Se diseñó un estudio de cohortes con pacientes consecutivos con COVID-19 diagnosticados mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, en el Hospital del Mar, Barcelona, España, entre el 27 de febrero y el 7 de abril de 2020. El seguimiento de los pacientes se prolongó hasta el 1 de mayo de 2020.

Las características demográficas (edad y sexo), la comorbilidad, los datos analíticos (incluidos los biomarcadores cardiacos), la radiografía de tórax, los datos electrocardiográficos, los tratamientos, las complicaciones y los resultados se obtuvieron por medio de un sistema electrónico de captura de datos.

Para confirmar que se trataba de un caso de COVID-19, era necesario un resultado positivo en la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa de una muestra de frotis nasofaríngeo. Solo se incluyeron los casos confirmados con pruebas analíticas. Las pruebas de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa se hicieron de acuerdo con las recomendaciones provisionales de la Organización Mundial de la Salud9.

Las pruebas analíticas fueron: hemograma, pruebas de coagulación, análisis de las funciones hepática y renal, electrolitos, proteína C reactiva, procalcitonina, lactato deshidrogenasa, creatincinasa, dímero D y los 2 marcadores cardiacos analizados (hs-cTnT y NT-proBNP), que se cuantificaron las primeras 48 h del ingreso. Para determinar las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP y hs-cTnT, se utilizó un sistema inmunoanalítico basado en electroquimioluminiscencia (Elecsys 2010, Roche Diagnostics Ltd., Alemania).

Según la cuarta definición universal del infarto de miocardio (2018), se diagnosticó daño cardiaco si la concentración sérica de los biomarcadores cardiacos (p. ej., hs-cTnT) se hallaba por encima del límite superior de referencia, el percentil 99 (> 14,0 ng/l), tal como recomendó el fabricante10,11 e independientemente de la aparición de nuevas alteraciones en la electrocardiografía y la ecocardiografía. En el caso de la NT-proBNP, se consideró positivo si la concentración sérica estaba por encima del límite que descartaba la insuficiencia cardiaca en el contexto de pacientes agudos, que es <300 pg/ml12. Así pues, el límite se estableció en ≥ 300 pg/ml.

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se diagnosticó, según los criterios de Berlín, como una hipoxemia de inicio repentino (proporción entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción de oxígeno inspirado expresada como una fracción <300) junto con opacidades pulmonares bilaterales en las imágenes torácicas que no explican la insuficiencia cardiaca congestiva ni otras formas de sobrecarga de volumen13.

El objetivo primario fue la combinación de muerte o necesidad de VM a los 30 días del diagnóstico de COVID-19, tal como se hizo en estudios anteriores para evaluar la gravedad de esta enfermedad infecciosa5. Además, se analizó la capacidad de los biomarcadores para predecir la mortalidad.

Las variables categóricas se expresaron en valores absolutos y porcentajes y las variables continuas, como el número de observaciones no ausentes, la media± desviación estándar o la mediana [intervalo intercuartílico], según la distribución de la variable. La normalidad de las distribuciones se comprobó mediante gráficos Q-Q normales. Se compararon las características de los pacientes según la hs-cTnT (valor discriminatorio,> 14 ng/l), la NT-proBNP (valor discriminatorio,> 300 pg/ml) y las distintas categorías del criterio de valoración (criterio compuesto de muerte o VM) con la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney en el caso de las variables continuas, y con la prueba de la χ2 en las variables categóricas.

Se representaron los gráficos de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la mortalidad o el criterio compuesto de mortalidad o VM, y se calculó la prueba de rangos logarítmicos para evaluar las diferencias entre el grupo de hs-cTNT y el de NT-pro-BNP.

El cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) ajustado de la mortalidad y el criterio compuesto de valoración con la hs-cTnT y la NT-proBNP se analizaron con los modelos de riesgos proporcionales de Cox. Los modelos se ajustaron a posibles factores de confusión, seleccionados por eliminación retrógrada gradual, presentes en las características de los pacientes asociadas de manera significativa con un resultado positivo por hs-cTnT o NT-proBNP (p <0,10), así como según el criterio compuesto. Se excluyó la edad de la lista de posibles factores de confusión porque era uno de los criterios utilizados para permitir el acceso de los pacientes a una unidad de cuidados intensivos y a VM, que es parte de los resultados del criterio compuesto.

Se comprobó la hipótesis de la proporcionalidad de riesgos de los modelos de Cox. La hazard ratio para las determinaciones analíticas se calculó mediante variación de 10 o 100 unidades de medida. La precisión de la prueba diagnóstica según la hs-cTnT y la NT-proBNP y la mortalidad y según muerte o VM se ilustra en la tabla 1 del material adicional. Los modelos de Kaplan-Meier y de Cox tuvieron en cuenta el retraso entre el inicio de los síntomas y el ingreso por el enfoque de truncamiento a la izquierda. Se calculó el estadístico C para analizar la capacidad discriminatoria de los modelos ajustados. Se utilizó la prueba de Hosmer-Lemeshow que tiene en cuenta la censura por el lado derecho para evaluar el modelo de calibración. Se calcularon los índices continuos, categóricos (en 3 grupos de riesgo definidos por terciles) y de reclasificación clínica netos para evaluar si la inclusión de la NT-proBNP en un modelo con hs-cTnT y factores de confusión mejoraba la clasificación de cada uno de los resultados. Todos los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Todas las pruebas se hicieron con el paquete estadístico R (versión 3.5.3) (R: A language and environment for statistical computing; R Foundation for Statistical Computing, Austria)14.

Este estudio se hizo de acuerdo con las provisiones de la Declaración de Helsinki, la ISO 14155 y el protocolo asistencial. El comité de ética institucional y la comisión de investigaciones del hospital aprobaron el protocolo del estudio. Se prescindió de la necesidad de un consentimiento informado escrito, dada la urgencia en la recopilación de datos y el riesgo de infección.

En la tabla 1 se recopilan las características basales de la población según las concentraciones de hs-TnT y NT-proBNP al ingreso. Los pacientes con daño cardiaco determinado por la concentración de hs-TnT eran de mayor edad, con un índice de prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular más alto y con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los pacientes con daño cardiaco definido según la concentración basal del NT-proBNP tenían un perfil clínico parecido al de la población correspondiente definida según la hs-cTnT.

En la tabla 1 se recopilan los datos analíticos según las concentraciones de hs-TnT y NT-proBNP al ingreso. Los pacientes con concentraciones de hs-cTnT y NT-proBNP positivas mostraban una respuesta inflamatoria más intensa.

En la tabla 2 se recogen los detalles del tratamiento y los resultados hospitalarios según las concentraciones de hs-TnT y NT-proBNP al ingreso. Tuvo que administrarse oxigenoterapia a casi 2 tercios de los pacientes (62%), y 55 de estos (7%) requirieron VM. Los pacientes con daño cardiaco recibieron más hidroxicloroquina, azitromicina, glucocorticoides sistémicos y heparina de bajo peso molecular. Además, requirieron más asistencia ventilatoria, bien con una cánula nasal de alto flujo de oxígeno o con VM invasiva, así como vasopresores. La mediana de estancia hospitalaria fue de 9 [3-19] días y 104 pacientes (12%) fallecieron en el hospital (figura 1).

Los pacientes con daño cardiaco permanecieron ingresados más tiempo. La mortalidad y la frecuencia de manifestación del criterio compuesto de muerte o necesidad de VM fueron sensiblemente mayores en los pacientes con daño cardiaco que sin él, tal como muestran la tabla 2 y las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de la figura 2.

Figura 2.

Curvas de supervivencia a 50 días de Kaplan-Meier para la mortalidad durante el tiempo desde el inicio de los síntomas según 4 combinaciones de las concentraciones de troponina T de alta sensibilidad (hs-TnT) y fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) (A), y para la combinación de mortalidad o ventilación mecánica con 4 combinaciones de las concentraciones de hs-cTnT y NT-proBNP (B).

(0.19MB).

Como ilustra la tabla 2 del material adicional, las concentraciones de hs-cTnT se asociaban de un modo significativo a la gravedad de la COVID-19. Los pacientes con síntomas leves y los que fueron dados de alta del programa de hospitalización a domicilio no presentaban daño cardiaco. Una cuarta parte de los pacientes que requirieron hospitalización, pero no asistencia respiratoria, presentaban daño cardiaco. Los pacientes con asistencia respiratoria pero sin VM constituyeron una tercera parte de los casos y casi la mitad de los pacientes con VM sufrieron daño cardiaco. En más del 80% de los pacientes que fallecieron, la concentración de hs-cTnT al ingreso se consideró positiva (> 14 ng/l). Los resultados fueron parecidos en las concentraciones de NT-proBNP.

Se observó una correlación razonable entre la NT-proBNP y la hs-cTnT cuando se consideró que se trataba de datos continuos (coeficiente de correlación de Spearman, ρ=0,64; p <0,001) (figura 1 del material adicional).

En los modelos de riesgos proporcionales de Cox (tabla 3), se observó que las concentraciones séricas de hs-cTnT> 14 ng/l y NT-proBNP> 300 pg/ml eran predictores independientes e importantes de la mortalidad y del objetivo combinado de muerte o necesidad de VM. Otros factores que contribuyeron de menera independiente a la mortalidad son: los antecedentes de enfermedad coronaria, la concentración de creatincinasa, la proteína C reactiva y el dímero D. La glucemia y la proteína C reactiva se asociaron de manera significativa con el criterio compuesto, además de la hs-TnT y la NT-proBNP.

En los modelos de riesgos proporcionales de Cox de la tabla 3, la inclusión de la NT-proBNP (valor límite, 300 pg/ml) mejoró considerablemente el índice de discriminación (índice C) y el índice neto de reclasificación continua, tanto para la mortalidad sola como para el criterio compuesto (tabla 3).

Este estudio tiene algunas limitaciones. Primero, no se incluyó en este registro a los pacientes asintomáticos, lo que confiere un sesgo de selección. No obstante, se centró la atención en los pacientes diagnosticados en el hospital, a algunos de los cuales se había dado de alta y remitido a asistencia domiciliaria. Segundo, dado que se trata de un estudio observacional, no puede extraerse ninguna inferencia causal de la relación entre el daño cardiaco y la gravedad de la COVID-19. Se requieren ensayos clínicos para demostrar si esta asociación es útil para orientar los tratamientos y comprender la importancia de estos resultados. Tercero, se trata de un estudio unicéntrico con un número de pacientes pequeño en relación con la magnitud de esta pandemia. Estos resultados deberían complementarse en los próximos meses con estudios a mayor escala.