Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del Registro Español de Trasplante Cardiaco (RETC), un registro prospectivo en que se incluye a todos los pacientes que han recibido un TxC en España desde el inicio de esta actividad en mayo de 1984. Se obtuvieron datos de parámetros demográficos de los receptores, características clínicas iniciales, características del donante, intervención de trasplante e inmunosupresión, así como de los resultados obtenidos, a partir de la base de datos del registro. Se comprobó que los pacientes estuvieran vivos hasta el 31 de diciembre de 2021.

El RETC es un registro exhaustivo en el cual participan todos los centros de trasplantes de España e incorpora a todos los pacientes que han recibido un TxC desde 1984. Los centros participantes están vinculados a un sistema de salud público, sin ánimo de lucro, de ámbito nacional. Esos centros han establecido un protocolo estricto para la vigilancia y el seguimiento de los pacientes, que se beneficia de un compromiso notable de los pacientes con el sistema de salud. Cada centro introduce los datos con el empleo de un formulario predefinido que está alojado en una aplicación específica a la cual puede accederse a través de internet. Este procedimiento es supervisado por una organización de investigación bajo contrato y está bajo la supervisión de la dirección médica del registro. La Organización Nacional de Trasplantes proporciona la información detallada sobre los donantes. Cada año, en enero, cada uno de los centros registra los trasplantes del año anterior y se actualizan regularmente los datos clínicos. La verificación del estado vital es obligatoria tanto para los casos nuevos como para los históricos.

Todos los pacientes dieron el consentimiento informado por escrito para su inclusión en la lista de espera para trasplante y autorizaron el uso de sus datos anonimizados con fines de investigación. Además, las operaciones del RETC han sido autorizadas por el comité de ética del Hospital Universitario La Fe de Valencia (España).

Se incluyó en el estudio a pacientes de edad igual o superior a 18 años a quienes se les practicó un primer TxC aislado entre mayo de 1984 y diciembre de 2021. El estudio se centró en los pacientes con un diagnóstico de MCH o de MCR. En el grupo de MCR se incluyó a pacientes con amiloidosis, así como a pacientes con etiologías idiopática/no definida, inducida por radiación o quimioterapia, de fibrosis endocárdica o de sarcoidosis. El grupo de comparación lo formaron pacientes con un diagnóstico previo al trasplante de miocardiopatía dilatada (MCD), lo cual incluía a pacientes con etiología idiopática/no definida, inducida por quimioterapia, puerperal, familiar o tóxica.

El objetivo principal fue la mortalidad por cualquier causa a 1 año, mientras que el objetivo secundario fue la mortalidad por cualquier causa a 5 años. Se analizaron también las causas específicas de muerte durante el primer año, la incidencia de fallos primarios del injerto, la duración de la ventilación mecánica tras el trasplante y la duración de la hospitalización en la unidad de cuidados intensivos.

En la tabla 1 del material adicional se presentan la cantidad y el porcentaje de valores no disponibles, clasificados según las variables del estudio. En total, faltó la información correspondiente al 4,3% del conjunto completo de datos. Se excluyeron del análisis las variables de las cuales faltaba más del 20% de los datos. En las demás variables se utilizó un método de imputación múltiple con ecuaciones encadenadas, a través de un algoritmo de Monte Carlo de cadena de Markov iterativo. La imputación se realizó con una regresión lineal para las variables cuantitativas, una regresión logística para las variables dicotómicas y una regresión logística multinominal para las variables cualitativas. En este proceso, se incluyeron como variables independientes todas las variables del estudio y el objetivo. Los modelos de regresión se aplicaron en cada uno de los 15 conjuntos de datos imputados y los objetivos se promediaron mediante reglas de Rubin23.

Las variables cuantitativas se resumen en forma de mediana [rango intercuartílico]. Las variables de categorías se resumen mediante la frecuencia (porcentaje). Las diferencias entre los grupos se analizaron con la prueba de orden de Kruskal-Wallis o la de suma de órdenes de Wilcoxon para las variables continuas, y con la prueba de la χ2 para las variables cualitativas. Se aplicó la corrección de Bonferroni a las comparaciones por pares en los análisis post hoc.

La supervivencia se analizó con el método de Kaplan-Meier y se compararon las curvas de supervivencia utilizando la prueba de orden logarítmico (log-rank). Se calcularon los valores de hazard ratio (HR) con los intervalos de confianza del 95% (IC95%) mediante una regresión de Cox. Se evaluó gráficamente el supuesto de riesgos proporcionales con gráficos log-log. En los análisis multivariables se incluyeron, aparte de la etiología primaria, todas las variables que alcanzaron un valor de p<0,1 en el análisis univariable24. Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad en el cual la variable de «trasplante de alta prioridad» se excluyó de los modelos de regresión multivariables.

Para evaluar las tendencias en el riesgo de mortalidad a lo largo del tiempo, se dividieron los últimos 20 años (2002-2021) en intervalos de 4 años, tomando el periodo de 2002 a 2006 como grupo de referencia. Se realizó una regresión lineal entre el valor de HR y el periodo de trasplante, incorporando un enfoque ponderado basado en el tamaño muestral e incluyendo la ordenada en el origen25. Se utilizó el valor de R2 ajustado para cuantificar la fuerza de la regresión. Se fijó el nivel de significación de las pruebas bilaterales en un valor de α <0,05. El análisis se llevó a cabo con el empleo del programa Stata 16.0.

Entre mayo de 1984 y diciembre de 2021 hubo 8.351 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión. Después de excluir las etiologías que no eran pertinentes para el presente análisis, la población del estudio quedó conformada por 3.703 pacientes (mediana de edad, 53 [17] años; 991 mujeres [26,8%]). Los grupos de estudio los formaron 331 receptores con MCH y 260 receptores con MCR (con un total de 104 pacientes con MCR idiopática, 90 con amiloidosis, 19 con fibrosis endocárdica, 5 con sarcoidosis, 10 con miocardiopatía inducida por radiación o quimioterapia y 32 con otras causas). El grupo de referencia lo formaron 3.112 receptores con MCD. En la figura 1 se muestran los cambios porcentuales en los grupos de estudio respecto a la población total de pacientes trasplantados. Aproximadamente, el 57,4% de los trasplantes en la MCH y el 43,8% de los trasplantes en la MCR se realizaron entre 2012 y 2021. De hecho, durante los últimos 5 años, la MCH y la MCR han supuesto, en conjunto, casi una séptima parte del total de casos de trasplante.

Figura 1.

Tendencias temporales en el trasplante cardiaco en pacientes con miocardiopatía hipertrófica o restrictiva (porcentaje del total de intervenciones, 1984-2021).

(0.11MB).

Las características de los grupos de estudio se resumen en la tabla 1 y la tabla 2. Los grupos de MCH y MCR mostraron diferencias considerables respecto al grupo de MCD. Estas diferencias incluían menor edad, un porcentaje superior de mujeres y valores más altos de FEVI. Respecto a las demás características del receptor, las diferencias en comparación con el grupo de MCD fueron distintas en cada grupo de estudio específico. En el grupo de MCH hubo tasas más bajas de seropositividad frente al citomegalovirus (CMV), enfermedad respiratoria, ventilación mecánica previa al trasplante, asistencia circulatoria con oxigenador extracorpóreo de membrana y cáncer antes del trasplante, en comparación con las del grupo de MCD. En cambio, en el grupo de MCR se observaron valores inferiores de resistencia vascular pulmonar y de peso corporal, porcentajes más bajos de diabetes, enfermedad respiratoria e infección, y una tasa más alta de cáncer pretrasplante. Las únicas diferencias entre los grupos de MCH y de MCR fueron las existentes en el peso corporal (inferior en el grupo de MCR) y en la tasa de cáncer antes del trasplante (superior en el grupo de MCR). En términos generales, el uso de dispositivos de asistencia ventricular antes del TxC fue comparable en todos los grupos. No obstante, se observó una tendencia creciente de este uso en la última década y, de manera más frecuente, en el grupo de MCD (21,9%) que en los grupos de MCH (13,4%) y de MCR (9,7%) (p=0,001).

Además, los grupos de MCH y MCR recibieron trasplantes de donantes que tenían una edad comparativamente superior y con una mayor proporción de donantes mujeres. Aun así, el grupo de MCH mostró una tendencia significativa a menor proporción de trasplantes realizados con una coincidencia de sexo desfavorable entre receptor y donante. La causa de muerte de los donantes fue con menor frecuencia traumática en los grupos de estudio y se observó una significación estadística al respecto tan solo en el grupo de MCR en comparación con el grupo de MCD. En el grupo de MCH fue menos frecuente el TxC urgente y hubo una tendencia no significativa a un tiempo de isquemia más prolongado y a un mayor uso de la técnica bicava en los grupos de estudio en comparación con el grupo de MCD. Los grupos de MCH y de MCR mostraron una mayor incidencia de inducción con el empleo de anticuerpos anti-CD25, mientras que la inducción con OKT3 fue menos frecuente en comparación con el grupo de MCD.

En la tabla 3 se resume la frecuencia absoluta y relativa de la mortalidad por cualquier causa. En total, se produjeron 746 muertes el primer año y 1.078 hasta el quinto año de seguimiento. Globalmente, la tasa acumulada de supervivencia fue del 79,5, el 69,4 y el 58,3% a 1, 5 y 10 años, respectivamente, con una mediana de tiempo de supervivencia de 12,8 años [2,8-22,1].

En el análisis sin ajustar, la supervivencia a 1 año fue significativamente inferior tan solo en la MCR en comparación con la MCD (figura 2A). A los 5 años, la supervivencia fue significativamente inferior en la MCR en comparación con la MCD o con la MCH (figura 2B).

Figura 2.

Curvas de supervivencia de la mortalidad a 1 año (A) y a 5 años (B).

(0.24MB).

Los análisis de regresión de Cox univariable y multivariable de la mortalidad a 1 año y a 5 años se resumen en el tablas 2 y 3 del material adicional y las comparaciones ajustadas multivariables entre los grupos se presentan en el tabla 4 del material adicional. El grupo de MCR presentó un riesgo de mortalidad a 1 año el 48% superior al del grupo de MCD, siendo la diferencia significativa (figura 3A). De igual modo, el grupo de MCH mostró también un riesgo de mortalidad a 1 año el 38% superior al del grupo de MCD (figura 3B). No hubo diferencias en la mortalidad a 1 año entre los grupos de MCR y de MCH.

Figura 3.

Comparación del riesgo de mortalidad ajustado a 1 año y a 5 años en la miocardiopatía restrictiva (A) y la miocardiopatía hipertrófica (B) en comparación con la miocardiopatía dilatada. Riesgo de mortalidad a 1 año ajustado según las variables de edad del receptor, disfunción renal, resistencia vascular pulmonar, bilirrubina >2mg/dl, infección, ventilación mecánica, asistencia circulatoria previa al trasplante, cáncer, sexo del donante, urgencia, tiempo de isquemia fría, época del trasplante e inducción de la inmunosupresión. Riesgo de mortalidad a 5 años ajustado según las variables de edad, disfunción renal, resistencia vascular pulmonar, bilirrubina >2mg/dl, infección, ventilación mecánica, asistencia circulatoria previa al trasplante, esternotomía previa, cáncer, urgencia, técnica quirúrgica, época del trasplante e inducción de la inmunosupresión.

(0.21MB).

Por lo que respecta a la mortalidad a 5 años, el grupo de MCR continuó mostrando un exceso significativo del 52% en el riesgo de mortalidad en comparación con el grupo de MCD (figura 3A), mientras que el exceso de riesgo de mortalidad del 17% observado en el grupo de MCH en comparación con el grupo de MCD no alcanzó significación estadística (figura 3B). Se observó una tendencia no significativa a un riesgo de mortalidad a 5 años superior en el grupo de MCR en comparación con el grupo de MCH (figura 3A).

Estos resultados no se vieron influidos de manera significativa por el grado de urgencia con que se llevó a cabo el TxC. Así pues, la exclusión de la variable de «trasplante de alta prioridad» no modificó los resultados respecto a los obtenidos en los modelos originales (tabla 5 del material adicional). En cambio, el uso de dispositivos de asistencia ventricular antes del TxC podría haber influido en el pronóstico inmediato de la MCH, ya que, en este pequeño subgrupo de pacientes, la HR aumentó a 1,61 (IC95%, 0,88-3,33) en comparación con los pacientes con MCD, sin que se alcanzara significación estadística dado el tamaño limitado de la muestra. En el caso de la MCR, al parecer el aumento de la HR a 1,61 (IC95%, 0,61-4,19) fue menos pronunciado debido al pronóstico general ya desfavorable de este grupo.

En la figura 4 se ilustran los cambios que se produjeron a lo largo del tiempo en el riesgo de mortalidad de nuestros grupos de estudio. Hubo una disminución significativa de la mortalidad a 1 año en la MCD y la MCR, mientras que en el grupo de MCH hubo un cambio escaso y se mantuvo un riesgo de mortalidad similar al del periodo 2002-2006 en el periodo 2017-2021 (figura 4A). Por lo que respecta a la mortalidad a 5 años, todos los grupos presentaron mejoras uniformes a lo largo del tiempo y hubo un progreso notable en los grupos de MCR y de MCH (figura 4B).

Figura 4.

Tendencia a lo largo del tiempo en el riesgo ajustado de mortalidad a 1 año (A) y a 5 años (B) entre 2002 y 2021. R2=coeficiente de correlación al cuadrado ajustado. En cada grupo, el grupo de referencia es el del trasplante realizado entre 2002 y 2006.

(0.25MB).

Se produjo un fallo primario del injerto en alrededor del 23% de los pacientes de los grupos de estudio y esta cifra fue notablemente superior a la de los casos de MCD. La ventilación mecánica prolongada y el mayor tiempo de permanencia en la unidad de cuidados intensivos indicaron una recuperación posoperatoria inmediata más intrincada en los grupos de MCH y MCR.

Aunque la comparación global de las causas de muerte fue estadísticamente significativa, las comparaciones específicas por pares no mostraron significación (tabla 3). Es de destacar que en el grupo de MCH hubo más muertes por complicaciones quirúrgicas, fallos multiorgánicos e ictus, pero menos muertes por rechazo agudo que en el grupo de MCD. En cambio, en el grupo de MCR hubo más muertes por fallo primario del injerto y por fallo multiorgánico, pero menos muertes por infección y por ictus que en el grupo de MCD.

En el tabla 6 del material adicional se resumen las características iniciales de las etiologías amiloidótica y no amiloidótica de la MCR. Los pacientes con amiloidosis tenían una edad significativamente mayor, presentaban un índice de masa corporal más alto y fueron tratados con menor frecuencia con la técnica bicava que los pacientes con otras etiologías. Además, los pacientes con amiloidosis presentaron una tendencia no significativa a una mayor frecuencia del sexo masculino, un menor porcentaje de presencia de enfermedad vascular periférica y de esternotomía previa, y a un mayor porcentaje de anti-CD25. Las cifras de supervivencia de los pacientes con amiloidosis fueron inferiores a las de los pacientes con una MCR debida a otras etiologías (figura 5). Esta asociación significativa persistió incluso después de un ajuste multivariable (figura 5 y tabla 7 del material adicional).

Figura 5.

Curvas de supervivencia (método de Kaplan-Meier) de la mortalidad a 5 años según la etiología amiloidótica o no amiloidótica de la miocardiopatía restrictiva. El valor de la hazard ratio se ajustó respecto a las variables de resistencia vascular pulmonar, enfermedad respiratoria, ventilación mecánica, cáncer, tiempo de isquemia fría, técnica quirúrgica, época del trasplante e inducción de la inmunosupresión.

(0.07MB).

Un porcentaje elevado de pacientes receptores de trasplante con una MCH subyacente mostraron una FEVI <50% en el momento del TxC (70%). Estos pacientes fueron con mayor frecuencia varones y habían recibido tratamiento crónico con amiodarona antes del TxC, en comparación con lo observado en los pacientes sin una reducción de la fracción de eyección en la situación inicial. No hubo diferencias entre los grupos en los análisis de la supervivencia univariable o con ajuste (figura 6, tabla 8 del material adicional).

Figura 6.

Curvas de supervivencia (método de Kaplan-Meier) de la mortalidad a 5 años según la FEVI previa al trasplante de corazón en los pacientes receptores con miocardiopatía hipertrófica. El valor de la hazard ratio se ajustó respecto a las variables de edad, positividad para citomegalovirus, resistencia vascular pulmonar, enfermedad respiratoria, ventilación mecánica, esternotomía previa al trasplante, urgencia, época del trasplante e inducción de la inmunosupresión. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HR, hazard ratio.

(0.08MB).

Este estudio presenta una descripción general de un registro a largo plazo de ámbito nacional, en la cual no podemos descartar la posible presencia de factores de confusión no tenidos en cuenta. Una caracterización detallada del estado clínico previo al trasplante (tiempo de permanencia en lista de espera, marcadores de la fragilidad, situación hemodinámica) podría ser muy útil para interpretar nuestros resultados. Aunque hubo una cantidad modesta de datos no disponibles, que se trataron con el empleo de técnicas estándares, persiste la posibilidad de errores en la introducción de los datos. El tamaño muestral relativamente pequeño de algunos grupos podría haber reducido el poder estadístico.

Podría haber habido inexactitudes en la asignación local de la etiología primaria en algunos de los casos. Esto explicaría posiblemente la prevalencia elevada de causas «idiopáticas» u «otras» para el fenotipo restrictivo. Además, el mayor conocimiento del diagnóstico de determinadas miocardiopatías y, en particular, de la amiloidosis podría explicar su prevalencia creciente como causa de TxC en los años más recientes. Asimismo, la base de datos no permitió diferenciar los distintos tipos de amiloidosis y no tiene en cuenta la posibilidad de fenocopias en casos de miocardiopatía hipertrófica/restrictiva. De igual modo, no se dispone de información sobre la presencia y gravedad de los gradientes intraventriculares en la MCH. Estos resultados deben interpretarse en el contexto del periodo de observación prolongado, lo cual comportó cambios importantes en los criterios de inclusión y en la asistencia de los pacientes incluidos en la lista de espera, así como en el tratamiento posterior al trasplante.