Desde la última actualización de las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (CIERM)1, que asumimos en Revista Española de Cardiología2-5, una de las aportaciones más importantes producidas en este campo es la sugerencia de «registrar» todos los ensayos clínicos (EC) antes de su publicación definitiva en revistas biomédicas6-11. El CIERM considera necesario que los EC sean registrados desde su concepción en bases de datos públicas fácilmente accesibles tanto para autores, investigadores y agencias reguladoras como para el público en general. El objetivo principal de esta iniciativa es mejorar la credibilidad de los trabajos finalmente publicados y garantizar que la metodología empleada, los resultados y la información científica generada por estos estudios puedan estar libremente disponibles para ser analizados por la comunidad científica internacional6-11.
La propia definición de EC ha suscitado controversia. El EC podría definirse de forma amplia como «un estudio de investigación en voluntarios humanos para responder a problemas específicos de salud»7. Esta definición inicial incluiría los estudios observacionales y también los estudios de intervención sin grupo control. Sin embargo, desde el punto de vista editorial, y teniendo en cuenta las implicaciones que luego veremos, la definición propuesta por el CIERM es más pragmática y también más aceptada11. Así, el EC se define como un proyecto de investigación que, de forma prospectiva, asigna a los sujetos a una determinada intervención o a un grupo de comparación, con el objeto de estudiar las relaciones causa-efecto entre dicha intervención médica y sus efectos sobre la salud11. Las intervenciones incluyen fármacos, procedimientos quirúrgicos y dispositivos, pero también tratamientos de conducta o cambios en los procesos asistenciales11.
En este artículo revisaremos: a) los principales sesgos en la investigación médica que afectan a los EC; b) las recomendaciones para mejorar la descripción de los EC en revistas biomédicas; c) las implicaciones generales derivadas de la iniciativa de registrar los EC, y d) las adaptaciones de nuestra política editorial.
ENSAYOS CLINICOS Y SESGOS EN LA INVESTIGACION Y LA PUBLICACION
Muchas publicaciones con resultados «falsos positivos» han sido consecuencia de la presión que experimentan los diferentes grupos de investigación que compiten en un mismo campo por publicar resultados que confirmen las hipótesis fisiopatológicas más atractivas. Ioannidis12 analizó los resultados de los trabajos que, tras ser publicados en las revistas médicas con mayor factor de impacto, fueron posteriormente más citados. Un tercio de estos artículos fue cuestionado por estudios posteriores, mejor diseñados o con mayor número de pacientes, que descartaban o reducían significativamente los efectos de la intervención analizada. Los estudios de mayor tamaño y los que tenían un diseño aleatorizado fueron los que mejor resistieron el paso del tiempo12.
Sin embargo, el hecho de que gran parte del peso de la investigación se haya visto desplazada desde los centros académicos y universitarios hacia contratos directos entre patrocinadores y organizaciones privadas para investigación por contrato13,14 resalta la gradual pérdida de influencia del estamento científico-académico en el control de la «agenda investigadora». En un estudio reciente15 se ha demostrado que, aunque los artículos más citados siguen teniendo mayoritariamente autores con filiaciones académicas, el número de estudios financiados de manera exclusiva por la industria se ha incrementado de forma espectacular. El peligro potencial de este cambio es doble. Por una parte, cuestiones científicamente relevantes quedan «huérfanas» y cada vez es más difícil que sean investigadas. Por otro lado, múltiples autores16-19 han constatado que, en relación con los estudios no patrocinados, los estudios patrocinados se publican con menos frecuencia y, además, tienen una probabilidad 3 veces mayor de obtener resultados favorables que los no patrocinados16-19. Curiosamente, estas diferencias no parecen deberse a una peor calidad metodológica de los estudios financiados por la industria. Este problema también ha sido analizado específicamente en el ámbito de la cardiología. En un provocador trabajo en el que se incluyeron 324 EC cardiovasculares publicados entre los años 2000 y 2005 en las 3 revistas médicas con mayor factor de impacto, Ridker et al20 analizaron la probabilidad de que los resultados fueran positivos según la fuente de financiación. Los estudios financiados por la industria presentaron con más frecuencia resultados favorables al fármaco o dispositivo analizado que los estudios financiados por organizaciones sin ánimo de lucro. Además, los resultados fueron más favorables en los EC con objetivos de valoración subrogados que los que tenían objetivos de valoración clínicos20.
Según la Declaración de Helsinki21, los EC sólo pueden hacerse con sujetos voluntarios y, por tanto, los progresos médicos se basan en la generosidad de personas que libremente aceptan participar en los ensayos. Aunque estos sujetos asumen riesgos, su participación en un EC les permite optar a un mayor beneficio clínico o, al menos, permite que los resultados obtenidos mejoren el tratamiento de otros pacientes22. Como el objetivo primordial de la investigación es aumentar el conocimiento, parece éticamente reprobable no hacer público el conocimiento generado por los EC22. Sin embargo, en la investigación corporativa pueden producirse sesgos cuando sobre el interés científico priman las razones de imagen o, sobre todo, las motivaciones económicas. Estas últimas con frecuencia subyacen en el problema de la publicación selectiva de resultados y en la ocultación de datos. Una reciente revisión demostró que el 91% de los protocolos especificaba limitaciones en el derecho de publicación de los investigadores23,24. En más de la mitad de los casos se mencionaba que los datos eran propiedad del patrocinador, el cual, además, debía aprobar el manuscrito antes de ser enviado para su publicación23,24. Muchos contratos realizados entre los patrocinadores y los investigadores prohíben a éstos difundir o comentar los resultados que les han sido presentados en el ámbito privado8. Ni siquiera la poderosa Food and Drug Administration (FDA) americana puede hacer públicos todos los datos que examina8. Estos sesgos limitan la información disponible, condicionan nuestro conocimiento lo que afecta de manera particular a la medicina basada en la evidencia y, lo que es más importante, pueden perjudicar la atención que reciben los pacientes. Por desgracia, sólo la demostración de algunos escándalos suscitados por la ocultación de acontecimientos adversos graves ha permitido remover los cimientos que sustentan la regulación de la financiación y publicación de los EC25,26.
Aunque la crítica se ha centrado fundamentalmente en los estudios patrocinados por empresas farmacéuticas, también se han detectado problemas importantes en muchos estudios financiados por agencias gubernamentales. Chan et al27 demostraron que en los estudios realizados en la década de los años noventa en Canadá hubo importantes diferencias entre los protocolos iniciales y las publicaciones finales. Así, se encontraron datos incompletos en el objetivo de valoración de eficacia y en los objetivos de valoración de riesgo en el 31 y el 59% de los estudios, respectivamente. Más preocupante fue la demostración de diferencias en la descripción del objetivo primario entre los protocolos enviados a los comités éticos y las publicaciones definitivas. Este mismo grupo realizó otro estudio similar con los datos de los comités éticos de Dinamarca28. Más de la mitad de los objetivos de valoración sobre efectividad o riesgos fueron comunicados de forma incompleta, de manera que favorecían los resultados de la intervención y ocultaban efectos adversos.
Todo lo expuesto resalta la problemática de los sesgos de publicación. Algunos análisis sobre la efectividad de fármacos han encontrado resultados positivos cuando solamente se evalúan los estudios publicados, mientras que la inclusión de todos los estudios realizados (publicados y no publicados) muchas veces ha demostrado que los efectos perjudiciales incluso pueden superar los beneficios29,30. Los metaanálisis sufren de forma especial las consecuencias de los sesgos de publicación30.
Los editores de revistas médicas deben favorecer la publicación de los trabajos correctamente diseñados y realizados sobre temas clínicamente relevantes para sus lectores, tanto si los resultados del estudio son negativos como si son positivos11. Las últimas recomendaciones del CIERM insisten en resaltar aspectos de autoría, conflicto de interés y control de los datos, que deben poder ser analizados e interpretados directamente por los investigadores de los EC11. Además, nos recuerdan que la falta de envío para publicación por parte de los autores o la falta de aceptación por parte de los editores de estudios, simplemente por presentar resultados negativos, constituyen sesgos de publicación11. Sin embargo, muchos estudios negativos son simplemente trabajos no concluyentes, por lo que es lógico que obtengan una baja prioridad para la publicación11. Algunas instituciones (Cochrane Library31) se han mostrado especialmente interesadas en acoger los datos de todos estos estudios11. La política de registrar todos los EC está encaminada a facilitar el acceso público a toda la información científicamente relevante que, por diferentes motivos, pueda tener dificultades en ver la luz en publicaciones convencionales.
RECOMENDACIONES PARA LA PUBLICACION DE ENSAYOS CLINICOS (RECOMENDACIONES CONSORT)
Los estudios aleatorizados a pesar de sus limitaciones representan el patrón de referencia para conocer la «eficacia» de un determinado tratamiento. De hecho, en la era de la medicina basada en la evidencia, los EC han sido entronizados en lo más alto de la escala jerárquica de lo probado19. Sin embargo, se ha demostrado que con frecuencia la «calidad» de la información en los estudios controlados es deficiente30,32. Durante su análisis, los lectores pueden experimentar frustración al apreciar que falta información sobre aspectos relevantes del estudio. Moher et al30 y Schulz et al32 demostraron que una inadecuada descripción de los estudios aleatorizados se asociaba con un sesgo en la estimación de los efectos de las intervenciones evaluadas que tendía a sobrestimar los efectos del tratamiento.
La declaración CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) fue desarrollada por un grupo de investigadores, epidemiólogos, estadísticos y editores de revistas biomédicas para mejorar la presentación de los estudios clínicos aleatorizados. La propuesta incluía el seguimiento de una lista de variables basadas en la evidencia (tabla 1) y un diagrama de flujo (fig. 1) durante el proceso de escritura, revisión y análisis de los EC33. El diagrama de flujo detalla de forma pormenorizada el paso de los participantes por 4 momentos clave del estudio: inclusión, asignación a la intervención, seguimiento y análisis. El objetivo fue proporcionar una herramienta de trabajo, flexible y permanentemente actualizada, que permitiera presentar de forma sistematizada y con total transparencia los resultados de los EC para que su validez pudiera ser juzgada de manera adecuada por los lectores33. La declaración inicial de 1996 fue actualizada en 2001, año en el que además se elaboró un documento adicional con ejemplos, explicaciones y un glosario de términos para garantizar su correcta aplicación34. Se explicaron los fundamentos científicos para la elección de las variables y se resaltó la coherencia de la lista finalmente seleccionada. La versión más actualizada de las recomendaciones CONSORT puede encontrarse en su página web35.
Fig. 1. Diagrama de flujo de los sujetos participantes en las diferentes fases de un estudio aleatorizado. [1] Período de inclusión; [2] asignación a la intervención; [3] seguimiento; [4] análisis.
Algunos aspectos importantes, que finalmente no pudieron ser incorporados, suscitaron debate. Así, algunas variables interesantes (aprobación del comité ético, fuentes de financiación y número de registro) no fueron incluidas en la lista33. Como veremos más adelante, los registros de EC ya permiten obtener esta información. Algunos investigadores echaron de menos una variable en la que se hiciera explícito el papel del patrocinador en el diseño, la realización, el análisis, la interpretación y la escritura del estudio36. Otros sugirieron que se detallara mejor el proceso que garantiza una revisión sistemática y estructurada de la información disponible, ya que sólo una minoría de los EC analizaban sistemáticamente la información previa37,38. La presentación de una revisión sistemática que justifique el estudio garantiza a los participantes que su diseño es óptimo37,38. En algunos foros se llegó a sugerir que todas las revisiones sistemáticas fueran de libre acceso37-39. También se propuso que se definiera explícitamente la utilización de los datos que faltan (missing values) y el cumplimiento del tratamiento de los pacientes40. Finalmente, se sugirió que en la lista de variables se incluyera la descripción del análisis económico para saber si será posible realizar estudios sobre la eficiencia de las intervenciones evaluadas41.
Nuevas propuestas
Probablemente, el avance más interesante producido en este campo es el de optimizar la descripción de daños, riesgos y efectos adversos en los EC. El grupo CONSORT ha desarrollado una lista con 10 variables para mejorar la descripción de los riesgos y las complicaciones, que se superpone perfectamente sobre los 22 puntos iniciales42. Se pretende concienciar acerca de la importancia de difundir los problemas de seguridad detectados en los EC.
También se han producido adaptaciones de las recomendaciones iniciales para estudios con diseños específicos. Así, el grupo CONSORT ha elaborado recientemente un documento43,44 para los estudios que aleatorizan «grupos» de pacientes (cluster trials), ya que se había demostrado que estos estudios presentaban problemas específicos (diseño, tamaño de muestra efectivo, coeficiente correlación intragrupo y selección tras la aleatorización)43-45. Otras adaptaciones se dirigen a los estudios con diseños de equivalencia o de no inferioridad, con cruce de tratamientos o con múltiples grupos de intervención. Previamente, se había detectado deficiencias en la publicación de estudios con diseño de no inferioridad o de equivalencia46. En estos estudios es preciso predefinir los márgenes de no inferioridad o de equivalencia y su justificación clínica, mencionar los intervalos de confianza y analizar los resultados, tanto por intención de tratar como por protocolo47.
Resultados y retos en su implementación
Se ha demostrado que la implementación de los criterios CONSORT mejora la calidad de la información publicada en los estudios aleatorizados. Moher et al48 demostraron que la calidad de la presentación de los EC mejoró sensiblemente al seguir estos criterios. En particular, la incorporación de los diagramas de flujo ayudó a mejorar la calidad de las publicaciones49. Devereaux et al50 demostraron que las revistas que se adherían a las recomendaciones CONSORT mejoraban sus criterios de calidad y aumentaban el número de aspectos metodológicos descritos. Yank et at51 compararon los criterios de calidad de 300 EC publicados antes de 1997 en 5 prestigiosas revistas médicas con 300 EC publicados tras 1997. La descripción del consentimiento informado y aprobación por el comité ético mejoraron significativamente durante el período de estudio. Sin embargo, aunque hay una correlación entre la descripción de los estudios aleatorizados y su calidad metodológica, se sigue observando importantes diferencias de calidad en los estudios bien presentados52. Hewitt et al53 demostraron que la descripción del ocultamiento al grupo al que los pacientes eran asignados era habitual en las revistas adheridas al CONSORT, pero infrecuente en otras revistas. Este aspecto afecta a la credibilidad de los resultados, ya que los EC que no mencionan la ocultación de la asignación presentan con más frecuencia resultados positivos en su criterio de valoración principal53.
Recientemente se ha descrito que hasta un 70% de los estudios aleatorizados sobre enfermedades cardiovasculares utiliza análisis de subgrupos y que éstos no siempre están bien realizados54. A pesar de que la lista CONSORT aborda específicamente este tema, en la mayoría de los trabajos no se define adecuadamente si los subgrupos son preespecificados, si el análisis estadístico considera la multiplicidad de comparaciones ni si se han valorado las interacciones54. Finalmente, Nuovo et al55 han insistido en que, a pesar de todas las recomendaciones, tan sólo un reducido número de EC especifica el número de pacientes que es necesario tratar y la reducción absoluta del riesgo.
Estos datos confirman que debemos seguir realizando esfuerzos para mejorar la presentación de los estudios aleatorizados en las revistas biomédicas. Altman56 revisó las instrucciones para los autores en 167 revistas con alto impacto publicadas en 2003. Sólo el 23% de las revistas mencionaba las recomendaciones CONSORT y el 43% citaba las recomendaciones del CIERM, muchas veces con citas no actualizadas. Las revistas de medicina general eran más rigurosas que las de especialidades, y las que adoptaban las propuestas CONSORT también seguían las del CIERM.
REGISTRO DE LOS ENSAYOS CLINICOS
La idea de registrar los EC surgió hace más de 30 años como un intento de evitar los sesgos de publicación8. Se ha calculado que tan sólo la mitad del millón de EC realizados en los últimos 50 años ha sido publicado y, de ellos, un número considerable no está disponible en MEDLINE8. El resultado neto es un claro sesgo hacia la publicación de resultados positivos que, sistemáticamente, favorecen los tratamientos más novedosos y más caros. Además, los efectos adversos son habitualmente silenciados o comunicados con retraso. Este problema afecta a las recomendaciones de la guías de práctica clínica57 y, por último, a la salud de los pacientes57. La cuestión es fundamentalmente ética: ¿son los resultados de los EC propiedad exclusiva de sus patrocinadores o son también propiedad de la comunidad científica internacional al repercutir de manera directa en la salud de los ciudadanos? Desde el punto de vista editorial la respuesta es clara6-11. De hecho, la propuesta del CIERM ha significado el impulso más efectivo para implementar los registros de EC6-11. La Declaración de Helsinki21 requiere que el diseño de los estudios esté a disposición pública. A la larga, nadie gana con la liberación selectiva de información de los EC6-11. Por ello, los investigadores y los patrocinadores tienen la importante responsabilidad de presentar los hallazgos y los posibles efectos adversos en un plazo de tiempo razonable6-11. Finalmente, los comités éticos deben colaborar exigiendo el registro de los EC antes de su aceptación definitiva7.
Entre las ventajas de registrar los EC6-11,58 destacan: a) aspectos éticos; b) evitar daños a los pacientes al permitir acceder a información no publicada sobre riesgos y efectos adversos; c) evitar duplicar las investigaciones, lo cual optimiza la eficiencia de la investigación y ayuda a diseñar mejor los nuevos estudios; d) evitar los sesgos de publicación; e) mejorar la transparencia, para impedir cambios en el diseño de los EC y favorece una mejor interpretación de sus resultados, y f) elevar la calidad global de la investigación58. A su vez, entre sus posibles limitaciones se han mencionado las siguientes: a) falta de registros que cumplan con todos los criterios exigidos; b) incremento de los trámites burocráticos ya de por sí complejos para la investigación; c) presentación de resultados antes de ser analizados y criticados en el proceso de revisión por pares; d) interpretación incorrecta de resultados no suficientemente explicados por el público general; e) pérdida de las ventajas (y de los beneficios económicos resultantes) de las compañías que invierten en investigación e innovación, en beneficio de sus competidores, y f) falta de medidas efectivas que penalicen la falta de registro de los EC58.
Desde 2004 las principales compañías farmacéuticas mundiales han colaborado decididamente para favorecer los registros de EC. De hecho, muchas de ellas han desarrollado medidas proactivas dirigidas a restaurar el clima de confianza en la investigación financiada por la industria8. Algunas iniciativas se han centrado en desarrollar registros particulares, pero fácilmente accesibles, de todos los EC auspiciados por cada compañía farmacéutica. Sin embargo, los intentos de algunas asociaciones de la industria para intentar unificar sus registros todavía no han dado los resultados esperados8. Además, debido a los inherentes conflictos de interés, estas iniciativas no parecen ser la mejor solución al problema y difícilmente podremos aspirar a una unificación de estos registros.
Las últimas recomendaciones del CIERM especifican la «obligación» de registrar los EC6-11,59. De esta forma, los editores respondían en 2004 a un creciente clamor que demandaba un aumento en la transparencia de los EC. El registro debe ser universal, público, fácilmente accesible (de forma electrónica) y gratuito. Debe permanecer abierto de forma prospectiva para permitir actualizar los datos y debe estar gestionado por una organización sin ánimo de lucro. Cada EC tiene un número de registro único que debe figurar al final del resumen del estudio. Finalmente, es importante poder garantizar la validez de los datos incluidos. En la tabla 2 se presentan las recomendaciones del CIERM, adaptadas de la propuesta de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con los datos mínimos que deben incluirse en cada registro9.
Estas recomendaciones son menos exigentes que las propuestas en la Declaración de Ottawa, mucho más ambiciosa, y en la que participaron múltiples organizaciones, incluida la Cochrane Collaboration60,61. En ella se sugiere que se registren todos los estudios prospectivos, incluidos también los estudios en fase I, con o sin grupo control. Además, deben detallarse las enmiendas realizadas y presentarse los resultados finales, si bien se acepta un tiempo de retraso para permitir su publicación60,61.
Registros disponibles
1. El repositorio norteamericano ClinicalTrial.gov cumple todos los requisitos del CIERM. Esta base de datos desarrollada por la National Library of Medicine se encuentra disponible en internet62 y, aunque depende de la FDA y del National Institute of Health, permite incluir estudios internacionales. Este registro ha sido criticado por algunos investigadores europeos por estar demasiado centrado en los EC americanos y por no incorporar información sobre los resultados finales6-11.
2. Una compañía privada británica (Current Controlled Trials63) desarrolló la idea del número estándar internacional de registro. A finales de 2005 la propiedad de esta base de datos fue transferida a una organización sin ánimo de lucro cumpliendo los requerimientos del CIERM. Ahora, también este registro (International Standard Randomised Controlled Trial Number64) es válido desde el punto de vista editorial10.
3. La Comunidad Europea, mediante una directiva específica de armonización (2001/20/EC) introdujo la legislación que obligaba a registrar los «estudios clínicos sobre productos médicos para uso humano» y desarrolló la base de datos EudraCT65 controlada por la Agencia Europea del Medicamento. Aunque esta base de datos podría ser muy útil para los investigadores europeos, de momento no cumple con algunos requisitos del CIERM al ser un registro confidencial, sólo accesible a las agencias reguladoras y organizaciones financiadoras10.
4. Muchos países, incluido España, han recogido la información de todos los EC aunque, de nuevo, estos datos no son accesibles públicamente10.
5. Algunas especialidades médicas, como la pediatría, han sido especialmente sensibles a los problemas éticos en la investigación. En 2004 se estableció un registro de evaluación de fármacos en niños (DEC-net66) patrocinado directamente por la Unión Europea y que cumple a la perfección los requisitos de CIERM67.
6. Finalmente, la OMS ha desarrollado una «plataforma» internacional para organizar los registros de los EC y asumir el liderazgo de esta iniciativa68-71. La OMS colabora con otras organizaciones en proyectos destinados a garantizar que se consensúe el número mínimo de datos del registro, la fiabilidad de la información registrada y la implementación de un sistema único de numeración inter-nacional68-71.
Problemas y consecuencias de su aplicación
Algunos temas han generado una considerable discusión. Según el CIERM, el registro debe ser de propiedad pública y no debe tener ánimo de lucro11. Sin embargo, los editores del British Medical Journal consideraron que la propiedad pública del registro, aunque deseable, podría ser un criterio innecesariamente restrictivo y, de hecho, esta diferencia aparentemente menor les llevó a no firmar la última declaración del CIERM72. Además, aunque el CIERM no lo exige, algunos investigadores insisten en la utilidad de extender los registros a los estudios en fase I y, sobre todo, en la necesidad de presentar los resultados finales58. También es importante ver cómo evolucionan la iniciativa de la OMS68-71 y la Declaración de Ottawa60,61. Finalmente, es preciso evaluar de forma periódica los resultados y las implicaciones de esta nueva política editorial.
El estudio de Zarin et al73 constató la importante influencia de la iniciativa del CIERM para el registro de los EC. En septiembre de 2005 se produjo un evidente «efecto pico» en el número de EC registrados. Se confirmó una progresiva mejoría de la calidad de los datos registrados, incluidos el nombre de la intervención analizada y el criterio de valoración principal. Sin embargo, se apreciaron diferentes sensibilidades a la hora de desvelar la información y muchos estudios fueron registrados simplemente como «fármaco en fase de investigación» en vez de especificar el nombre concreto de la intervención73. Mientras que la correcta cumplimentación de estos campos en los EC financiados por instituciones académicas era prácticamente universal, los EC patrocinados por la industria utilizaban con frecuencia términos vagos al describir estas importantes variables22.
CONSIDERACIONES DE POLITICA EDITORIAL
Desde Revista Española de Cardiología hemos realizado una revisión editorial sobre este tema. A diferencia de algunas importantes revistas americanas, ninguna publicación europea dedicada a las enfermedades cardiovasculares exige todavía el registro de los EC. Sin embargo, este aspecto ya ha sido suscitado en la última reunión de editores nacionales de la Sociedad Europea de Cardiología. Además, el grupo HEART (Heart Editors Action Round Table) está trabajando activamente para estimular acuerdos entre los editores de las revistas cardiovasculares que faciliten una política global de registro de los EC.
El número de estudios aleatorizados recibidos en nuestra Revista durante los últimos años ha sido de tan sólo 2-3 al año. Sin embargo, durante este intervalo hemos publicado un importante número de subestudios, análisis de subgrupos y seguimientos de diferentes EC. A partir de ahora los estudios aleatorizados que se publiquen en nuestra Revista deberán adaptarse a las recomendaciones CONSORT. Además, estaremos atentos para adaptar nuestras instrucciones para autores a los avances que se vayan produciendo sobre el registro de EC, tanto desde la perspectiva de requerimientos editoriales como adecuándose a la legislación vigente. Esperamos que las consideraciones aquí expuestas ayuden a presentar los EC con la mayor claridad metodológica posible. De esta forma mejoraremos la calidad de la publicación final de estos estudios tan trascendentes para el avance del conocimiento científico. Confiamos en que estas iniciativas editoriales, unidas a las adoptadas previamente74-76, contribuyan a mejorar la calidad y credibilidad de Revista Española de Cardiología.
Correspondencia: Revista Española de Cardiología.
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