Estudio de cohortes multicéntrico (NCT04731285) realizado en 6 hospitales terciarios de China. El protocolo del estudio fue aprobado por los comités de ética del Sixth Medical Center of PLA General Hospital, el Renmin Hospital de la Wuhan University, el Beijing Hospital, el Anzhen Hospital de Beijing, la Capital Medical University, el Zhongshan Hospital, la Fudan University y el The People's Hospital of Liaoning Province. La investigación cumplió los principios descritos en la Declaración de Helsinki. Todos los participantes proporcionaron el consentimiento informado por escrito.

Eran aptos para participar en el estudio los pacientes adultos con enfermedad coronaria sospechada o conocida. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: a) edad ≥ 18 años; b) síntomas de angina de pecho o equivalentes; c) pacientes con una probabilidad pretest intermedia-alta de enfermedad coronaria obstructiva, y d) pacientes con una indicación clínica de ACI (síntomas graves resistentes a tratamiento médico, angina de pecho característica a bajo nivel de ejercicio, evaluación clínica con electrocardiogramas de esfuerzo que indican alto riesgo de eventos y disfunción del ventrículo izquierdo indicativa de enfermedad coronaria). Solo se incluyó a los pacientes sometidos a ACTC, además de ACI y RFF invasiva. Los principales criterios de inclusión de la ACTC fueron la presencia de una o más lesiones con estenosis del 30 al 90% del diámetro y un tamaño del vaso de referencia ≥ 2mm en el segmento estenótico. Los criterios de exclusión fueron: a) haberse sometido a intervención coronaria percutánea, cirugía de revascularización coronaria o cirugía de válvula cardiaca o llevar marcapasos cardiaco o desfibrilador automático implantable; b) estar en situación de inestabilidad clínica como shock cardiogénico, insuficiencia cardiaca congestiva (clase funcional de la New York Heart Association [NYHA] III o IV) o edema pulmonar agudo; c) haber sufrido un infarto agudo de miocardio en la semana previa; d) otras enfermedades graves, tales como cardiopatía congénita compleja, síndrome del seno enfermo, síndrome de QT largo, arritmia grave o taquicardia, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal crónica (aclaramiento de creatinina <45ml/min/1,73 m2) o enfermedad no cardiaca con esperanza de vida <2 años; e) alergia a las sustancias de contraste con yodo o al trifosfato de adenosina, y f) embarazo o estado de embarazo desconocido. Los principales criterios de exclusión de la ACTC fueron los artefactos de mala alineación y la oclusión total crónica.

Todas las imágenes de la TC se obtuvieron con escáneres provistos de 64 o más filas de detectores. La realización de la ACTC y sus interpretaciones coincidieron con las pautas de la Society of Cardiovascular Computed Tomography con los distintos escáneres de tomografía computarizada de cada centro (Aquilion ONE, TOSHIBA, Japón; iCT 256, Philips, Países Bajos; Optima CT680 Series/Revolution CT, GE MEDICAL SYSTEMS, Estados Unidos; SOMATOM Definition/Definition Flash/Force, SIEMENS, Alemania; uCT 960/960+, United Imaging Healthcare, China)11. Los radiólogos de cada centro siguieron la misma norma para obtener las imágenes de la ACTC. Según esta norma, la cantidad se determinaba en función del peso del paciente, y la dosis de contraste fue de 0,8-0,9ml/kg, mientras que la concentración fue de 350-370mg/ml. Antes de la ACTC se administró nitroglicerina sublingual a 258 pacientes (82%) y bloqueadores beta a 271 (86%). La mediana de tiempo entre la ACTC y la ACI fue de 2 [intervalo intercuartílico, 1-3] días. No se produjeron efectos adversos importantes entre las pruebas de la ACTC y las mediciones de la RFF invasiva. Del análisis de las ACTC se encargaron investigadores locales expertos que desconocían los valores de la RFF con guía intracoronaria de presión o de la TC-RFF. Una estenosis >50% en la ACTC se consideró significativa12. Investigadores locales expertos clasificaron visualmente las estenosis. Las lesiones intermedias se derivaron de las mediciones de la ACTC y se definieron como estenosis del 30 al 70%.

Dos observadores expertos analizaron las TC-RFF enmascaradas en un laboratorio central independiente (Yaping Zeng y Xiao Wang) con un sistema de software especializado externo (RuiXin-FFR, versión 1.0, Raysight Medical, China). El laboratorio central indicó las localizaciones de las mediciones de la RFF con guía intracoronaria en un modelo reconstruido de anatomía coronaria. Este proceso permite comparar la TC-RFF y la RFF invasiva en las mismas localizaciones exactas.

Los modelos anatómicos tridimensionales del árbol coronario se reconstruyeron a partir de imágenes de la ACTC. Primero se hizo una segmentación gruesa del árbol coronario con Frangifilter y se detectó el componente conectado más largo. En segundo lugar, se extrajeron automáticamente las líneas centrales arteriales por regiones que crecían a partir de la segmentación gruesa anterior13. Después, a lo largo de las líneas centrales extraídas, se utilizó un nuevo método basado en gradientes llamado algoritmo de subpíxel «de grueso a fino» para generar los contornos luminales en las imágenes transversales. Por último, se reconstruyó el modelo de superficie del árbol coronario mediante interpolación de spline y lofting (trazado) en todos los contornos transversales.

Puesto que la segmentación coronaria gruesa a la escala de píxeles fue insuficiente para reconstruir el modelo de superficie, se propuso un nuevo algoritmo de subpíxel «de grueso a fino» para el contorno luminal para conseguir reconstrucciones más precisas. Los detalles de este algoritmo se muestran en el apartado «Métodos» del material adicional y en la figura 1 del material adicional. En resumen, primero se obtuvo la imagen transversal y se calculó su mapa de gradiente. Los contornos del subpíxel se calcularon según la intensidad y el gradiente en unidades Hounsfiled (UH). Para obtener el límite luminal, se utilizó un método de ajuste de curvas para registrar el contorno cerrado en la región de gradiente alto. Después se optimizó el contorno adaptándolo más, tanto en el plano transversal como a lo largo de la dirección axial, donde se producía la estenosis o la curvatura de la línea central era grande. Los parámetros del algoritmo se optimizaron y validaron mediante comparación con la ACI (datos de otra cohorte independiente) antes de realizar este estudio (figura 2 del material adicional). Por último, se generaron contornos luminales precisos en puntos específicos a lo largo de la línea central coronaria (figura 1). El tamaño del píxel de la ACTC de cada paciente oscila entre 0,3 y 0,7mm, según el grosor de las distintas reconstrucciones. La intensidad de las UH en la luz coronaria oscila entre 200 y 450 UH, y la magnitud del gradiente calculado en cada píxel oscila entre 0 y 1. El algoritmo de segmentación del subpíxel «de grueso a fino» consiguió una precisión de subpíxel y dio como resultado un modelo más regular. Los resultados de la segmentación a la escala de subpíxel no son lo bastante regulares para representar con precisión la luz real del vaso, lo que llevaría a un mayor descenso de presión en la simulación de la DFC. En la tabla 1 del material adicional se muestra una comparación de los métodos de segmentación de reconstrucción de distintas técnicas de TC-RFF. En la figura 3 del material adicional se muestra una comparación de los modelos reconstruidos por segmentación a escalas de píxel y subpíxel «de grueso a fino».

Figura 1.

Figura central. Caso representativo y eficacia diagnóstica de la TC-RFF de Ruixin con un nuevo algoritmo de subpíxel «de grueso a fino» en la discriminación de la estenosis funcional. A: la ACTC demuestra una lesión no calcificada con estenosis intermedia (60%) (flecha roja) en medio de la ADAI. B-D: algoritmo de subpíxel «de grueso a fino» para el modelado geométrico: segmentación inicial a nivel de vóxel (B), contornos de subpíxel calculados según la intensidad y el gradiente en UH y modelo arterial generado a partir de los contornos (C) y el modelo geométrico completo del árbol coronario (D). E: TC-RFF calculada a partir del modelo geométrico y utilizando dinámica de flujo computacional, que demuestra estenosis obstructiva (flecha roja), con valor de la TC-RFF=0,77. F: angiograma coronario invasivo que muestra la estenosis intermedia en medio de la ADAI (flecha roja). G: se confirma una estenosis obstructiva mediante valor de la RFF invasiva de 0,75 (flecha amarilla). En la TC-RFF se observó mejora de la especificidad, la precisión y el ABC, comparado con la ACTC en general y en las lesiones intermedias, de la «zona gris» y gravemente calcificadas a nivel de vaso (tabla). La casilla verde claro indica la diferencia significativa entre la TC-RFF y la ACTC (p<0,05). ABC: área bajo la curva ROC; ACTC: angiografía coronaria por tomografía computarizada; ADAI: arteria descendente anterior izquierda; RFF: reserva fraccional de flujo; TC-RFF: reserva fraccional de flujo derivada de la angiografía por tomografía computarizada.

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Las imágenes de la ACTC también permitieron obtener datos específicos del paciente, tales como el volumen del miocardio del ventrículo izquierdo. La distribución de fluidos entre las arterias descendente anterior izquierda, circunfleja izquierda y coronaria derecha se determinó por el número y el área de salida de ramas en el modelo anatómico. Para calcular el flujo coronario total en la hiperemia para la TC-RFF, se multiplicó el flujo coronario total en reposo por un coeficiente constante. La sangre se modeló como un fluido newtoniano. Las ecuaciones de Navier-Stokes para fluidos no comprimibles se resolvieron con un método de elementos finitos. Por último, se obtuvieron los valores de la TC-RFF a partir de la solución de la DFC. Una TC-RFF ≤ 0,80 se consideró hemodinámicamente significativa.

Cirujanos que desconocían los resultados de la TC-RFF obtuvieron mediante un sistema comercializado la RFF con guía intracoronaria de presión según la eficacia habitual durante la hiperemia máxima, inducida por administración de adenosina intravenosa o intracoronaria14, según eligiera el cirujano. Antes de la medición, se igualaron la guía intracoronaria de presión y la presión aórtica en la punta del catéter guía. Al final de la intervención, se hizo una comprobación de la deriva devolviendo el cable de presión al catéter guía en la misma localización que en la igualación inicial. Las diferencias >3mmHg entre el cable de presión y el catéter guía indicaban fallo en la medición y se hacía otro intento. La RFF se consideró funcionalmente significativa en el umbral ≤ 0,80 según el paciente y el vaso. Una RFF entre 0,75 y 0,85 se consideró «zona gris»15.

Los objetivos coprimarios del estudio fueron la sensibilidad y la especificidad de la TC-RFF en la predicción de estenosis coronaria hemodinámicamente significativa con RFF con guía intracoronaria de presión ≤ 0,80. Los principales objetivos secundarios fueron la precisión diagnóstica, el valor predictivo positivo, el valor predictivo negativo (VPN), el área bajo la curva (ABC) ROC de la TC-FFR y su correlación con la RFF. También se comparó la eficacia diagnóstica de la TC-RFF con la de la ACTC.

Se establecieron hipótesis para el cumplimiento de los objetivos de eficacia de los criterios de valoración principales: sensibilidad de la TC-RFF=90% y especificidad de la TC-RFF=70%. Se establecieron los valores objetivo correspondientes a la sensibilidad (80%) y la especificidad (60%). Con una prevalencia supuesta de RFF positiva del 33 al 50%, un error de tipo I (α)=0,025 (unilateral), una potencia estadística (1 – β)=80% y una pérdida de datos del 10%, se requirió un total de 330 pacientes para el estudio.

Los valores continuos se expresan como media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], según convenga. Las variables binarias se expresan en número y porcentaje. Se utilizó la prueba de la χ2 para las variables cualitativas. Se calcularon medidas diagnósticas como la sensibilidad, la especificidad, la precisión, el valor predictivo positivo y el VPN según el paciente o el vaso para la TC-RFF y la ACTC y se compararon con la prueba de McNemar. Se calcularon las ABC ROC para la TC-RFF con RFF invasiva ≤ 0,80 como patrón de referencia y se compararon con la ACTC mediante la prueba de DeLong. También se evaluó la eficacia diagnóstica en subgrupos que incluían a pacientes y vasos con lesiones intermedias (estenosis del 30-70% según ACTC), lesiones calcificadas (puntuación de Agatston >0) o gravemente calcificadas (puntuación de Agatston ≥ 400) y lesiones en la «zona gris» en la RFF (0,75 ≤ RFF ≤ 0,85). Se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson para determinar la relación entre la TC-RFF y la RFF invasiva. Se hizo el análisis de Bland-Altman para analizar la concordancia entre la TC-RFF y la RFF invasiva. Se utilizaron los coeficientes de correlación intraclase para medidas aisladas para evaluar la concordancia entre observadores y en un mismo observador del valor de la TC-RFF con intervalos de confianza del 95% (IC95%) (30 vasos seleccionados al azar). Se consideró que un valor de p bilateral <0,05 indicaba significación estadística. Todos los análisis se hicieron con el software patentado SAS (versión 9,4, SAS Institute, Estados Unidos).

Entre marzo de 2019 y mayo de 2020, se cribó a un total de 330 pacientes. Se excluyó a 14 pacientes por llevar un desfibrilador automático implantable (n=1), sufrir insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III) o porque no se pudo determinar la RFF (n=12). Por último, se analizó a 316 pacientes con 324 vasos (figura 4 del material adicional). En la tabla 1 se describen las características basales. La media de edad fue 61,4±9,1 años, 204 pacientes (64,6%) eran varones y 65 (20,6%) tenían diabetes mellitus. Según la RFF invasiva ≤ 0,80, en 126 pacientes (39,9%) y 127 vasos (39,2%) se constataron lesiones que se consideraron hemodinámicamente significativas. Hubo 139 pacientes (44,0%) con TC-RFF ≤ 0,80, 214 (67,7%) con estenosis >50% en la ACI, 212 (67,1%) con estenosis >50% en la ACTC y 164 (51,9%) con estenosis intermedias.

Por vasos, las medianas de RFF invasiva y TC-RFF fueron 0,84 [0,76-0,90] y 0,83 [0,70-0,87]. Se observó una buena correlación entre las variables continuas de la TC-RFF y la RFF invasiva (r=0,76, p<0,001) a nivel de los vasos (figura 2A), así como una buena concordancia (diferencia media, 0,027±0,087; límites de concordancia del 95%, −0,144 a 0,198) (figura 2B). La concordancia entre observadores en la TC-RFF fue de 0,92 (IC95%, 0,83-0,96) y en un mismo observador, 0,91 (IC95%, 0,82-0,96).

Figura 2.

Correlación entre la TC-RFF y la RFF invasiva y gráfico de Bland-Altman a nivel de vaso. A: correlación entre el diagrama de dispersión y la regresión lineal (r=0,76). B: gráfico de Bland-Altman con intervalo de confianza del 95% entre −0,144 y 0,198 para las diferencias absolutas; la diferencia media se muestra como una línea roja, y las líneas de puntos indican los límites correspondientes de la concordancia. RFF: reserva fraccional de flujo; TC-RFF: reserva fraccional de flujo derivada de la angiografía por tomografía computarizada.

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Frente a la RFF invasiva ≤ 0,80, la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo, el VPN y la precisión de la TC-RFF ≤ 0,80 fueron del 95,2, el 90,0, el 86,3, el 96,6 y el 92,1% respectivamente, según el paciente, y del 95,3, el 89,8, el 85,8, el 96,7 y el 92,0% según el vaso. Tanto por paciente como por vaso, la TC-RFF ≤ 0,80 mejoró considerablemente la especificidad, el valor predictivo positivo, el VPN y la precisión comparada con la estenosis > 50% en la ACTC (tabla 2). El ABC para la TC-RFF ≤ 0,80 (0,95; IC95%, 0,92-0,97) excedió el de la estenosis > 50% en la ACTC clasificada visualmente (0,74; IC95%, 0,69-0,79) a nivel de paciente (todos los valores de p<0,001) (tabla 2, figura 3A,B). Estos resultados también concordantes en pacientes con lesiones intermedias (tabla 2, figura 3C,D). Curiosamente, todos los vasos se diagnosticaron correctamente con TC-RFF cuando la RFF invasiva fue <0,75. Cuando la RFF invasiva fue >0,85 o <0,75, se diagnosticaron correctamente 193 de las 203 lesiones estenóticas (figura 5 del material adicional).

Figura 3.

Curva ROC (de eficacia diagnóstica) y ABC de la TC-RFF frente a la ACTC para detectar la isquemia funcional significativa (RFF invasiva ≤ 0,8) en todos los pacientes (A, B) y los pacientes con lesiones intermedias (C, D), a nivel de paciente (A, C) y a nivel de vaso (B, D). ABC: área bajo la curva ROC; ACTC: angiografía coronaria por tomografía computarizada; TC-RFF: reserva fraccional de flujo derivada de la angiografía por tomografía computarizada.

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La mediana de la puntuación de Agatston (190 pacientes, 195 vasos) fue 157 [51-428] por paciente y 161 [51-404] por vaso. Se halló una puntuación de Agatston ≥ 400 en el 30,5% a nivel de paciente y en el 29,7% a nivel de vaso. La especificidad diagnóstica, la precisión y el ABC en la TC-RFF ≤ 0,80 a nivel de vasos (el 87,1%, el 90,3% y 0,95) superaron las de la estenosis > 50% en la ACTC (el 21,8%, el 48,7% y 0,74) (todos, p<0,001). Esto fue cierto sobre todo en pacientes con lesiones gravemente calcificadas. No se observó ninguna diferencia significativa en la sensibilidad y el VPN entre la TC-RFF ≤ 0,80 y la estenosis > 50% en la ACTC (tabla 3). En la figura 6 del material adicional se muestra un caso representativo.

En 118 (36,4%) vasos con lesiones de la «zona gris» (RFF invasiva 0,75-0,85), la especificidad, la precisión y el ABC diagnósticos se mantuvieron altos con la TC-RFF ≤ 0,80 según el vaso (el 83,1%, el 86,8% y 0,88) y superaron la estenosis > 50% en la ACTC (el 20,3%, el 56,2% y 0,61) (todos, p<0,001) (tabla 4). Los 6 vasos «falsos negativos» en los casos en que la TC-RFF no identificó isquemia presentaron valores de la RFF invasiva entre 0,75 y 0,80 (figura 5 del material adicional).

En este estudio, no se exploraron todos los vasos de todos los pacientes incluidos. Los vasos con estenosis <30% o >90% del diámetro no se evaluaron. Se excluyó a los pacientes ya sometidos antes a una intervención coronaria percutánea o una cirugía de revascularización coronaria. La administración de nitroglicerina sublingual o bloqueadores beta no fue congruente entre los distintos pacientes y la frecuencia en la toma de nitroglicerina sublingual fue relativamente baja comparada con la de otros informes8,11. Por consiguiente, se hizo un subanálisis que reveló precisión diagnóstica congruente entre los pacientes que tomaban nitroglicerina y los que no (el 91,9 frente al 93,1%; p=0,96). En el presente estudio, el cuadro clínico fue angina de pecho inestable en la mayoría de los pacientes y ninguno tenía enfermedad de 3 vasos o del tronco coronario izquierdo, lo que indica posible sesgo de selección. Se requieren más estudios para validar esta nueva técnica en una población más amplia. Frente a otros estudios9,22, los pacientes incluidos en este presentaban una calcificación coronaria relativamente reducida. Puesto que la calcificación coronaria influiría en la precisión diagnóstica de la TC-RFF, se hizo un análisis de subgrupo y se observaron resultados congruentes en los pacientes con calcificación grave (tabla 3). Además, no se hizo ninguna comparación directa entre el algoritmo de subpíxel «de grueso a fino» de la TC-RFF y otros algoritmos basados en la TC. En este estudio no se tuvo en cuenta la gran cantidad de artefactos, como el calcio, los movimientos de los pacientes y la mala obtención de imágenes, que pueden influir en la eficacia diagnóstica de la ACTC. Por último, el valor pronóstico y socioeconómico de esta TC-RFF no invasiva en los sistemas médicos nacionales requiere más estudio.