INTRODUCCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares continúan siendo la primera causa de muerte en Argentina, a pesar de una progresiva reducción observada durante los últimos 20 años. Entre las entidades causales de la mortalidad cardiovascular, la insuficiencia cardíaca ocupa el primer lugar, con una frecuencia relativa del 30%, muy por encima de las muertes atribuidas a enfermedad cerebrovascular o coronariopatía1. Más de 60.000 internaciones y 40.000 muertes anuales dan testimonio del enorme impacto de este síndrome tanto en términos epidemiológicos como de costes en el sistema de salud en nuestro país.

Aun a pesar de los importantes avances en las estrategias de tratamiento, la mortalidad en el mundo real continúa siendo elevada y su pronóstico, sombrío una vez realizado el diagnóstico2. Los niveles de sobrevida son comparables con formas reconocidas de cáncer, tales como los carcinomas de próstata, mama o colon, entidades en las cuales existen difundidos y aceptados programas de detección precoz y seguimiento de respuesta al tratamiento, hechos poco difundidos en el contexto de la insuficiencia cardíaca3.

Sin duda han sido los oncólogos quienes primariamente abrieron el apasionante capítulo del uso de los marcadores biológicos en la medicina asistencial. Desde hace muchos años han establecido y se han familiarizado con su utilización en las etapas diagnósticas, estratificación pronóstica y evaluación de eficacia terapéutica. Tomar esta línea de pensamiento y sostener la hipótesis de poder utilizar biomarcadores en el contexto de la insuficiencia cardíaca en cada una de estas etapas es estimulante y prometedor.

Existen condiciones ideales y generales que uno debiera exigir a estas determinaciones antes de ser incorporadas a la práctica diaria. En primer término aquellas referidas a sus características técnicas: deben ser altamente sensibles y específicas en este caso para insuficiencia cardíaca, tener bajo coeficiente de variación y por ende ser altamente reproducibles, y por último ser sencillas de realizar y coste-efectivas. En segundo lugar se encuentran las propiedades inherentes a sus cualidades biológicas: cambios en los niveles del biomarcador deberían expresar modificaciones en el estado clínico y el pronóstico del paciente y a su vez poder aplicarlos a diferentes sexos, edades y características raciales.

Se han explorado distintos marcadores en términos pronósticos en estos últimos años en el contexto de la insuficiencia cardíaca; entre ellos neurohormonas, marcadores de injuria celular e inflamación, citocinas y antígenos.

MARCADORES NEUROHORMONALES

Los datos referidos a norepinefrina (NE) han sido hasta el momento contradictorios. En varios estudios clínicos (CONSENSUS, Val-HeFT II y SOLVD prevención y tratamiento), sus valores fueron predictivos de supervivencia y respuesta terapéutica con enalapril4-6. Sin embargo, en el Australia-New Zealand Carvedilol Heart Failure Trial, el carvedilol sólo redujo la rehospitalización en pacientes con concentraciones de NE por debajo de la mediana7. Asimismo, en otros estudios (PRIME II, MOXCON), si bien se observó reducción en los valores de NE, los pacientes tuvieron un incremento de la mortalidad asociada a la administración de ibopamina y moxonidina, respectivamente8,9.

Entre los péptidos natriuréticos, el tipo B (BNP) ha sido el más extensamente estudiado. Ya tempranamente, Tsutamoto et al10 sugirieron que en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca, una concentración de BNP > 73 pg/ml al momento del ingreso era un predictor independiente de supervivencia, sólo comparable al valor de la presión capilar pulmonar. Publicaciones más recientes han mostrado que los valores de BNP al ingreso y al alta son significativamente superiores en pacientes con eventos cardiovasculares mayores en el seguimiento11.

Wang et al12, como parte del estudio de Framingham, han establecido el valor pronóstico del BNP en individuos asintomáticos. Aquellos situados en el tercil superior de las determinaciones presentaron mayor mortalidad y significativo incremento en el desarrollo de insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y accidente cerebrovascular a 6 años de seguimiento.

La información disponible sobre la utilización de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NTproBNP) en lugar de BNP es concordante y en el mismo sentido de los datos mencionados13.

Recientemente, Latini et al14 analizaron el valor comparativo de distintas neurohormonas en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca crónica. Una concentración de BNP > 97 pg/ml aportó mayor información pronóstica cuando se comparó con NE, renina plasmática y aldosterona. El mismo grupo de investigadores del estudio Val-HeFT ha realizado una muy importante contribución en este punto. Más allá del valor pronóstico independiente de una determinación aislada, lo más importante es el comportamiento del BNP en función del tiempo. La mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes en quienes el BNP se incrementó en el seguimiento más de un 30% por sobre el valor inicial. Contrariamente se observó mejor evolución en aquellos que presentaron descenso de las concentraciones en el transcurso del estudio15.

Bettencourt et al16 realizaron observaciones similares en pacientes hospitalizados. Más allá de la información pronóstica de la concentración de BNP al ingreso, la mortalidad se concentró en los pacientes que presentaron un incremento de los valores durante la internación.

Estos hallazgos, asociados a la buena correlación entre la reducción de los valores de BNP y el descenso de las presiones pulmonares, han sentado las bases de su utilización como seguimiento de respuesta terapéutica a intervenciones farmacológicas.

Con esta hipótesis, Troughton et al17 evaluaron, en un estudio prospectivo y aleatorizado en 69 pacientes, la utilidad de la terapia guiada de acuerdo con las concentraciones de BNP, comparada con una estrategia convencional. Los pacientes asignados a adecuación de fármacos, de acuerdo con los valores alcanzados de BNP, presentaron una significativa menor incidencia de eventos cardiovasculares en el seguimiento. Estos resultados, si bien alentadores, deben ser tomados con precaución debido al escaso número de pacientes incluidos. Estudios prospectivos, actualmente en curso, con mayor número de individuos, resultan necesarios antes de incorporar esta estrategia en el plano asistencial.

MARCADORES DE INJURIA CELULAR

Se ha sugerido que la detección de marcadores de injuria celular tendría implicancias pronósticas en pacientes portadores de insuficiencia cardíaca, aun en ausencia de enfermedad coronaria.

Perna et al18 han demostrado la utilidad pronóstica independiente de la troponina T en pacientes hospitalizados por edema agudo de pulmón, mayoritariamente de origen isquémico. Utilizando troponinas de primera generación y un punto de corte de 0,1 ng/ml, observaron un significativo aumento de la mortalidad a 3 años en los pacientes con marcadores elevados. Los mismos autores han comunicado también su utilidad cuando son evaluados en períodos más estables de la enfermedad y en forma ambulatoria19.

En nuestra propia experiencia valoramos, en un estudio prospectivo y multicéntrico, el valor pronóstico de la troponina T al ingreso, en un grupo no seleccionado de pacientes que ingresaron a la unidad coronaria con insuficiencia cardíaca, en ausencia de un síndrome coronario agudo20. Utilizando reactivos de tercera generación, el 68% de la población presentó valores de troponina T > 0,01 ng/ml. Estos pacientes tuvieron una tasa combinada de mortalidad y rehospitalización significativamente mayor que aquellos con valores no detectables (el 50 frente al 21%; p < 0,034) (tabla 1). Cuando se agrupó a los pacientes de acuerdo con valores crecientes de troponina, se observó un claro gradiente de riesgo, bastante similar a lo observado en los síndromes coronarios agudos. Mayores concentraciones de troponina se asociaron a peor evolución en el seguimiento a 90 días (figs. 1 y 2).

Fig. 1. Muerte y/o rehospitalización a 90 días de acuerdo con los valores de TnT en el ingreso: TnT < 0,01, TnT levemente aumentada (0,01-0,07) o marcadamente elevada (> 0,07).

Fig. 2. Curva de supervivencia libre de hospitalización (Kaplan-Meier) a 90 días, de acuerdo con los valores de TnT a la admisión.

Otros marcadores de injuria celular, tales como la troponina I o los ácidos grasos unidos a proteínas, parecen tener la misma información pronóstica21,22.

Sato et al23 comunicaron la utilidad de la troponina T en pacientes con insuficiencia cardíaca de causa no coronaria. Concentraciones elevadas de troponina se asocian a mayor mortalidad y hospitalización a 3 años de seguimiento. Sin embargo, no es ésta la observación más interesante de este estudio, su normalización durante el curso de la internación equipara en términos pronósticos a la observada en los pacientes con marcadores negativos. Es decir, que la reducción en los valores de troponina podría surgir como un objetivo terapéutico en sí mismo. Sin duda, es una hipótesis muy atractiva que se deberá validar en estudios prospectivos futuros.

MARCADORES DE INFLAMACIÓN

Si bien la inflamación sistémica es un fenómeno bien reconocido en el contexto de la insuficiencia cardíaca, no ha sido hasta el momento claramente establecido cuál es su papel en la fisiopatogenia de esta entidad, así como su importancia desde el punto de vista pronóstico.

En nuestra experiencia, el 85% de los pacientes hospitalizados por este síndrome, en ausencia de un síndrome coronario agudo, presentan valores de proteína C reactiva (PCR) mayores a 5 mg/l, y sus concentraciones medias son marcadamente elevadas (mediana, 17,5 mg/l; rango, 8,1-50,2). Sin embargo, no nos fue posible identificarlo como un marcador independiente del pronóstico a 90 días, si bien existió una tendencia a mayor concentración en los pacientes que presentaron eventos en el seguimiento20 (tabla 1).

Recientemente Berry et al24, en 528 pacientes no seleccionados admitidos en el hospital con este diagnóstico, han comunicado valores de PCR similares a los observados por nuestro grupo; la mediana de la concentración fue de 16 mg/l (5-183); el 65% de los pacientes presentaba una PCR > 10 mg/l. Elevadas concentraciones fueron predictoras independientes de supervivencia tanto en el ámbito hospitalario como fuera de él.

Anand et al25 comunicaron hallazgos similares en los pacientes incluidos en el estudio Val-HeFT. En pacientes estables portadores de insuficiencia cardíaca crónica, valores elevados de PCR, detectados en forma ambulatoria, se asociaron a mayor mortalidad y mayor incidencia de eventos cardiovasculares en el seguimiento. La muy elevada proporción de pacientes con enfermedad coronaria en este estudio, así como el número de pacientes estudiados y el mayor tiempo de seguimiento, posiblemente expliquen las discrepancias con nuestras observaciones.

Los resultados desalentadores con el etanercept han cuestionado recientemente la utilidad del tratamiento con anticitocinas, relativizando su importancia como componente fisiopatogénico primario en esta entidad. Sin embargo, se han comunicado resultados alentadores con la utilización de pentoxifilina26. Los pacientes tratados mostraron reducción en las concentraciones de PCR y NTproBNP, así como un incremento en la fracción de eyección. Impresiona que este capítulo está lejos de encontrarse cerrado y se requiere mayor información sobre este punto.

ANTÍGENOS

D'Aloia et al27 han comunicado la utilidad pronóstica del antígeno carbohidrato CA 125. Este antígeno, ampliamente utilizado por los oncólogos en la valoración del carcinoma de ovario, parece tener gran afinidad con los cambios en los volúmenes corporales de agua. Se ha observado un aumento creciente de sus valores de acuerdo a la capacidad funcional de los pacientes, asi como mayor incidencia de eventos cardiovasculares en el seguimiento, en los individuos con determinaciones superiores a 35 U/ml. Otro hallazgo interesante es la reducción de sus valores en los pacientes que presentan mejoría clínica. De confirmarse esta observación podría plantearse su uso como valoración de respuesta al tratamiento farmacológico. Su menor coste y lo simple de su determinación podrían transformarlo en una herramienta interesante. Sin embargo, estos hallazgos requieren confirmación en posteriores estudios.

DIRECCIONES FUTURAS Y CONCLUSIONES

Distintos marcadores biológicos han demostrado ser indicadores independientes del pronóstico tanto en el corto como en el largo plazo en pacientes portadores de insuficiencia cardíaca.

Debido a que exploran diferentes mecanismos fisiopatogénicos (necrosis celular, inflamación, cambios hemodinámicos), su información es sin dudas aditiva y una estrategia de utilización combinada sea probablemente la más adecuada21,28. Su empleo con el objetivo de optimizar el manejo de estos pacientes (terapia guiada) es prometedor, pero requiere aún confirmación. A la fecha el nivel de evidencia sobre este punto resulta insuficiente para incorporarlos a la práctica asistencial en forma sistemática; la información hoy disponible se debe validar con estudios prospectivos futuros.

Correspondencia: Dr. A. Sosa Liprandi, FACC.
Unidad de Investigación Cardiovascular. Instituto Médico de Alta Complejidad.
Moreno 2950. (1112) Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.
Correo electrónico: asosaliprandi@arnet.com.ar