El estudio REMOVE es un ensayo clínico prospectivo multicéntrico, con diseño abierto y aleatorizado, para evaluar el efecto de la retirada del TMO bloqueador neurohormonal de la IC: bloqueadores beta, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), inhibidores de la neprilisina y el receptor de la angiotensina (INRA) y antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) frente al mantenimiento de este tratamiento en pacientes portadores de TRC con FEVI recuperada y volúmenes normales (figura 1). Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 no se consideraron dentro de dicho TMO, por ser posteriores a los ensayos que justifican el uso de la TRC y dado su beneficio en todo el espectro de la FEVI. Los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión (tabla 1 del material adicional), tras firmar el consentimiento informado, serán aleatorizados en proporción 1:1 a la retirada de tratamiento médico (grupo de intervención) o al mantenimiento de este (grupo de control). La aleatorización será controlada por grupos: edad (< 60 años frente a 60-75 años frente a >75 años), sexo, fibrilación auricular, tiempo desde TRC (< 2 años frente a ≥ 2 años) y tiempo desde normalización de la FEVI (< 2 años frente a ≥ 2 años). La asignación a cada grupo se realizará mediante un programa informático en línea (generado por la Plataforma de Informática Biomédica y Bioinformática [IMIB-Pascual Parrilla, España]). El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov (NCT05151861) y ha sido aprobado por el comité de ética del centro coordinador (CEIm Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). La realización de este estudio respetará las normas de Buena Práctica Clínica, la Declaración de Helsinki y la legislación vigente sobre ensayos clínicos. Todos los pacientes firmarán el consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio.

Figura 1.

Figura central. Resumen gráfico del estudio. FA: fibrilación auricular; NYHA: New York Heart Association; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; RS: ritmo sinusal.

(0.29MB).

La población de estudio incluirá a sujetos ambulatorios, varones y mujeres, de edad ≥ 18 años y que sean portadores de un dispositivo de TRC desde al menos 1 año antes debido a BRI y FEVI ≤ 40% de origen no isquémico. Los pacientes serán elegibles cuando cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión (tabla 1 del material adicional). Los principales criterios de inclusión son: FEVI actual ≥ 50% y volúmenes normales en 2 estudios ecocardiográficos consecutivos, separados al menos 3 meses, y el último realizado en los 6 meses previos; clase I-II de la New York Heart Association (NYHA); ausencia de ingresos hospitalarios por IC en el último año; fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) <450 pg/ml (< 900 pg/ml si hay fibrilación auricular) en los últimos 6 meses; TMO con bloqueadores beta, IECA/ARA-II/INRA con o sin ARM; dispositivo de TRC normofuncionante con estimulación >95%. Entre los criterios de exclusión, destacan: enfermedad coronaria conocida, significativa y no revascularizada; antecedente de taquicardia ventricular sostenida o muerte súbita recuperada o descarga apropiada de desfibrilador automático implantable; hipertensión arterial no controlada; necesidad de bloqueadores beta con indicaciones distintas, como control de arritmias; valvulopatía grave; diabéticos o hipertensos con microalbuminuria o proteinuria, e insuficiencia renal con tasa de filtrado glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2 (fórmula de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).

Los pacientes serán aleatorizados 1:1 a retirada de tratamiento médico (grupo de intervención) o continuar con tratamiento médico (grupo de control). Al ser un estudio abierto, tanto el equipo investigador como los pacientes serán conocedores del grupo de estudio asignado, y solamente el cardiólogo encargado de los estudios ecocardiográficos será ciego al grupo de aleatorización. La figura 2 y la tabla 1 resumen tanto el diseño del estudio como las visitas y los procedimientos.

Figura 2.

Diseño y protocolo de seguimiento del estudio. ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; BB: bloqueadores beta; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; INRA: inhibidores de la neprilisina y el receptor de la angiotensina.

(0.38MB).

Fase de extensión y cruce simple

Tras la visita de la semana 48 (visita final), se iniciará una fase de extensión y cruce simple (figura 3). Inmediatamente tras la finalización individual del estudio de cada paciente, se le ofrecerá participar en la fase de extensión del ensayo durante 1 año más, distinguiendo 2 posibilidades:

• A.

  Pacientes provenientes del grupo de intervención: una vez comprobada la hipótesis de seguridad en la retirada del tratamiento médico, continuarán sin este, con revisiones clínicas, analíticas y ecocardiograma a los 6 y 12 meses, con los mismos criterios de reinicio de fármacos que se siguieron en la fase principal.

• B.

  Pacientes asignados al grupo de control: en caso de que sigan cumpliendo criterios de inclusión y no presenten criterios de exclusión, se les ofrecerá la posibilidad de pasar al grupo de intervención. El protocolo de seguimiento y recogida de datos será el mismo que el del grupo de intervención de la fase principal, y se prolongará durante 1 año.

Figura 3.

Protocolo de seguimiento de la fase de extensión del estudio. ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; BB: bloqueadores beta; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; INRA: inhibidores de la neprilisina y el receptor de la angiotensina.

(0.19MB).

En caso de que acontezca alguno de los componentes del objetivo primario en el grupo de intervención, los fármacos retirados se reiniciarán por completo. El equipo de investigación revaluará individualmente la actuación en los pacientes que tengan otros eventos (p. ej., arritmias sostenidas), excepto en caso de hipertensión arterial, en que se priorizará el uso de antagonistas del calcio dihidropiridínicos o tiacidas, así como medidas de estilo de vida. En los pacientes hipertensos que tengan cifras >140/90mmHg se iniciará el tratamiento según las recomendaciones vigentes8, comenzando con IECA/ARA-II como primer escalón de tratamiento, continuando con los ARM y, finalmente, con los bloqueadores beta.

La evolución del estudio se seguirá periódicamente 1 vez al mes por parte del equipo investigador. La presencia de eventos en el seguimiento será comunicada y analizada por el equipo investigador, que consensuará la toma de decisiones posteriores junto con el cardiólogo responsable de cada centro, así como la idoneidad de seguir con el estudio. La decisión de continuar, tanto en la fase de extensión como en la del crossover, se establece paciente a paciente siguiendo los mismos criterios clínicos de seguridad existentes para la fase principal del estudio, siempre en ausencia de eventos graves y si se comprueba una buena respuesta al reinicio de la medicación de los pacientes que pudieran sufrir una recurrencia de la miocardiopatía.

La variable de resultado principal es la recaída de la miocardiopatía en cualquier momento del estudio tras la retirada de la medicación, definida por al menos 1 de los siguientes criterios: a) una reducción de la FEVI de más del 10% (siempre que la FEVI global sea <50%) respecto a la ecocardiografía basal; b) una reducción de la FEVI >10% acompañada de un aumento >15% en el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo indexado por superficie corporal respecto al previo (ecocardiografía basal) y en valor superior al intervalo normal (31 ml/m2 en varones y 27 ml/m2 en mujeres), o c) ingreso hospitalario o visita a urgencias o al hospital de día no planeados por IC descompensada con necesidad de administrar diuréticos intravenosos, según lo adjudicado por el equipo de investigación.

Las variables de resultado secundarias son: a) combinado de mortalidad total, mortalidad cardiovascular, ingreso hospitalario o visita a urgencias o al hospital de día no planeados por IC y arritmias auriculares o ventriculares sostenidas (> 30 s); b) cambio en los valores basales de la FEVI, los volúmenes ventriculares indexados, el volumen de la aurícula izquierda indexado por superficie corporal y cambios respecto a los valores basales del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo; c) cambios cuantitativos de las cifras de NT-proBNP, y d) cambios en los cuestionarios de calidad de vida según las escalas KCCQ y MLHFQ.

Siguiendo el cálculo realizado en el estudio TRED-HF6, con una potencia del 80% y un nivel de significación del 5%, con un tamaño muestral de 30 pacientes por grupo, se podrá detectar diferencias entre ambos grupos (suponiendo que en el de control no hay recaídas) si la incidencia del evento primario en el grupo de retirada del tratamiento es de un 23%.

Los datos demográficos y otras características basales de los sujetos del ensayo se describirán mediante índices estadísticos descriptivos, para el total de los pacientes y para cada uno de los grupos de pacientes en estudio. Las variables continuas se describirán utilizando medidas de tendencia central (media) y medidas de dispersión (desviación estándar), mientras que las variables categóricas se describirán a través de tablas de frecuencia absoluta y relativa. Se compararán las características basales mostradas por los 2 grupos de participantes en el estudio. La comparación de variables categóricas se realizará mediante el test de la χ2 y la comparación de variables continuas, mediante la prueba de la t de Student. Se considera estadísticamente significativo un valor de p <0,05. Los análisis de las variables tanto principales como secundarias se realizarán según intención de tratar.

Para el análisis de la variable principal, se calcularán porcentajes de recaídas en ambos grupos con intervalos de confianza al 95%. Las diferencias entre ambos grupos se estimarán con un contraste de proporciones. Para ajustar por edad y sexo, se usará un modelo de regresión logística.

Para las variables secundarias, mortalidad y reingresos hospitalarios, se utilizarán curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y contraste de log-rank. Para ajustar por edad y sexo, se estimará un modelo de Cox de riesgos proporcionales. Los demás indicadores continuos, como los valores ecocardiográficos o de péptidos natriuréticos, se analizarán con pruebas de la t de Student para muestras pareadas y con modelos de regresión múltiple ajustando por edad y sexo.

En pacientes con IC y FEVI reducida, el empleo de tratamientos farmacológicos que bloquean la activación neurohormonal produce importantes beneficios, al reducir tanto la morbimortalidad como los reingresos hospitalarios1,3. Un grupo particular de pacientes con FEVI reducida lo constituyen aquellos con disfunción ventricular y BRI, en quienes la TRC permite conseguir beneficios pronósticos más allá del TMO. Las guías de práctica clínica recomiendan la TRC para los pacientes con FEVI ≤ 35% y sintomáticos a pesar de al menos 3 meses de TMO3. La evidencia acumulada nos muestra que los pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica y BRI presentan una mayor tasa de respuesta en el remodelado, la FEVI9 y, por lo tanto, mejores resultados clínicos tras la TRC10. Los fármacos actúan a nivel neurohormonal, mientras que la TRC actúa principalmente corrigiendo el retraso electromecánico de la contracción y el consiguiente estrés miocárdico ocasionado por la asincronía intraventricular e interventricular11.

Tras la TRC, el grado de mejoría en el remodelado cardiaco es variable, pero en algunos casos se consigue la normalización de la FEVI; estos pacientes se conocen como superrespondedores. La prevalencia de esta respuesta tan favorable es muy variable, entre el 10 y el 29%, y muy dependiente de la definición que se emplee, que se basa en parámetros tanto ecocardiográficos como clínicos4,12,13. El extremo más favorable de esta respuesta está representado por los pacientes superrespondedores, es decir, los que consiguen una FEVI ≥ 50% y una drástica reducción de los volúmenes ventriculares (reducción volumen telesistólico ≥ 30%) tras la TRC4. Es en los superrespondedores que se plantea la hipótesis de que el trastorno de la conducción representa el factor fundamental en el desarrollo de la disfunción ventricular, ya que la corrección con el dispositivo es capaz de normalizar la estructura y la función cardiacas. Dicho de otra manera: lo que el TMO a dosis máximas toleradas no pudo conseguir se alcanza tras la TRC. Esta diferente respuesta sugiere una miocardiopatía reversible y secundaria al trastorno electromecánico que la TRC ha corregido5. Diferentes estudios han demostrado que los pacientes superrespondedores tienen un pronóstico favorable en términos de una baja mortalidad total y cardiovascular y reingresos por IC14,15. Estos pacientes también presentan, en general, una baja incidencia de arritmias ventriculares o descargas apropiadas por la mejora del remodelado cardiaco y el estrés de la pared16,17, si bien algunos trabajos lo han cuestionado18, posiblemente debido a la inclusión de pacientes con arritmias ventriculares previas y un sustrato desfavorable, como la presencia de fibrosis miocárdica significativa, más frecuentemente en la miocardiopatía dilatada isquémica.

Se ha postulado que la mejoría observada en el remodelado tras la TRC se debe al efecto complementario de la propia TRC junto con la mejora del TMO tras ella, al permitir un aumento de las dosis utilizadas. Así, los pacientes que tras la TRC reciben dosis más altas de TMO tienen mejor pronóstico en el seguimiento19,20. Pero esto no refleja causalidad, y puede simplemente identificar a los pacientes con enfermedad menos avanzada y que han tenido mejor respuesta intrínseca a la TRC. Quedaría por explicar, además, si la magnitud de estas modificaciones en las dosis de fármacos es capaz de justificar per se una mejoría tan marcada en el remodelado. De hecho, se ha visto que la diferencia en el porcentaje de la dosis máxima del tratamiento entre los pacientes superrespondedores y no superrespondedores es de tan solo el 16%21. Además, estos estudios analizaron el papel del TMO en la población total de pacientes resincronizados, con una gama de FEVI tras la TRC muy variable, por lo que no sería suficiente para establecer conclusiones.

Si bien no hay dudas en reconocer el papel del TMO en los pacientes en que persiste la disfunción ventricular tras la TRC, este papel no está claro para aquellos en que se normaliza la función ventricular. Se desconoce si en esta situación aporta beneficios, por un lado, en la conservación o el mantenimiento de la FEVI y, por otro, en la disminución de eventos en el seguimiento. Un estudio ha valorado la retirada del TMO en pacientes con FEVI recuperada6 y concluyó que causó una recurrencia de la miocardiopatía en casi la mitad de ellos a corto plazo. Sin embargo, este estudio no incluyó a pacientes con TRC, por lo que la recuperación inicial de la FEVI de los pacientes se debió al propio TMO y no a la TRC, de modo que los resultados obtenidos eran esperables. Hasta la fecha, solo un estudio publicado recientemente7 ha analizado la retirada del TMO en una población específica de pacientes cuya FEVI se normalizó tras la TRC, y concluye que el intento de retirada del tratamiento es seguro en la mayoría de los pacientes tras un seguimiento a 2 años. Sin embargo, se trataba de un estudio que aleatorizaba a diferentes estrategias de retirada: bien solo bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, bien bloqueadores beta o la retirada completa de la medicación. Este último grupo de especial interés, objeto de nuestro estudio, lo constituyeron apenas 20 pacientes, de los que solo una minoría pudo completar la retirada sostenida al final de los 2 años de seguimiento a causa de la aparición de comorbilidades cardiológicas como hipertensión arterial y arritmias supraventriculares. Por lo tanto, la evidencia científica disponible sobre la retirada completa del TMO en superrespondedores a la TRC es bastante escasa.

Entre las limitaciones del estudio se incluye la selección de un número pequeño de pacientes y un tiempo de seguimiento inicial de 1 año, con posibilidad de extensión a 2 años, que podría ser, sin embargo, insuficiente para detectar una recurrencia de la miocardiopatía a largo plazo. El diseño abierto del estudio puede ocasionar sesgos, si bien se minimizan con la medición enmascarada de las variables ecocardiográficas del evento primario. Por último, la existencia de un mayor número de visitas de seguimiento en el grupo de intervención, como medida de seguridad, podría afectar a los resultados, al facilitar una mayor detección de eventos. No obstante, la definición utilizada del evento primario disminuye la posibilidad de hallazgos poco relevantes que pudieran afectar a los resultados del estudio.