primer artículo en que se compara el proceso de cicatrización evaluado por OCT de los stents con TiNO y los SLE.

El recubrimiento inadecuado del strut neointimal es el predictor más potente de TS temprana y tardía después del implante del stent en las autopsias histológicas y las conclusiones del informe de OCT3,21. Sin embargo, el porcentaje de struts no recubiertos y mal apuestos tiende a disminuir con el tiempo debido a la cicatrización y el crecimiento neointimales progresivos22,23. La cicatrización vascular a menudo se retrasa en pacientes tratados con SFA, sobre todo en pacientes con SCA24. El recubrimiento del strut del stent se adaptó como criterio indirecto de validación de la seguridad del stent. Esta es una cuestión clínica importante, sobre todo en pacientes con SCA, cuando el riesgo de TS es mayor en la fase temprana tras la ICP, y para pacientes con alto riesgo de hemorragia cuando se necesita un tratamiento antiagregante plaquetario doble más corto. Se considera en riesgo hemorrágico elevado a casi un tercio de los pacientes tratados con ICP25. Pocos estudios de OCT notificaron un recubrimiento neointimal temprano después del implante del SLE utilizado en este estudio; el SLE mostró una mayor porción de struts recubiertos frente al SLE de polímero permanente en la fase temprana después del implante del stent en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, se encontraron struts no recubiertos en el 57,6% a las 2 semanas y en el 28,4% a los 4 meses26. En pacientes con infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST, se encontraron struts no recubiertos en el 21,5% al mes de seguimiento27. Los estudios que compararon los stents de acero inoxidable recubiertos con TiNO de la generación anterior frente al SLE de polímero permanente en pacientes con SCA mostraron que había struts no recubiertos en el 1,2% a los 2 meses y el 0,6% a los 9 meses de seguimiento con los stents de acero inoxidable con TiNO en comparación con el 11,3 y el 10,8% con los SLE de polímero permanente14,15. En un estudio con stents de acero inoxidable con TiNO (el 80% eran pacientes con SCA), los struts no recubiertos fueron el 3,7% y el grosor de la HNI fue de 71,5 μm a los 14 días del implante del stent28. Además, la HNI de los stents con TiNO casi alcanzó un nivel estable a los 6 meses, lo que en gran medida es antes que el desarrollo de HNI con SFA29. Una vez terminado el proceso de cicatrización (> 6 meses), el grosor de la HNI de los stents con TiNO desciende a valores entre los de los SM y los SFA14,16,30.

No hay estudios de OCT que comparen los SM con los stents con TiNO. Los resultados del presente estudio que muestran un bajo porcentaje de struts no recubiertos poco después del implante del stent con TiNO coinciden con los informes anteriores de cicatrización neointimal de los stents de acero inoxidable con TiNO14,15,28. En el reciente ensayo aleatorizado TIDES-ACS se compararon los stents utilizados en el estudio actual en pacientes con SCA13. Los stents con TiNO mostraron ausencia de inferioridad en relación con los SLE por lo que respecta a eventos cardiovasculares mayores a los 12 meses y fueron superiores en los objetivos de seguridad coprincipales de muerte cardiaca, infarto de miocardio y hemorragia a los 18 meses con la misma revascularización de la lesión objetivo. Hubo más muertes cardiacas, infarto de miocardio y TS a los 12 meses en el grupo de SLE, aunque el ensayo no tenía la potencia suficiente para abordar estos eventos de seguridad individuales. Después del primer año, la incidencia de muerte cardiaca, infarto de miocardio y TS fue baja en ambos grupos del estudio13. Curiosamente, las muertes cardiovasculares y el infarto de miocardio entre los stents con TiNO y los SLE difirieron en una fase temprana tras el implante del stent13, periodo en que el recubrimiento del strut fue menor con los SLE que con los stents con TiNO del presente estudio. Esto indica que las diferencias en el recubrimiento temprano del strut y la cicatrización pueden explicar, al menos en parte, estos hallazgos en eventos clínicos tempranos. El recubrimiento neointimal más temprano y adecuado de los stents con TiNO se consigue a costa de una formación de HNI más gruesa, ya esperada, ya que los SFA están diseñados fundamentalmente para reducir la reestenosis en el interior del stent. Sin embargo, esto no motivó un exceso de revascularización de la lesión objetivo en el ensayo aleatorizado TIDES-ACS, en el que se compararon los stents con TiNO y los SLE utilizados en el presente estudio13. En el estudio actual, ningún paciente en el grupo de los stents con TiNO presentó estenosis ≥ 50% del diámetro y ninguno sufrió revascularización de la lesión objetivo a los 6 meses. Dado que el recubrimiento del strut del stent se adopta como objetivo indirecto de valoración de la seguridad del stent, el rápido recubrimiento de los stents con TiNO los convierte en seguros para su uso en pacientes con SCA.

El presente estudio se basa en un tamaño de muestra relativamente pequeño; por lo tanto, los resultados deben interpretarse con cautela. Además, la tecnología actual de la OCT no puede detectar un recubrimiento neointimal de grosor < 10 μm y es difícil diferenciar las capas muy delgadas de recubrimiento neointimal entre el endotelio, las capas delgadas de fibrina o algún trombo poco después del implante del stent (figura 1D). Una limitación es que la OCT no se hizo antes e inmediatamente después de la intervención inicial. Otra clara limitación del estudio es que el 14% de los pacientes se negaron a participar en el seguimiento angiográfico. Además, ningún laboratorio central independiente participó en el análisis de los datos. Por último, este estudio no tuvo la potencia suficiente para correlacionar los hallazgos de la OCT con los objetivos clínicos y se necesitan estudios más amplios para abordar la relevancia clínica de estos hallazgos.