La ecocardiografía es de fácil acceso, gran disponibilidad y, a menudo, la exploración de primera línea para pacientes que presentan síntomas de insuficiencia cardiaca. Entre las características típicas asociadas con la AC se encuentran engrosamiento de las paredes ventriculares, válvulas engrosadas, dilatación biauricular, disfunción diastólica con posible grado III o disfunción diastólica restrictiva y cociente E/e’ elevado, que refleja el aumento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo (VI). En las primeras etapas de la AC, generalmente están conservadas la fracción de eyección del VI o la función radial, pero en última instancia disminuyen con la progresión de la enfermedad y el aumento de la carga de amiloide. El strain (deformación) longitudinal global (SLG) con frecuencia está reducido (figura 1). Por lo general, en la AC el strain longitudinal está reducido de manera desproporcionada en los segmentos basales, lo que genera un patrón típico de ojo de buey en los mapas polares del strain longitudinal12. Aunque la conservación apical en el strain longitudinal tiene una sensibilidad del 93% y una especificidad del 82% para el diagnóstico de AC en comparación con la hipertrofia del VI, este patrón no es patognomónico de la enfermedad13. Por lo tanto, este gradiente de deformación apical:basal puede ser útil para diferenciar la AC de otros fenotipos hipertróficos, como la miocardiopatía hipertensiva o la miocardiopatía hipertrófica14,15. La identificación de estos rasgos característicos puede determinar la existencia de afección cardiaca en pacientes con AL sistémica conocida. Sin embargo, debido a la falta de caracterización tisular por ecocardiografía, esa identificación carece de la sensibilidad necesaria para permitir el diagnóstico precoz de la infiltración cardiaca12.

Las guías de práctica clínica actuales identifican la afección cardiaca por AL como un grosor del tabique interventricular >12 mm en eco, sin otra causa cardiaca identificable, junto con la confirmación histológica de la AL en cualquier localización16. Aunque el SLG medio no es un requisito de las guías de práctica clínica para determinar la afección cardiaca por AL, un promedio reducido es un marcador pronóstico sensible17, mientras que un SLG >–10,2% en el momento del diagnóstico se ha asociado con una supervivencia especialmente baja18.

El pronóstico de AC-AL en el momento del diagnóstico se basa en la clasificación de Mayo, que estratifica a los pacientes en 3 categorías de pronóstico (estadio I-III de Mayo) según los biomarcadores cardiacos, la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y la troponina T. Una posterior modificación europea de la estadificación de Mayo de 2004 subdividió el estadio III en los estadios IIIa y IIIB, basándose en una NT-proBNP especialmente alta >8.500 ng/l asociada con un peor pronóstico a 3 meses19. Puesto que los biomarcadores cardiacos se ven afectados por procesos como la insuficiencia renal, se ha propuesto utilizar el SLG determinado por ecocardiografía como un método alternativo para estratificar el riesgo de los pacientes según la clasificación de Mayo modificada actual20,21. En un estudio reciente, el empeoramiento del SLG se correlacionó con el aumento del estadio de Mayo21. El SLG medio asociado con el estadio I de Mayo en el momento del diagnóstico fue del –21,1% en comparación con el –12,1% en pacientes con el estadio IIIb de Mayo (p<0,0001). Los cuartiles del SLG que se correlacionan con la supervivencia se determinaron de manera similar, mientras que los 2 cuartiles más bajos proporcionaron información pronóstica más allá de la clasificación de Mayo (SLG de –12,1 a –9,1%, supervivencia a 22 meses; >–9%, supervivencia a 5 meses) (tabla 1).

La resonancia magnética cardiaca (RMC) es una herramienta muy sensible en el diagnóstico de la AC. Tras la administración de medios de contraste con gadolinio, se puede observar el aumento del elevado volumen extracelular (VEC) causado por la acumulación de fibrillas de amiloide en el espacio extracelular. Los patrones característicos resultantes del realce tardío con gadolinio (RTG) son circunferenciales y difusos, y progresan cuando el proceso de la enfermedad avanza del realce subendocárdico al transmural (figura 1). Se cuantifica el VEC con la cartografía de T1 antes y después del contraste para generar un mapa del VEC del miocardio. A diferencia del VEC, T1 representa los espacios intracelular y extracelular combinados y aumenta por el contenido de agua y, por lo tanto, por el edema. Aunque T1 y VEC están elevados en AC-AL y AC-ATTR y son factores pronósticos, el VEC suele ser más preciso en la representación del espacio extracelular, donde se acumulan las fibrillas de amiloide30.

El VEC elevado asociado con la AC permite la cuantificación de la carga de amiloide en el miocardio31. El uso de la RMC como medio diagnóstico de la AC permite una mejor comprensión de esta como una gama de magnitudes de infiltración de amiloide con edema e inflamación asociados que provocan distintas respuestas de los miocitos32. Puesto que T1 disminuye con la hipertrofia miocárdica, generalmente es menor en la AC-ATTR que en la AC-AL30. De manera similar, los valores naturales de T1 han surgido como un medio útil para diferenciar la AC de otros fenotipos hipertróficos, como la miocardiopatía hipertrófica, aunque son un parámetro menos sensible que el VEC, que a menudo es el primer marcador30,33. T2, un marcador de edema miocárdico, también puede estar elevado en la AC y es un predictor de mortalidad en la AC-AL (tabla 1)28,30.

Finalmente, un área actualmente en investigación sobre la AC es el uso del strain longitudinal determinado por RMC, pero su uso como instrumento diagnóstico y de seguimiento está actualmente restringido por la escasa evidencia34.

La gammagrafía ósea tiene preferencia por la AC-ATTR y, aunque la razón no está clara, puede deberse a la distribución de calcio dentro de las fibrillas de amiloide en la ATTR35. Por lo tanto, en los pacientes en que se sospecha una AC-ATTR y una vez descartada la discrasia de células plasmáticas, se puede utilizar la gammagrafía ósea con radionucleótidos para diagnosticar AC-ATTR con un elevado grado de certeza sin prueba histológica36. Para diagnosticar AC-ATTR con gammagrafía ósea se utilizan 3 radiotrazadores con avidez por el hueso. Entre estos se encuentra el pirofosfato marcado con tecnecio-99m (99mTc-PYP), el más utilizado en Estados Unidos, mientras que el ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico marcado con tecnecio-99m (99mTc-DPD) y el difosfonato de hidroximetileno marcado con tecnecio-99m (99mTc-HMDP) se utilizan en Europa. Aunque los 3 facilitan el diagnóstico de la AC-ATTR, cada uno requiere diferentes tiempos desde la inyección hasta la obtención de imágenes. Hasta la fecha, no se han realizado estudios de comparación directa en que se comparen estos radiotrazadores entre sí.

Las gammagrafías óseas mediante radionúclidos para diagnosticar AC-ATTR se clasifican de acuerdo con una escala derivada (escala Perugini o Dorbala) que varía de 0 a 3 en función del grado de captación de los radionucleótidos en el corazón en comparación con el del pulmón contralateral o el de todo el cuerpo en imágenes planares37,38. En ambos sistemas, los grados del 0 al 1 indican la ausencia de AC, mientras que los grados del 2 al 3 (captación miocárdica de moderada a fuerte) son diagnósticos (figura 1). Una vez descartada la discrasia de células plasmáticas, los criterios sin biopsia para diagnosticar AC-ATTR con gammagrafía ósea con radionucleótidos tienen una certeza superior al 98%36.

Una proporción de pacientes con AC-AL también pueden captar radionucleótidos en el corazón en la gammagrafía ósea35,39. En un estudio, el 40% de los pacientes con AC-AL presentaron alguna captación de radionucleótidos, que en el 10% era de grado 2-3 de Perugini40. La gammagrafía ósea no puede distinguir entre los subtipos de AC, lo que destaca la importancia de descartar la discrasia de células plasmáticas antes de completarla. Asimismo los pacientes en que se sospecha AC por la RMC o la ecocardiografía pero sin captación de radionucleótidos o solo con baja captación cardiaca en la gammagrafía ósea justifican exploraciones complementarias urgentes, ya que probablemente esto represente AC-AL41.

Aunque no es necesario para diagnosticar AC-ATTR, la adición de imágenes de tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT) con gammagrafía mejora la interpretación de la exploración con DPD, en especial cuando hay cambios tempranos de AC, por ejemplo, grado Perugini 142. También aumenta la especificidad diagnóstica al distinguir la acumulación local de sangre con radiotrazador de la verdadera captación miocárdica, que es muy útil en pacientes con insuficiencia renal43.

Factores como no disponer de RMC pueden dificultar su uso al controlar la respuesta al tratamiento de la AC. El acceso puede verse aún más limitado por el uso restringido de la RMC, con arreglo a las políticas locales, en algunas cohortes de pacientes, como en casos de insuficiencia renal avanzada, y por los retos que plantean los dispositivos cardiacos al cuantificar el VEC. Por ello, el potencial para determinar el VEC mediante tomografía computarizada cardiaca (VECTCC) sería un posible modo de sortear estos problemas, especialmente porque puede haber más disponibilidad de TC en algunos centros. Un artículo reciente analizó la VECTC septal en 72 pacientes con diagnóstico de AC secundaria a AL (n=35) y ATTR (n=37)44. Se encontró que el VECTCC medio estaba elevado en el 42,7%±13,1% de la población con AL y en el 55,8%±10,9% de los pacientes con ATTR. Durante un seguimiento medio de 5,3±2,4 años, el aumento de la carga de amiloide cardiaco cuantificado por VECTCC tuvo valor predictivo en el aumento de la mortalidad por cualquier causa en pacientes con ATTR, pero no en aquellos con AL, después del ajuste por edad y grosor de la pared septal. Aunque el uso del VEC determinado por TCC se encuentra en una etapa preliminar, se necesitan más estudios para explorar más a fondo su uso, ya que puede convertirse en una modalidad útil para el seguimiento de la enfermedad en el futuro.

Los cambios en las pruebas de imagen detectados en la AC-ATTR en respuesta al tratamiento farmacológico se han determinado mediante ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que investigan la eficacia de los tratamientos dirigidos tanto a la AC-ATTR como a la polineuropatía amiloidótica familiar (PAF) de la ATTR. El medicamento aprobado para tratar la AC-ATTR se limita actualmente al tafamidis, un estabilizador de la TTR. Aunque existen tratamientos alternativos, como el basado en ARN de interferencia (p. ej., patisirán) y los tratamientos con oligonucleótidos de antisentido (p. ej., inotersén), están autorizados para su uso en pacientes con neuropatía secundaria a ATTRm (es decir, PAF-ATTR)45,46. Puesto que muchos pacientes con ATTRm presentan AC-ATTR concomitante, algunos datos describen los efectos de la medicación en el corazón a través del análisis de subgrupos de ECA y estudios retrospectivos.

El diflunisal es un antiinflamatorio no esteroideo del que se descubrió que actúa como un estabilizador de la TTR que se une al punto de unión de la tiroxina del tetrámero de TTR y lo estabiliza para que no se degrade a monómeros individuales47. El fármaco obtuvo respaldo inicialmente para su uso en pacientes con PAF-ATTR en un estudio cuyos pacientes que recibieron diflunisal redujeron el grado de progresión de la polineuropatía48. Un estudio retrospectivo reciente detectó un aumento de la supervivencia de los pacientes con un diagnóstico de AC-ATTRn que tomaban diflunisal frente a aquellos sin tratamiento dirigido49. Sin embargo, a pesar de esta diferencia en los resultados, el fármaco no se tradujo en cambios en el grosor del tabique interventricular y la fracción de eyección del VI en la ecocardiografía.

Aunque hay pocos datos sobre los cambios ecocardiográficos en pacientes en tratamiento dirigido para la AC-ATTR, la evidencia indica que el seguimiento del SLG y el volumen sistólico indexado son los parámetros ecocardiográficos óptimos para realizar el seguimiento a largo plazo (tabla 2 y figura 2). En un ECA reciente en ATTR-ACT, se demostró que el tafamidis, frente a placebo, reduce el riesgo de mortalidad y hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares50. Este ECA incluyó a 441 participantes, de los que 264 recibieron tafamidis y 177, placebo. El análisis secundario de los cambios ecocardiográficos en el ensayo ATTR-ACT mostró una menor reducción del volumen sistólico en la ecocardiografía de pacientes que recibieron tafamidis en comparación con quienes recibieron placebo después de 30 meses de tratamiento. De manera similar, un estudio retrospectivo que analizó el efecto del tafamidis en los parámetros de ecocardiografía mostró una reducción significativa de la progresión del SLG en los pacientes que recibieron el tafamidis (n=23) en el décimo segundo mes de tratamiento al compararlos con una cohorte a placebo emparejada (n=22) (p=0,02)51. En ese estudio retrospectivo, también se produjo una reducción considerablemente menor del índice de trabajo miocárdico y la eficiencia en el grupo de tafamidis, pero no se observaron diferencias en otros parámetros ecocardiográficos, como el cambio en la fracción de eyección del VI o el strain radial51.

Figura 2.

Cambios a lo largo del tiempo de la amiloidosis cardiaca por transtirretina (AC-ATTR) mediante resonancia magnética cardiaca. Uso de la resonancia magnética cardiaca para determinar la regresión y progresión del amiloide cardiaco en la AC-ATTR. Las imágenes del caso de la izquierda representan la respuesta al tratamiento de un paciente que recibió patisirán en comparación con el paciente de la derecha, que no recibió tratamiento dirigido. La regresión después del tratamiento con patisirán se ejemplifica mediante una reducción del realce tardío con gadolinio (RTG) y el volumen extracelular (VEC) en comparación con el valor inicial. La progresión del paciente que no recibe tratamiento farmacológico dirigido a la ATTR se ilustra con el empeoramiento del RTG biventricular y el aumento del VEC en comparación con el valor inicial. Intervalo normal del VEC, 0,23-0,30.

(1.03MB).

El ensayo APOLLO analizó la eficacia del patisirán en el SLG, un tratamiento con ARN de interferencia que reduce la producción hepática de TTR en pacientes con PAF-ATTRm45. Si bien ese ensayo mostró una mejora significativa de los síntomas neurológicos y la calidad de vida de los pacientes con PAF-ATTR45, se realizó un análisis de subgrupos de los participantes del ensayo (n=126) con características ecocardiográficas predeterminadas compatibles con AC simultánea52. A los 18 meses, los pacientes que recibieron patisirán mostraron en la ecocardiografía una reducción importante del grosor medio de la pared del VI (p=0,017) y una mayor incidencia de mejora absoluta del SLG (es decir, >–2% de cambio) en comparación con el grupo de control sin tratamiento (el 21,3 frente al 8%).

El documento de consenso publicado en 2021 por Garcia-Pavia et al.56 recomienda la ecocardiografía como la modalidad de técnica de imagen de control de elección para la AC-ATTR con un estudio de repetición aconsejado cada 6-12 meses. Aparte de los problemas de costes y recursos, la falta de datos de seguimiento a largo plazo con RMC contribuye a esta recomendación de seguimiento. Sin embargo, es probable que los ensayos actuales de tratamiento farmacológico de la AC-ATTR ofrezcan cada vez más pruebas que respalden el uso de la RMC para el seguimiento en el futuro46.

Un pequeño estudio prospectivo ilustró de manera similar la utilidad potencial de la RMC en con RMC y gammagrafía con DPD el seguimiento cardiaco de pacientes con tratamientos de la AC-ATTR53. El estudio analizó durante 1 año el efecto cardiaco del patisirán en 16 pacientes en comparación con un grupo de control emparejado y no tratado. El mes 12 hubo una reducción general considerable del VEC (valor medio ajustado, –6,2; intervalo de confianza del 95%, –9,5 a –3; p=0,001) en el grupo de tratamiento en comparación con la del grupo de control (figura 2). Se consideró que esto reflejaba la regresión del amiloide cardiaco general debido al patisirán. Entre el grupo de tratamiento total, el 38% presentó una reducción del VEC el mes 12, un fenómeno que no se vio en ningún participante del grupo de control. El estudio también encontró una mediana de reducción general de la captación cardiaca del 19,6% [intervalo intercuartílico, 9,8%-27,1%] en las exploraciones con DPD secundarias al patisirán. Dado que la captación de radionucleótidos en los tejidos blandos y en los huesos puede variar con el tiempo, puede modificar el aspecto de la captación de radiotrazadores cardiacos, lo que la convierte en una modalidad imprevisible para el seguimiento de la enfermedad en la práctica clínica. Por consiguiente, el estudio concluyó que la gammagrafía ósea debe reservarse solo como instrumento diagnóstico. Esta conclusión está respaldada por la recomendación de consenso de Garcia-Pavia et al.56.

Están en curso varios ECA de fase III que analizan la seguridad y la eficacia de otros tratamientos dirigidos de la AC-ATTR. Entre estos ensayos se encuentran la investigación de la eficacia del tratamiento con vutrisirán, con ARN de interferencia (HELIOS B, NCT04153149), el tratamiento con acoramidis, un estabilizador de la TTR (ATTRibute-CM, NCT03860935), y el tratamiento con eplontersén, un oligonucleótido de antisentido (CARDIO-TTRansform, NCT04136171) en pacientes con AC-ATTR. El estudio sobre tratamiento para la modificación del genoma «NTLA-2001» analiza de manera similar el efecto de la atenuación del gen TTR hepático en pacientes con AC-ATTR11. Las imágenes de seguimiento con ecocardiografía y los subestudios de RMC ofrecerán información muy valiosa sobre los cambios cardiacos que se producen en respuesta al tratamiento farmacológico, así como el conocimiento sobre las modalidades óptimas de imágenes de seguimiento.

El objetivo del tratamiento de la AL es el cese de la producción libre de cadenas ligeras de inmunoglobulina para evitar mayor daño a los órganos y, en potencia, permitir que estos recuperen su función. El tiempo medio hasta la mejora del órgano es de 10,2 meses después del inicio de la quimioterapia, pero solo un 25-50% de los pacientes presentan una respuesta del órgano5,57. En la AL, el tratamiento óptimo a menudo implica un trasplante autólogo de células madre con inducción de quimioterapia previa58. Debido a la alta morbilidad asociada con el trasplante autólogo de células madre, generalmente solo el 20% de los pacientes reúnen las condiciones para esta intervención. Para el 80% de los pacientes, el tratamiento se basa únicamente en quimioterapia, y la línea de tratamiento preferida consiste en ciclofosfamida-bortezomib-dexametasona y daratumumab, con la cual se logra una tasa de respuesta completa (RC) o respuesta parcial muy buena (RPMB) en el 78% de los pacientes59. Los tratamientos alternativos consisten en ciclofosfamida-bortezomib-dexametasona sola o bortezomib-melfalán-dexametasona60.

Resonancia magnética cardiaca

El uso de la RMC para el seguimiento de la respuesta cardiaca a la quimioterapia en pacientes con AC-AL es un campo prometedor. Un estudio reciente que analizaba los cambios del VEC en la RMC en respuesta a la quimioterapia estableció que el cambio del VEC era un potente marcador pronóstico de supervivencia27. Ese estudio realizó un seguimiento prospectivo de 176 pacientes que recibían quimioterapia con bortezomib para la AC-AL con una RMC a los 6, 12 y 24 meses. Una pequeña proporción de pacientes (3%) mostraron una reducción del VEC >0,05 a los 6 meses y todos ellos mostraron una RC hematológica temprana durante los primeros 3 meses de tratamiento. La existencia de pacientes con regresión de la AC, determinado por la reducción del VEC, aumentó al 22% al cabo de 1 año y al 38% a los 2 años, y todos ellos mostraron una RC hematológica o una RPMB. De los pacientes con progresión cardiaca, el 63% al cabo de 1 año y el 80% a los 2 años obtuvieron una respuesta parcial hematológica o no obtuvieron ninguna respuesta.

En ese estudio, 25 pacientes murieron durante el seguimiento y ninguno de ellos mostró una reducción del VEC o regresión cardiaca determinada en la RMC. La respuesta cardiaca en la RMC a los 6 meses demostró ser un marcador pronóstico de supervivencia, incluso después del ajuste de la respuesta hematológica, el NT-proBNP y el cambio del SLG (p<0,01)53. El estudio ejemplifica la heterogeneidad de las respuestas cardiacas en cada grupo de respuesta hematológica. Puesto que la RC y la RPMB representan cifras de amiloide bajas como respuesta al tratamiento, el estudio confirma que estas respuestas hematológicas son necesarias para la RC, lo que permite una tasa de eliminación de amiloide que excede la tasa de depósito en el miocardio. La RMC puede mejorar a predecir los resultados en los grupos de RC y RPMB al identificar a los pacientes con VEC estable o disminuido como los que tienen un mejor pronóstico de supervivencia en comparación con aquellos con VEC aumentado. En última instancia, el estudio aporta evidencia de la utilidad potencial y el valor añadido que se obtiene al realizar el seguimiento de los pacientes en tratamiento de la AC-AL utilizando la cartografía de VEC y T1 a partir de la RMC (figura 3).

Figura 3.

Cambios a lo largo del tiempo de la amiloidosis cardiaca de cadenas ligeras de inmunoglobulina (AC-AL) mediante ecocardiografía y resonancia magnética cardiaca. Uso de la resonancia magnética cardiaca para determinar la regresión y la progresión del amiloide cardiaco en la AC-ATTR. Las imágenes del caso de la izquierda representan la regresión del amiloide después de lograr una respuesta completa tras la quimioterapia en comparación con el paciente de la derecha, que muestra evidencia de progresión del amiloide. La regresión después de la quimioterapia se ejemplifica con la mejora en la ecocardiografía del strain longitudinal global, la reducción de los valores naturales de T1, el realce tardío con gadolinio (RTG) y el volumen extracelular (VEC) en comparación con el valor inicial. La progresión se ilustra mediante el empeoramiento del strain longitudinal global, los valores naturales de T1, el RTG biventricular y el aumento del VEC en comparación con el valor inicial. Strain longitudinal global normal,<–16%. El intervalo normal de T1 nativa (escáner clínico de 1,5 T) es 950-1.100ms. Intervalo normal del VEC, 0,23-0,30.

(1.24MB).