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Vol. 71. Núm. 11.
Páginas 917-925 (Noviembre 2018)
Artículo original
DOI: 10.1016/j.recesp.2017.11.020
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Evaluación del efecto sinérgico de la metformina y los inhibidores mTOR sobre la endotelización de los stents farmacoactivos en pacientes diabéticos
In Vivo Evaluation of the Synergic Effect of Metformin and mTOR Inhibitors on the Endothelial Healing of Drug-eluting Stents in Diabetic Patients
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Héctor Cubero-Gallegoa, Rafael Romagueraa,
Autor para correspondencia
rafaromaguera@gmail.com

Autor para correspondencia: Departamento de Cardiología Intervencionista, Hospital Universitari de Bellvitge, Feixa Llarga s/n, 08907 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España.
, Josep Gómez-Laraa, Joan A. Gómez-Hospitala, Manel Sabatéb, Eduardo Pinarc, Montserrat Gracidaa, Gerard Rouraa, José L. Ferreiroa, Luis Teruela, Cristian Tebé-Codornid, Pilar Jiménez-Quevedoe, Eduard Montanyaf, Fernando Alfonsog, Ángel Cequiera
a Departamento de Cardiología Intervencionista, Hospital Universitario de Bellvitge, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
b Departamento de Cardiología Intervencionista, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
c Departamento de Cardiología Intervencionista, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
d Departamento de Estadística, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
e Departamento de Cardiología Intervencionista, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
f Departamento de Endocrinología, Hospital Universitario de Bellvitge, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
g Departamento de Cardiología Intervencionista, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España
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Tabla 1. Características basales y perfil metabólico
Tabla 2. Características clínicas y de la intervención
Tabla 3. Resultados emparejados de la angiografía coronaria cuantitativa
Tabla 4. Resultados de la tomografía de coherencia óptica
Tabla 5. Eventos clínicos a los 12 meses
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Resumen
Introducción y objetivos

Estudios recientes en animales han demostrado que la metformina (MF) perjudica la endotelización de los stents farmacoactivos (SFA). Se evaluó el efecto de la MF en el recubrimiento neointimal de los SFA en pacientes diabéticos por tomografía de coherencia óptica (OCT).

Métodos

El ensayo RESERVOIR aleatorizó 116 lesiones en 112 pacientes con diabetes mellitus a stents liberadores de amphilimus o everolimus, a los que se realizó una OCT a los 9 meses. Los pacientes se dividieron en 3 grupos según el tratamiento hipoglucemiante recibido: a) no MF; b) MF sin insulina, y c) MF con insulina. El objetivo primario fue el porcentaje de struts no recubiertos.

Resultados

Diecisiete pacientes (19 lesiones) al grupo sin MF; 53 pacientes (54 lesiones) al grupo MF sin insulina y 28 pacientes (28 lesiones) al grupo MF con insulina. Las características basales fueron comparables, aunque los pacientes del grupo MF sin insulina tuvieron un mejor control glucémico (p < 0,01). Por OCT la frecuencia relativa de struts no recubiertos fue comparable entre grupos (3,07±4,80% frente a 2,23±4,73% frente a 3,43±6,69% respectivamente, p = 0,48). El análisis multivariante confirmó que la MF no altera el recubrimiento de los SFA (OR = 1,49; IC95%, 0,71-3,08, p = 0,29). La angiografía cuantitativa tampoco mostró efecto de la MF sobre la pérdida luminal tardía, mientras que el tratamiento con insulina si se asoció a una mayor pérdida luminal tardía (p = 0,02).

Conclusiones

El uso de MF no perjudica el recubrimiento neointimal de los SFA en diabéticos independientemente de que reciban o no tratamiento con insulina. De acuerdo a nuestros resultados, el uso de MF parece no estar desaconsejado en estos pacientes.

Palabras clave:
Metformina
Stents farmacoactivos
Diabetes mellitus
Abreviaturas:
DM
DMTI
MF
mTOR
NI
SFA
Abstract
Introduction and objectives

Recent animal studies have shown metformin (MF) to impair endothelialization of drug-eluting stents (DES). The aim of this study was to evaluate the effect of MF on the healing of DES in human coronary arteries of patients with diabetes mellitus by optical coherence tomography (OCT).

Methods

The RESERVOIR trial randomized 116 lesions in 112 patients with diabetes mellitus to amphilimus- or everolimus-eluting stents and included mandatory OCT at 9 months of follow-up. Patients were divided in 3 groups according to the glucose-lowering agents received: a) no MF; b) MF in noninsulin treated patients, and c) MF in insulin-treated patients. The primary safety endpoint was the rate of uncovered stents.

Results

Seventeen patients with 19 lesions did not receive MF, whereas MF was administered to 53 noninsulin treated patients (54 lesions) and 28 insulin-treated patients (28 lesions). Baseline characteristics were comparable, although noninsulin treated patients who received MF had better glycemic control (P < .01). By OCT, rates of uncovered struts were comparable between groups (3.07±4.80% vs 2.23±4.73% vs 3.43±6.69%, respectively; P = .48). Multivariate models confirmed that MF had no effect on the healing of DES (OR, 1.49, 95%CI, 0.71-3.08; P = .29). Similarly, quantitative angiography showed no effect of MF on late lumen loss, whereas patients treated with exogenous insulin had greater late lumen loss (P = .02).

Conclusions

Metformin use does not impair endothelial healing of DES in patients with both insulin- and noninsulin-treated diabetes mellitus. According to these results, MF should not be discouraged in these patients.

Full English text available from: www.revespcardiol.org/en

Keywords:
Metformin
Drug-eluting stents
Diabetes mellitus
Texto completo
INTRODUCCIÓN

Los pacientes con diabetes mellitus (DM) presentan un aumento del riesgo de eventos coronarios tras una intervención coronaria percutánea1,2. El uso de stents farmacoactivos (SFA) en estos pacientes se asocia con una significativa reducción de eventos, en comparación con los stents metálicos sin recubrimiento3. Sin embargo, la DM es un factor predictivo de trombosis del SFA claramente identificado, lo cual puede tener entre otras causas la falta de endotelización del strut4.

La metformina (MF), una biguanida sensibilizante a la insulina, inhibe el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial y produce la activación de la proteincinasa activada por el 5’-monofosfato de adenosina, lo cual da lugar a la inhibición del complejo 1 de diana de rapamicina de mamífero (mTOR) y su substrato, la S6-cinasa5. Así pues, la MF y los inhibidores de mTOR procedentes de la elución de la mayoría de los SFA (como sirolimus o everolimus) tienen unas vías de señalización convergentes comunes. En consecuencia, la asociación de sirolimus y MF podría actuar de manera sinérgica y deteriorar la endotelización tras la colocación del stent. En cambio, los pacientes con DM, en especial los tratados con insulina, presentan un crecimiento exagerado de la neoíntima (NI) y no una falta de endotelización, de modo que la combinación de MF e inhibidores de mTOR puede aumentar su eficacia.

En estudios clínicos previos se ha demostrado una reducción significativa de la endotelización del stent en los animales no diabéticos tratados con MF5,6. Sin embargo, el efecto de la MF en la endotelización del strut en el ser humano no se ha evaluado hasta ahora mediante técnicas de imagen intracoronarias. El objetivo de este estudio es comparar el efecto de la MF en la endotelización de los SFA mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) en pacientes con diabetes mellitus tratada con insulina (DMTI) y no tratada con insulina (DMNTI).

MÉTODOSPoblación del estudio

Se incluyó en el presente estudio a todos los pacientes del ensayo RESERVOIR7 evaluados mediante OCT a los 9 meses de seguimiento. Anteriormente se ha publicado una descripción completa del ensayo7. De forma resumida, el RESERVOIR es un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y prospectivo cuyo objetivo fue comparar la endotelización de 2 SFA diferentes mediante OCT en 112 pacientes con DM8. Formaban la población diana los pacientes diabéticos con un cuadro documentado de isquemia silente, angina estable, angina inestable o infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST. Los criterios de exclusión principales fueron los pacientes con DM tratados únicamente con dieta y cambios del estilo de vida, infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, estenosis de arteria principal izquierda o descendente izquierda en el ostium, bifurcaciones grandes, lesiones muy calcificadas, reestenosis del stent, insuficiencia renal crónica o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30%. De un total de 112 pacientes aleatorizados, a los 9 meses se dio seguimiento con exploraciones angiográficas y por OCT a 98 pacientes (101 lesiones). Los resultados de la OCT mostraron que la formulación del fármaco con un portador anfifílico (stents liberadores de anfilimus, CID Saluggia; Italia)9 proporcionaba una eficacia no inferior a la de la liberación clásica a partir de polímeros duraderos (stents liberadores de everolimus, Abbott Vascular; Illinois, Estados Unidos).

Todos los pacientes fueron objeto de seguimiento por un endocrinólogo durante todo el estudio. Se determinó un perfil metabólico completo, que incluía los valores de índice de masa corporal, creatinina, glucohemoglobina, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, en la situación inicial y en el momento del seguimiento angiográfico. El tratamiento de la DM se realizó según las recomendaciones de tratamiento estándar de la guía de práctica clínica europea sobre la DM10.

Se dividió a los pacientes en 3 grupos según los fármacos hipoglucemiantes recibidos durante el seguimiento del estudio: a) pacientes no tratados con MF; pacientes tratados con MF, luego divididos en función del uso de insulina exógena; b) pacientes tratados con MF pero que no recibían insulina exógena, y c) pacientes tratados con insulina y también con MF.

Variables de valoración y definiciones del estudio

La sinergia entre la MF y los inhibidores de mTOR para inhibir la cicatrización de la neoíntima se evaluó en este estudio mediante la frecuencia relativa de struts no cubiertos según la evaluación realizada mediante OCT en el seguimiento a los 9 meses (objetivo principal). Los struts se clasificaron como no cubiertos si alguna parte del strut mostraba una exposición visible a la luz del vaso, o como cubiertos si había una capa de tejido visible sobre la totalidad de las superficies de reflexión11. La obstrucción de volumen de NI se utilizó como objetivo de eficacia para valorar la inhibición de la hiperplasia de la NI. La obstrucción de volumen de neoíntima se definió como el volumen de NI (mm3) dividido por el volumen del stent (mm3) multiplicado por 10011. Otros objetivos fueron la frecuencia relativa de los struts con mala aposición, la frecuencia relativa de los struts no cubiertos y con mala aposición, el grosor de la NI, la obstrucción de área máxima de la NI evaluada mediante OCT y la pérdida tardía en el stent angiográfica8.

Análisis angiográfico y por tomografía de coherencia óptica

Analistas con experiencia, a los que se ocultó el tratamiento médico recibido por los pacientes para la DM, realizaron el análisis coronario cuantitativo en un laboratorio central (BARCICORE Lab, Barcelona, España)12, mediante un programa informático dedicado para análisis de las coronariografías (CAAS versión 5.9, Pie Medical BV; Maastricht, Países Bajos).

Analistas también experimentados, a los que se ocultó los datos clínicos, analizaron los datos de OCT en el mismo laboratorio central (BARCICORE Lab, Barcelona, España) por con un programa comercial (LightLab Imaging, St. Jude Medical Inc.) aplicado offline. Se analizaron, con métodos ya descritos, cortes transversales a intervalos de 1mm en el interior del segmento del stent y en los 5mm proximales y distales a los límites del stent. No se tuvieron en cuenta para el análisis los fotogramas con stents solapados u orígenes de ramas laterales. En los vasos con una oclusión total que no se asociaba con una trombosis del stent, se consideró que toda la longitud del stent estaba ocupada por hiperplasia de la NI13.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 23.0 (Chicago, Illinois, Estados Unidos). Las variables continuas se presentan en forma de media ± desviación estándar, a menos que se indique otra cosa. Las variables discretas se expresan mediante frecuencia y porcentaje del grupo. Las características iniciales se compararon mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fischer para las variables discretas y con un ANOVA (análisis de la varianza) para las variables continuas. Se utilizó un ajuste de Bonferroni para las comparaciones múltiples entre los grupos. Para evaluar el efecto sinérgico de los inhibidores de mTOR y la MF teniendo en cuenta la falta de independencia de los struts en las lesiones, se usaron modelos de ecuaciones de estimación generalizada y un análisis no paramétrico de los datos agregados14. Los modelos de ecuaciones de estimación generalizada se elaboraron con un anidado de los struts con lesiones y utilizando los grupos de tratamiento y el tipo de stent utilizado según la aleatorización como covariables. La significación estadística se estableció en p < 0,05 para todas las comparaciones.

RESULTADOS

Entre octubre de 2012 y octubre de 2013, se incluyó a 98 pacientes (101 lesiones) para el estudio y se llevó a cabo una evaluación por OCT en el seguimiento a los 9 meses; 17 pacientes (19 lesiones) no recibieron MF, mientras que se prescribió MF a 53 con DMNTI (54 lesiones) y 28 con DMTI (28 lesiones) (figura 1).

Figura 1.

Diagrama de flujo del estudio. CV: cardiovascular; DM: diabetes mellitus; DMNTI: diabetes mellitus no tratada con insulina; DMTI: diabetes mellitus tratada con insulina; MF: metformina; OCT: tomografía de coherencia óptica; SLA: stent liberador de anfilimus; SLE: stent liberador de everolimus.

(0,24MB).

Las características clínicas iniciales y de la intervención se muestran en la tabla 1 y la tabla 2. Es de destacar que un 60% de los pacientes del grupo sin MF recibían tratamiento con insulina. En consecuencia, el control de la glucemia tendió a ser mejor en el grupo tratado tan solo con MF (p = 0,06). La frecuencia de las complicaciones microvasculares y macrovasculares fue mayor entre los pacientes con DMTI. En cambio, el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad fueron similares en ambos grupos (p > 0,50 en todos los casos).

Tabla 1.

Características basales y perfil metabólico

Característica  No MF
17 pacientes
19 lesiones 
MF + DMNTI
53 pacientes
54 lesiones 
MF + DMTI
28 pacientes
28 lesiones 
Edad (años)  66,9±9,1  66,8±9,5  67,3±9,1  0,97 
Mujeres  4 (23,5)  10 (18,9)  10 (35,7)  0,24 
Factores de riesgo
Hipertensión  15 (88,2)  45 (84,9)  24 (85,7)  0,94 
Hiperlipemia  14 (82,4)  42 (79,2)  24 (85,7)  0,77 
Tabaquismo en algún momento  9 (52,9)  30 (56,6)  19 (67,9)  0,83 
Perfil metabólico
Índice de masa corporal  29,6±4,2  28,7±3,7  30±3,2  0,26 
Glucohemoglobinaa  7,9±1,3  7,2±0,9  7,8±1,2  0,01 
cLDL  79,6±27,6  81,3±27,3  89,1±37,6  0,48 
cHDL  35,7±7,3  36,7±7,9  34,9±8,3  0,60 
Creatinina  0,97±0,17  0,98±0,27  0,95±0,27  0,86 
Complicaciones vasculares
Complicaciones microvasculares  4 (23,5)  9 (17,0)  12 (42,9)  0,04 
IM previo  3 (17,6)  16 (30,2)  9 (32,1)  0,54 
ICP previa  3 (17,6)  18 (34,0)  16 (57,1)  0,02 
CABG previa  0 (0,0)  1 (1,9)  1 (3,6)  0,71 
Ictus previo  2 (11,8)  9 (17,0)  3 (10,7)  0,71 
EVP  5 (29,4)  6 (11,3)  8 (28,6)  0,09 
Tratamiento de la diabetes
Insulina  10 (58,8)  0 (0,0)  28 (100,0)  < 0,01 
Biguanidas  0 (0)  53 (100)  28 (100)  < 0,01 
Dosis diaria de MF  2170±437,3b  2119±414,9b  < 0,01 
Sulfonilurea  7 (41,2)  17 (32,1)  3 (10,7)  0,05 
Meglitinidas  2 (11,8)  4 (7,5)  1 (3,6)  0,58 
Tiazolidinedionas   
Inhibidores de la alfaglucosidasa   
DPP4  3 (17,6)  10 (18,9)  3 (10,7)  0,63 
Estatinas (cualquiera)  16 (94,1)  53 (100,0)  27 (96,4)  0,26 
IECA  15 (88,2)  40 (75,5)  20 (71,4)  0,42 

CABG: cirugía de bypass arterial coronario; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; DMNTI: diabetes mellitus no tratada con insulina; DMTI: diabetes mellitus tratada con insulina; DPP4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4; EVP: enfermedad vascular periférica; ICP: intervención coronaria percutánea; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; IM: infarto de miocardio; MF: metformina.

Los valores expresan n (%) o media ±desviación estándar.

a

Intragrupos MF + DMNTI frente a no MF, p = 0,06; MF + DMNTI frente a MF + DMTI, p = 0,06.

b

Intragrupos p > 0,05.

Tabla 2.

Características clínicas y de la intervención

Características  No MF
17 pacientes
19 lesiones 
MF + DMNTI
53 pacientes
54 lesiones 
MF + DMTI
28 pacientes
28 lesiones 
Forma de presentación clínica0,44 
Estable  6 (35,3)  28 (52,8)  13 (46,4)   
SCA  11 (65,7)  25 (47,2)  15 (53,6)   
Fracción de eyección del VI  60,0±8,0  58,3±7,6  56,4±9,9  0,4 
Inhibidor del P2Y120,04 
Clopidogrel  11 (64,7)  44 (83,0)  26 (92,9)   
Prasugrel  6 (35,3)  6 (11,3)  2 (7,1)   
Ticagrelor  0 (0,0)  3 (5,7)  0 (0,0)   
Ácido acetilsalicílico  17 (100)  53 (100)  28 (100)   
Inhibidores de la GPIIb/IIIa  0 (0,0)  0 (0,0)  2 (7,1)  0,08 
Acceso radial  17 (100,0)  44 (83,0)  24 (85,7)  0,19 
Número de vasos sanguíneos afectados  1,6±0,7  1,5±0,6  1,7±0,6  0,49 
Vaso diana0,74 
DA  7 (36,8)  22 (40,7)  12 (42,9)   
CX  5 (26,3)  20 (37,0)  8 (28,6)   
CD  7 (36,8)  12 (22,2)  8 (28,6)   
Lesión de tipo B2/C  6 (31,6)  17 (31,5)  13 (46,4)  0,78 
Volumen total de contraste (ml)  229,6±80,5  236,6±93,9  230,1±74,8  0,92 
Asignado aleatoriamente a SLE  10 (52,6)  25 (46,3)  15 (53,6)  0,78 
Longitud total del stent  20,5±6,9  22,6±7,9  18,5±6,1  0,05 
Diámetro del stent  2,8±0,3  2,9±0,3  3±0,3  0,44 
Número de stents/lesión  1,05±0,23  1,13±0,34  1,04±0,29  0,31 
Presión máxima del balón  16,1±2,8  16,5±2,5  16,5±2,5  0,82 
Posdilatación  3 (15,8)  9 (16,7)  5 (17,9)  0,98 
Éxito angiográfico  19 (100)  53 (98,1)  28 (100)  0,64 

CD: arteria coronaria derecha; CX: arteria circunfleja; DA: arteria coronaria descendente anterior; DMNTI: diabetes mellitus no tratada con insulina; DMTI: diabetes mellitus tratada con insulina; MF: metformina; SCA: síndrome coronario agudo; SLE: stent liberador de everolimus; VI: ventrículo izquierdo.

Los valores expresan n (%) o media ± desviación estándar.

Características en la angiografía cuantitativa

Las características angiográficas se presentan en la tabla 3. Tras el implante del stent, el diámetro del vaso de referencia, el diámetro luminal mínimo y la ganancia aguda fueron similares en todos los grupos. En el seguimiento a los 9 meses, la pérdida luminal tardía en el segmento fue significativamente menor en los pacientes con DMNTI tratados con MF que en los pacientes con DMTI tratados con MF (p < 0,01), mientras que no hubo diferencias entre los pacientes con DMNTI tratados y no tratados con MF (p = 1,0). Los pacientes tratados con insulina presentaron una pérdida tardía significativamente mayor que la de los nunca tratados con insulina (p = 0,02) (figura 2).

Tabla 3.

Resultados emparejados de la angiografía coronaria cuantitativa

  No MF
17 pacientes
19 lesiones 
MF + DMNTI
53 pacientes
54 lesiones 
MF + DMTI
28 pacientes
28 lesiones 
Antes de la intervención índice
DVR (mm)  2,48±0,40  2,63±0,49  2,64±0,55  0,49 
DLM (mm)  0,90±0,42  0,86±0,39  1,01±0,34  0,23 
Estenosis del diámetro, %  64,22±15,96  67,61±13,04  61,32±12,65  0,13 
Después de la intervención índice
DLM (mm)
En el stent  2,34±0,31  2,45±0,33  2,55±0,42  0,12 
En el segmento  1,95±0,49  2,08±0,51  2,18±0,48  0,31 
Estenosis del diámetro
En el stent  6,92±14,11  5,29±11,63  4,75±10,34  0,82 
En el segmento  21,31±10,03  19,89±10,33  17,20±5,60  0,29 
Ganancia aguda (mm)
En el stent  1,43±0,52  1,59±0,40  1,55±0,32  0,37 
En el segmento  1,05±0,64  1,22±0,51  1,18±0,52  0,49 
Seguimiento a los 9 meses
DVR (mm)  2,52±0,39  2,61±0,47  2,57±0,52  0,76 
DLM (mm)
En el stent  2,09±0,62  2,34±0,40  2,24±0,63  0,19 
En el segmento  1,83±0,62  2,06±0,46  1,83±0,58  0,10 
Pérdida luminal tardía (mm)
En el stent  0,25±0,62  0,10±0,22  0,32±0,58  0,09 
En el segmento  0,13±0,66  0,02±0.33a  0,35±0,55a  0,01 
Estenosis del diámetro (%)
En el stent  16,31±22,14  9,23±11,45  9,80±25,06  0,35 
En el segmento  26,44±21,15  19,78±9,29  23,27±1418,50  0,23 
Reestenosis binariab
En el stent  1 (5,6)  0 (0,0)  2 (7,1)  0,16 
En el segmento  1 (5,6)  1 (1,9)  2 (7,1)  0,48 

DLM: diámetro luminal mínimo del vaso; DMNTI: diabetes mellitus no tratada con insulina; DMTI: diabetes mellitus tratada con insulina; DVR: diámetro del vaso de referencia; MF: metformina.

Salvo otra indicación, los valores expresan n (%) o media ± desviación estándar.

a

Intragrupos MF + DMNTI frente a MF + DMTI; p < 0,01.

b

Estenosis ≥ 50% del diámetro.

Figura 2.

Frecuencia acumulada de pérdida luminal tardía en el interior del segmento, determinada mediante la angiografía coronaria cuantitativa, en función de que el paciente recibiera tratamiento con metformina (izquierda) o con insulina exógena (derecha). MF: metformina.

(0,17MB).
Tomografía de coherencia óptica

Los resultados de la OCT se presentan en la tabla 4, la figura 3 y la figura del material suplementario. Se dispuso de datos de volumen de neoíntima analizables de todos los pacientes; sin embargo, no fue posible evaluar la cobertura del strut en 1 paciente del grupo sin tratamiento de MF debido a problemas técnicos. Los resultados en cuanto al objetivo principal, es decir, la frecuencia relativa de struts no cubiertos, fue similar en los 3 grupos (el 3,07 ± 4,80% de los pacientes sin tratamiento de MF frente al 2,23 ± 4,73% del grupo de DMNTI + MF frente al 3,43 ± 6,69% del grupo de DMTI + MF; p = 0,48). Los modelos de ecuaciones de estimación generalizada confirmaron la ausencia de asociación entre la MF y la frecuencia relativa de struts no cubiertos, con independencia del uso de tratamiento con insulina o del tipo de stent asignado durante la aleatorización del estudio (odds ratio [OR] = 1,49; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,71-3,08; p = 0,29). De igual modo, la obstrucción del volumen de NI (objetivo de eficacia respecto a la combinación de fármacos) fue también similar en todos los grupos (p = 0,87).

Tabla 4.

Resultados de la tomografía de coherencia óptica

  No MF
17 pacientes
19 lesiones 2922 struts 
MF + DMNTI
53 pacientes
54 lesiones
9866 struts 
MF + DMTI
28 pacientes
28 lesiones 4483 struts 
Volumen de la luz (mm3105,2±41,3  121,5±52,5  119,1±62,3  0,63 
Volumen del stent (mm3119,9±44,8  137,9±56,3  133,8±67,0  0,66 
Volumen de NI (mm314,6±7,4  16,4±9,1  14,7±7,5  0,72 
OVN (%)  17,9±21,3  12,6±6,2  14,6±17,4  0,87 
Estenosis media del área de NI (%)  18,1±21,2  12,8±6,2  14,8±17,4  0,83 
Porcentaje máximo de estenosis de la luz  30,7±21,8  23,4±11,4  28,2±20,2  0,71 
Grosor medio de la NI (μm)  8,9±4,3  9,2±5,3  8,1±3,9  0,85 
Struts no cubiertos  3,1±4,8  2,2±4,7  3,4±6,7  0,48 
Struts con mala aposición  0,7±1,0  0,7±1,3  1,8±5,1  0,89 
Mala aposición y sin recubrimiento  0,5±0,8  0,4±1,1  1,5±4,9  0,59 
Lesiones con ≥ 1% de struts sin recubrimiento  9 (52,9)  24 (44,4)  15 (55,6)  0,60 
Lesiones con ≥ 1% de struts sin recubrimiento y con mala aposición  3 (17,6)  6 (11,1)  5 (18,5)  0,60 
Lesiones con ≥ 5% de struts sin recubrimiento  4 (23,5)  5 (9,3)  5 (18,5)  0,26 
Lesiones con ≥ 5% de struts sin recubrimiento y con mala aposición  0 (0,0)  1 (1,9)  2 (7,4)  0,28 

DMNTI: diabetes mellitus no tratada con insulina; DMTI: diabetes mellitus tratada con insulina; MF: metformina; NI: neoíntima; OVN: obstrucción de volumen de neoíntima.

Salvo otra indicación, los valores expresan n (%) o media ± desviación estándar.

Figura 3.

Los casos de los 3 grupos de tratamiento recibieron lo siguiente: A: No MF; B: MF + DMNTI; C: MF + DMTI. La columna 1 corresponde a las imágenes de angiografía previas a la ICP; la columna 2, a las posteriores a la ICP; la columna 3, a la angiografía realizada a los 9 meses, y la última columna, a las imágenes de OCT a los 9 meses. Las flechas verdes indican los struts cubiertos y las rojas, los no cubiertos. El asterisco indica un artefacto de la guía. DMNTI: diabetes mellitus no tratada con insulina; DMTI: diabetes mellitus tratada con insulina; ICP: intervención coronaria percutánea; MF: metformina; OCT: tomografía de coherencia óptica. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

(0,57MB).
Resultados clínicos

Se dispuso de un seguimiento clínico de todos los pacientes a los 12 meses (tabla 5). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en ninguno de los objetivos preespecificados, si bien numéricamente hubo más revascularizaciones del vaso diana en el grupo sin MF y en el de DMTI + MF (el 15,8 y el 14,3% respectivamente, en comparación con el 5,6% del grupo de DMNTI + MF; p = 0,28).

Tabla 5.

Eventos clínicos a los 12 meses

Evento  No MF
17 pacientes
19 lesiones 
MF + DMNTI
53 pacientes
54 lesiones 
MF + DMTI
28 pacientes
28 lesiones 
Muerte cardiaca, n   
Infarto de miocardio, n   
Trombosis de stent clara*, n   
Trombosis del stent clara o probable*  1 (5,3)  0 (0,0)  0 (0,0)  0,11 
Revascularización de la lesión diana a causa de isquemia*  2 (10,5)  2 (3,7)  3 (10,7)  0,39 
Revascularización del vaso diana*  3 (15,8)  3 (5,6)  4 (14,3)  0,28 

DMNTI: diabetes mellitus no tratada con insulina; DMTI: diabetes mellitus tratada con insulina; MF: metformina.

Salvo otra indicación, los valores expresan n (%).

*

Análisis basado en las lesiones.

DISCUSIÓN

El presente estudio es el primero en el que se evalúa el papel de la MF en la endotelización de los SFA mediante técnicas de imagen intravasculares en el ser humano. Los principales resultados de este estudio son: a) el uso de MF no se asocia con un deterioro de la cicatrización de la NI en los SFA en el ser humano con DM, y b) los pacientes tratados con insulina presentaron en el seguimiento unos resultados angiográficos significativamente peores que los de pacientes no tratados con insulina exógena.

Los estudios previos realizados en animales indicaban que la MF puede inhibir la endotelización después de un implante de stents liberadores de fármacos limus, y por consiguiente, esta combinación puede aumentar el riesgo de trombosis del stent5,6. Es de destacar que estos estudios se realizaron en modelos de animales no diabéticos. En cambio, nuestros resultados se obtuvieron en arterias coronarias humanas de pacientes diabéticos. Es importante señalar que el engrosamiento de la íntima se regula por la p27Kip1 (un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina), que está aumentada en las células de músculo liso vascular quiescentes e inhibe la proliferación celular vascular y la migración celular. En el ser humano sin DM, una lesión vascular como la causada por el despliegue de un stent produce una degradación de la proteína p27Kip1 de un modo dependiente de mTOR, lo cual induce una proliferación y migración que permite la endotelización del stent15. Así pues, la sinergia entre la MF y los inhibidores de mTOR puede aumentar la concentración de p27Kip1, lo cual inhibe de manera potente la endotelización del strut. En cambio, en los pacientes con DM, la cantidad de ARN mensajero de la p27Kip1 suele mostrar una reducción debido a un aumento de la actividad de la cinasa de respuesta de señal extracelular15, que fomenta el crecimiento de la NI con independencia de la inhibición de mTOR (un proceso denominado «resistencia a la inhibición de mTOR»)16. En consecuencia, aunque la combinación de MF + stents liberadores de fármacos limus puede reducir la endotelización del strut en los mamíferos no diabéticos, este efecto no parece tener trascendencia clínica en el ser humano con DM, probablemente porque la concentración de p27Kip1 está reducida a pesar de la inhibición de mTOR.

Nuestros resultados coinciden con los de un estudio de Lipinski et al.17, que observaron unas tasas de trombosis del stent similares en los pacientes tratados y no tratados con MF en una cohorte retrospectiva de pacientes con DM no insulinodependiente. Sin embargo, estos autores señalaban que la falta de asociación entre la MF y la trombosis del stent se debía a los efectos antiinflamatorios de la MF, y también a que el tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble puede superar la mala endotelización en casos con tratamiento de MF. No obstante, nuestro estudio muestra que se produce una cobertura endotelial en las arterias coronarias humanas de pacientes con DM independientemente del uso de MF.

A los pacientes tratados con insulina se los ha excluido sistemáticamente de los análisis previos. Así pues, nuestro estudio es también el primero en el que se evalúa el efecto de la MF en los pacientes con DMTI (grupo 3). Los pacientes tratados con insulina suelen ser pacientes con una DM de más tiempo de evolución y a menudo con un mayor grado de resistencia a la insulina18,19. De hecho, cabe prever un aumento del crecimiento de la NI en estos pacientes y, por consiguiente, no solo el riesgo de trombosis del stent, sino también el de reestenosis, puede ser más alto20. Así pues, en nuestro estudio se separó a los pacientes tratados on insulina a los que se administró MF de los nunca tratados con insulina. Nuestros resultados no mostraron efecto alguno de la MF en la cobertura del strut, con independencia del uso de insulina, y confirmaron también un peor resultado angiográfico en los pacientes tratados con insulina. Es de destacar que la mayor pérdida tardía angiográfica en el interior del segmento en los pacientes tratados con insulina no mostró relación alguna con ninguno de los parámetros determinados mediante OCT en el interior del stent. Esto puede indicar que la progresión de la enfermedad en los márgenes del stent explica la mayor parte de la diferencia de pérdida tardía entre los pacientes tratados y no tratados con insulina, lo cual puede deberse a un efecto sobre el borde del stent inducido por el SFA o a la progresión difusa general de la enfermedad que se incrementa en la diabetes.

Limitaciones y puntos fuertes

El diseño de este estudio tiene algunas limitaciones. Es un análisis post-hoc de un ensayo clínico aleatorizado diseñado para comparar 2 SFA diferentes. El tamaño muestral se calculó basándose en una hipótesis diferente, y la MF no se asignó aleatoriamente. En consecuencia, los resultados deben interpretarse con precaución.

Sin embargo, este estudio tiene también algunos puntos fuertes. En primer lugar, la población se incluyó prospectivamente y se realizó un seguimiento. Además, los datos se obtuvieron de manera exhaustiva y los verificó una organización de investigación bajo contrato externo. En segundo lugar, los fármacos hipoglucemiantes en este estudio los prescribió un endocrinólogo local según las recomendaciones actuales, en vez de hacerse con una asignación aleatoria, por lo que las conclusiones del estudio pueden ser más representativas de una población real de pacientes diabéticos.

CONCLUSIONES

El uso de MF no deteriora la cicatrización endotelial de los SFA en los pacientes con DM tratados o no tratados con insulina. Según lo indicado por estos resultados, el uso de MF no debe desaconsejarse en esos pacientes.

FINANCIACIÓN

Este estudio fue financiado por la Fundación Española del Corazón y la Sociedad Española de Cardiología.

CONFLICTO DE INTERESES

La Fundación Española del Corazón ha recibido una subvención no condicionada de Biomenco, una compañía que distribuye productos de Alvimedica en España.

¿QUÉ SE SABE DEL TEMA?

  • La MF y los inhibidores de mTOR liberados por la mayor parte de los SFA (como sirolimus o everolimus) tienen en común vías de señalización convergentes.

  • En estudios clínicos previos se ha demostrado una reducción significativa de la endotelización del stent en los animales no diabéticos tratados con MF.

  • El efecto de la MF en la endotelización del strut en el ser humano no se ha evaluado hasta ahora mediante técnicas de imagen intracoronarias.

¿QUÉ APORTA DE NUEVO?

  • El presente estudio es el primero en el que se evalúa el papel de la MF en la endotelización de los SFA mediante técnicas de imagen intravasculares en el ser humano.

  • El uso de MF no se asocia con un deterioro de la cicatrización de la neoíntima de los SFA en humanos con diabetes mellitus tratada o no con insulina.

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