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Vol. 68. Núm. 7.
Páginas 599-611 (Julio 2015)
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Vol. 68. Núm. 7.
Páginas 599-611 (Julio 2015)
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DOI: 10.1016/j.recesp.2015.02.025
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Células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo y su potencial reparador en la enfermedad isquémica coronaria
Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells and Their Reparative Potential in Ischemic Heart Disease
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Lina Badimona,b,
Autor para correspondencia
lbadimon@csic-iccc.org

Autor para correspondencia: Centro de Investigación Cardiovascular, Sant Antoni M. Claret 167, 08025 Barcelona, España.
, Blanca Oñatea, Gemma Vilahura
a Centro de Investigación Cardiovascular, CSIC-ICCC, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau e IIB-Sant Pau, Barcelona, España
b Cátedra de Investigación Cardiovascular, UAB-HSCSP-Fundación Jesús Serra, Barcelona, España
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Tabla 1. Factores secretados por el tejido adiposo
Tabla 2. Marcadores de superficie característicos de las células madre derivadas del tejido adiposo
Tabla 3. Estudios experimentales con modelos animales de roedores y conejos
Tabla 4. Estudios preclínicos con modelos porcinos
Tabla 5. Ensayos clínicos realizados con células madre derivadas del tejido adiposo
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Resumen

Se ha considerado al tejido adiposo como de almacenamiento energético y como un órgano endocrino; sin embargo, en las últimas décadas se lo ha considerado como una fuente abundante de células mesenquimales. Las células madre derivadas del tejido adiposo son de fácil obtención, presentan una gran capacidad de expansión ex vivo y gran plasticidad a otros tipos celulares, liberan gran variedad de factores angiogénicos y presentan propiedades inmunomoduladoras. Por ello, actualmente constituyen un foco de gran interés en la medicina regenerativa. En el contexto de enfermedad cardiaca coronaria, múltiples estudios experimentales han avalado la seguridad y la eficacia del uso de las células madre derivadas del tejido adiposo en el contexto de infarto de miocardio. Todo ello ha promovido, quizá precozmente, su uso clínico. De hecho, se ha demostrado que la presencia de factores de riesgo cardiovascular como hipertensión, enfermedad coronaria, diabetes mellitus u obesidad, altera y merma la funcionalidad de las células madre derivadas del tejido adiposo, lo que deja en entredicho la eficacia basada en el implante de células madre derivadas del tejido adiposo autólogas. En el siguiente artículo se describe el tejido adiposo blanco, se caracterizan las células madre que lo componen y se discute sobre su uso según los estudios preclínicos y clínicos realizados hasta el momento.

Palabras clave:
Tejido adiposo
Células madre derivadas del tejido adiposo
Medicina regenerativa
Enfermedad isquémica coronaria
Factores de riesgo cardiovascular
Abreviaturas:
CMM
CMTA
FVE
TAB
Abstract

Adipose tissue has long been considered an energy storage and endocrine organ; however, in recent decades, this tissue has also been considered an abundant source of mesenchymal cells. Adipose-derived stem cells are easily obtained, show a strong capacity for ex vivo expansion and differentiation to other cell types, release a large variety of angiogenic factors, and have immunomodulatory properties. Thus, adipose tissue is currently the focus of considerable interest in the field of regenerative medicine. In the context of coronary heart disease, numerous experimental studies have supported the safety and efficacy of adipose-derived stem cells in the setting of myocardial infarction. These results have encouraged the clinical use of these stem cells, possibly prematurely. Indeed, the presence of cardiovascular risk factors, such as hypertension, coronary disease, diabetes mellitus, and obesity, alter and reduce the functionality of adipose-derived stem cells, putting in doubt the efficacy of their autologous implantation. In the present article, white adipose tissue is described, the stem cells found in this tissue are characterized, and the use of these cells is discussed according to the preclinical and clinical trials performed so far.

Full English text available from: www.revespcardiol.org/en

Keywords:
Adipose tissue
Adipose-derived stem cells
Regenerative medicine
Ischemic heart disease
Cardiovascular risk factors
Texto completo
EL TEJIDO ADIPOSO

El tejido adiposo es uno de los más abundantes del ser humano. Constituye entre el 15 y el 20% del peso corporal de los varones y un 20–25% del de las mujeres, y se encuentra ampliamente distribuido por distintas zonas del organismo. Es un tejido de origen mesenquimal especializado, constituido por el conjunto de tejido adiposo blanco (TAB) y tejido adiposo pardo o marrón, ambos con función, morfología y distribución diferentes. En ambos tejidos la célula principal es el adipocito, entre uno y dos tercios del total, y el resto del tejido está compuesto por diferentes tipos celulares que constituyen la fracción vascular estromal (FVE).

Tejido adiposo blanco

El TAB está distribuido por todo el organismo. Sus mayores depósitos se encuentran en la zona visceral o intraabdominal, como mecanismo de protección de posibles traumatismos, y a nivel subcutáneo, como sistema de almacenamiento de energía. Ambos tejidos presentan diferencias en el perfil de expresión de adipocinas1, las funciones metabólicas2, la densidad vascular y la inervación. De hecho, el tejido adiposo visceral presenta un mayor potencial angiogénico que el subcutáneo y un perfil inflamatorio más acentuado3. La acumulación del tejido adiposo subcutáneo representa la respuesta fisiológica a situaciones con exceso de ingesta y poco gasto energético (inactividad física), actuando como «sumidero de energía». Los individuos que presentan obesidad periférica (distribución subcutánea) no presentan las complicaciones médicas características de la obesidad. Contrariamente, el aumento del tejido adiposo visceral (obesidad central) se asocia con un estado de hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, disminución de lipoproteínas de alta densidad circulantes, disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento de lipoproteínas ricas en apolipoproteína B y esteatosis hepática. Todas estas situaciones son características del síndrome de resistencia a la insulina, con el consiguiente riesgo de presentar diabetes mellitus tipo 24. Por ello, actualmente el tamaño de la cintura es un elemento importante en el diagnóstico del síndrome metabólico y se ha identificado como un factor de riesgo independiente de otras enfermedades, como las cardiovasculares, los accidentes cerebrovasculares, la hipertensión y la enfermedad del hígado graso no alcohólico5–7.

La función principal del TAB es regular la homeostasis energética del organismo controlada por los sistemas nervioso y endocrino. De este modo, en periodos de exceso calórico, el tejido adiposo almacena ácidos grasos en forma de triglicéridos, y en momentos de demanda energética, los libera a la circulación para que los usen como fuente energética otros tejidos, como hígado, riñones, músculo esquelético y miocardio8. Sin embargo, actualmente el TAB es reconocido como un órgano multifuncional ya que, además de su función energética, actúa como órgano endocrino y como reservorio de células madre mesenquimales (CMM).

Composición del tejido adiposo blanco

El tejido adiposo blanco está constituido por adipocitos maduros y el tejido intercelular o FVE. Los adipocitos son las células más abundantes del tejido adiposo y están formados por una gran vacuola citoplásmica única, la cual almacena principalmente triglicéridos y ésteres de colesterol. En función del estado nutricional, los adipocitos pueden modificar su tamaño entre 25 y 200μm. Los adipocitos contienen la maquinaria necesaria para el metabolismo de los lípidos (figura 1)9. Un aumento de peso puede derivar en la alteración de estas vías y desencadenar el síndrome de resistencia a la insulina. De hecho, los ácidos grasos no solo presentan una función energética, sino que también actúan como señales reguladoras de la expresión génica de proteínas implicadas en el metabolismo lipídico10, favorecen un estado protrombótico y se asocian con procesos inflamatorios11. Por ello el exceso de ácidos grasos circulantes (lipotoxicidad) es uno de los mayores vínculos entre la obesidad y el desarrollo de síndrome metabólico y/o enfermedad cardiovascular. En situaciones en que se da mayor consumo de calorías respecto a su gasto, se produce un estado metabólico en el que se promueve la hipertrofia (aumento del tamaño) y la hiperplasia (incremento del número) de los adipocitos12. Esto último implica la movilización de las células madre hacia el linaje adipocítico (adipogénesis). Los adipocitos nuevos o de pequeño tamaño son más sensibles a la insulina y presentan gran capacidad de captar ácidos grasos libres y triglicéridos presentes en el periodo posprandial4. A medida que los adipocitos aumentan de tamaño (hipertrofia), se vuelven disfuncionales, pierden su capacidad protectora contra la lipotoxicidad sistémica y la grasa empieza a acumularse ectópicamente. Estos adipocitos distendidos se hacen resistentes a la insulina, hiperlipolíticos y resistentes a las señales antilipolíticas de la insulina. Otra función muy importante llevada a cabo por los adipocitos es la de célula endocrina, que se detalla más adelante.

Figura 1.

Esquema que ilustra los procesos de lipogénesis y lipolisis que se llevan a cabo en los adipocitos maduros. Después de una comida y un aumento de insulina en sangre, esta activa la lipogénesis en los adipocitos. En este proceso el adipocito, por medio de la lipoproteinlipasa, degrada los triglicéridos de los quilomicrones y de las lipoproteínas de muy baja densidad a ácidos grasos. Estos entran en el adipocito para ser esterificados con el glicerol-3 fosfato y sintetizar así los triglicéridos que se almacenarán en la vacuola lipídica. En el adipocito, la insulina no solo estimula la síntesis de lipoproteinlipasa, sino que también estimula la captación y el metabolismo de la glucosa a glicerol-3 fosfato. Contrariamente, durante la lipolisis los triglicéridos almacenados son movilizados para producir ácidos grasos libres y glicerol para cubrir las necesidades energéticas del organismo. Mediante hormonas catabólicas, secretadas en respuesta a baja concentración sanguínea de glucosa, se activa la síntesis y la movilización de la lipasa sensible a hormonas del citosol a la superficie de la vacuola lipídica, donde podrá hidrolizar los triglicéridos. Los ácidos grasos producidos son secretados como ácidos grasos libres a la circulación, donde serán transportados por la albúmina hasta los órganos de destino, donde serán oxidados para producir energía. Igualmente, el glicerol derivado de la lipolisis también es liberado a la circulación para ser utilizado por el hígado como fuente de carbono. AQP7: acuaporina-7; FABP: proteína de unión a los ácidos grasos; FAT/CD36: receptor translocador de ácidos grasos; FATP: proteína transportadora de ácidos grasos; GLUT4: proteína transportadora de glucosa 4; HSL: lipasa sensible a hormonas; LPL: lipoproteinlipasa; QM: quilomicrones; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

(0,32MB).

El otro componente de TAB es la FVE. Aunque las células que la forman no están del todo definidas, se sabe que incluyen células vasculares, sanguíneas y precursoras de adipocitos13. Los pericitos, junto con las células endoteliales y las células musculares lisas, forman la vasculatura del tejido adiposo. La extensión de esta red capilar y sus características son determinantes para procesos como el crecimiento, la funcionalidad y el desarrollo del tejido adiposo14. De hecho, la secreción de factores proangiogénicos por los adipocitos y otras células de la FVE contribuye a que el tejido esté generosamente irrigado. Se ha observado que el tejido adiposo ejerce gran control en el metabolismo del organismo a través de las células del sistema inmunitario residentes en él. En individuos delgados, estas células están implicadas en la eliminación de los adipocitos necróticos, el remodelado de la matriz extracelular, la angiogénesis, la adipogénesis y el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, en individuos obesos el número de células del sistema inmunitario aumenta, estas adquieren un fenotipo proinflamatorio y liberan gran número de citocinas encargadas de reclutar y activar otras células del sistema inmunitario e inducir el síndrome de resistencia a la insulina en el tejido adiposo15. Los macrófagos son de las células que tienen un papel más importante en la adquisición del estado proinflamatorio crónico de bajo grado que caracteriza la obesidad. Durante la expansión del tejido adiposo, se produce un mayor reclutamiento de macrófagos tipo M1 (fenotipo proinflamatorio) que secretan la mayoría de las citocinas proinflamatorias que se hallan en el tejido adiposo obeso16, mientras que los macrófagos residentes de tipo M2 manifiestan un fenotipo antiinflamatorio17. Por último, en la FVE hay células madre derivadas del tejido adiposo (CMTA) y preadipocitos. Estas poblaciones celulares son las encargadas de mantener la renovación de la población de adipocitos en condiciones fisiológicas y desempeñan un papel importante en la expansión del tejido adiposo que se da en la obesidad. Las diferencias entre estos dos grupos celulares no están muy definidas. Tanto las CMTA como los preadipocitos presentan una morfología muy similar. Sin embargo, mientras que las CMTA pueden diferenciarse a otros linajes y presentar gran capacidad de autorrenovación, los preadipocitos han perdido estas capacidades de diferenciación y solo pueden dar lugar a adipocitos maduros18.

Factores secretados por el tejido adiposo blanco

El TAB secreta multitud de péptidos bioactivos, conocidos bajo el término común de adipocitocinas o adipocinas19,20 (tabla 1). Sin embargo, muchos de estos factores no los secreta solo el adipocito, sino también las células que componen la FVE, como los macrófagos o las CMTA. A través de todos estos factores secretados, el tejido adiposo participa en la regulación autocrina y paracrina del propio tejido y tiene efectos en la función de otros órganos. Además, el tejido adiposo se encarga de regular la homeostasis energética y el peso corporal, la sensibilidad a la insulina y varias de las funciones de los sistemas inmunitario, vascular y reproductor20. Esta función endocrina del tejido adiposo explica la relación fisiopatológica existente entre el exceso de grasa corporal y los estados patológicos que se le asocian, ya que la obesidad y/o el síndrome metabólico provocan una desregulación de la cantidad secretada de estas moléculas21.

Tabla 1.

Factores secretados por el tejido adiposo

Adipocinas  Función  Célula secretora  Regulación 
11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1  Metabolismo esteroideo  Adipocitos, preadipocitos  ↑ obesidad 
Ácidos grasos libres  Metabolismo lipídico  Adipocitos  ↑ obesidad 
Adiponectina  Aumenta la sensibilidad a la insulina, inflamación y arteriosclerosis  Adipocitos  ↓ obesidad 
Adipsina y proteína estimuladora de acilación (ASP)  Estrés y respuesta inmunitaria  Adipocitos, macrófagos M2  ↑ obesidad 
Angiotensinógeno  Homeostasis vascular  Adipocito, FVE  ↑ obesidad 
Apelina  RI  Adipocito, FVE, macrófagos  ↑ obesidad 
Aromatasa  Metabolismo lipídico  Adipocito, CMTA, macrófagos  ↑ obesidad 
IGF-1  Metabolismo lipídico y RI  Adipocito, preadipocito, CMTA   
TNFα  Inflamación, arteriosclerosis y RI  Adipocitos, macrófagos M1  ↑ obesidad 
Factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF)  Inflamación  Adipocitos, CMTA, células sistema inmunitario  ↑ obesidad 
TGFβ  Adhesion y migración celular, crecimiento y diferenciación  Adipocitos, FVE, CMTA  ↑ obesidad 
Hormonas esteroideas  Metabolismo lipídico y RI  Adipocitos, preadipocitos  ↑ obesidad 
PAI-1  Homeostasis vascular  Adipocitos, FVE  ↑ obesidad 
IL-1  Inflamación y RI  Macrófagos M1  ↑ obesidad 
IL-6  Inflamación, arteriosclerosis y RI  Adipocito, FVE  ↑ obesidad 
IL-8  Proaterogénesis  Adipocito, FVE  ↑ obesidad 
IL-10  Inflamación y RI  Adipocitos, macrófagos M2  ↑ obesidad, ↓ SM 
Leptina  Ingesta alimentaria, reproducción, angiogénesis y sistema inmunitario  Adipocitos  ↑ obesidad 
Lipasa sensible a hormona  Metabolismo lipídico  Adipocitos  ↓ obesidad 
Lipoproteinlipasa  Metabolismo lipídico  Adipocitos  ↑ obesidad 
Metalotioneína  Estrés y respuesta inmunitaria  Adipocitos, FVE  ↑ obesidad 
Monobutirina  Angiogénesis  Adipocitos  ↑ obesidad 
Omentina  RI  FVE, macrófagos  ↓ obesidad 
Perilipina  Metabolismo lipídico  Adipocitos  ↑ obesidad 
Prostaglandinas (PGE2, prostaciclina, PG2Fα)  Flujo sanguíneo, lipolisis, diferenciación celular  Adipocitos, CMTA  ↑ obesidad 
Proteína C reactiva  Inflamación, arteriosclerosis y RI  FVE  ↑ obesidad 
Proteína de unión a los ácidos grasos (FABP4/aP2)  Metabolismo lipídico  Adipocitos, macrófagos  ↑ obesidad 
MCP-1  Proaterogénesis y RI  Adipocitos, macrófagos M1  ↑ obesidad 
CETP  Metabolismo lipídico  Preadipocitos, adipocitos  ↑ obesidad 
RBP  Metabolismo lipídico  Adipocitos  Variable en obesidad 
Resistina  Inflamación y RI  Adipocitos, macrófagos M2  Variable en obesidad 
Trombospondina  Angiogénesis  Adipocitos  ↑ obesidad 
Visfatina  RI  Adipocitos, preadipocitos, neutrófilos  Variable en obesidad 
Glucoproteína cinc-α2  Metabolismo lipídico, cáncer y caquexia  Adipocitos, FVE  ↓ obesidad 

CETP: proteína transportadora de ésteres de colesterol; CMTA: células madre derivadas del tejido adiposo; FVE: fracción vascular estromal; IGF-1: factor de crecimiento insulinoide tipo 1; IL: interleucina; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos 1; PAI-1: inhibidor-1 del activador del plasminógeno; RBP: proteína de unión a retinol; RI: resistencia a la insulina; SM: síndrome metabólico; TGFβ: factor de crecimiento transformador beta; TNFα: factor de necrosis tumoral alfa.

Adaptado de Ronti et al20.

CÉLULAS MADRE DERIVADAS DEL TEJIDO ADIPOSO

Durante muchos años se ha creído que el crecimiento hiperplásico del tejido adiposo se debía a la existencia de una población unipotente de células progenitoras, los preadipocitos. Sin embargo, en 2001 Zuk et al22 identificaron la existencia de CMM en el tejido adiposo con capacidad autorrenovadora y multipotencial. Desde entonces, el tejido adiposo ha sido considerado como una fuente de células CMM para su uso en la terapia celular22.

Origen de las células madre derivadas del tejido adiposo

Desde que se definió que los adipocitos y sus progenitores derivaban de las CMM23, se ha señalado que las CMTA podrían proceder de células de linaje mesenquimal de la médula ósea. De hecho, las células de la FVE presentan varias similitudes con las de la médula ósea. Ambos estromas contienen una población heterogénea de CMM con capacidad de diferenciación a varios linajes (adipocítico, condrocítico y miogénico) en función de las condiciones de cultivo24. Mansilla et al25 indican que la médula ósea es el órgano central productor de CMM que abastece a las poblaciones de CMM que se encuentran en los demás órganos periféricos (reservorios periféricos). Es más, apuntan que las células se mantienen en estado quiescente e indiferenciado hasta que son «llamadas» a proliferar y movilizarse a los tejidos requeridos. De hecho, a pesar de que en individuos sanos prácticamente no hay CMM en la circulación, estas son movilizadas hacia zonas dañadas donde participan en la reparación y la regeneración del tejido26. Por ello se podría inferir que el tejido adiposo obeso, al ser una fuente importante de factores quimiotácticos, actuaría como nicho donde las CMM circulantes podrían anidar y diferenciarse a adipocitos25.

Características de las células madre derivadas del tejido adiposo

Las CMTA presentan las características típicas de las CMM propuestas por el Mesenchymal and Tissue Stem Cell Committee of the International Society for Cellular Therapy27:

  • Deben adherirse al material plástico mientras se mantengan en condiciones de cultivo estándar.

  • Deben presentar la habilidad de diferenciarse a los linajes osteogénico, adipogénico y condrogénico (figura 2).

    Figura 2.

    Potencial de diferenciación de las células madre derivadas del tejido adiposo. Las células madre derivadas del tejido adiposo tienen la capacidad de diferenciarse a otros tipos celulares de su mismo linaje mesodérmico (transdiferenciación) u otros tipos celulares de otro linaje (diferenciación cruzada). CMTA: células madre derivadas del tejido adiposo; FABP4: proteína 4 de unión a los ácidos grasos; GAFP: proteína gliofibrilar ácida; Ipf-1: factor promotor de insulina 1; Isl-1: gen potenciador de la insulina 1; LDL: lipoproteína de baja densidad; LPL: lipoproteinlipasa; MAP-2: proteína asociada a microtúbulos 2; MyoD1: proteína de diferenciación miogénica 1; NeuN: antígeno nuclear neuronal; Ngn-3: neurogenina 3; Nkx2,5: NK2 homeobox 5; OCN: osteocalcina; OPN: osteopontina; Pax-6: proteína de la caja emparejada 6; PECAM-1: molécula de citoadhesión endotelial plaquetaria 1; RUNX2: factor de transcripción 2 asociado a Runt; Tie-2: receptor de la angiopoyetina 2; VE: vascular endotelial; VEGFR2: factor de crecimiento endotelial vascular 2; vWF: factor de von Willebrand.

    (0,4MB).
  • Deben expresar los marcadores de superficie CD105, CD73 y CD90 y no expresar CD45, CD34, CD14 o CD11b, CD79a o CD19 ni moléculas de superficie HLA-II.

Las CMTA no presentan un único marcador de superficie que permita identificarlas, sino que expresan los marcadores característicos de las CMM junto con algunos que se expresan en líneas no progenitoras (tabla 2).

Tabla 2.

Marcadores de superficie característicos de las células madre derivadas del tejido adiposo

Marcadores presentes en CMTAMarcadores ausentes en CMTA
αSMA  α-actina de músculo liso (ACTA2)  CD104a  Integrina β4 
CD10  Endopeptidasa neutra (NEP)  CD106a  Componente de la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) 
CD105  Endoglina (SH2)  CD117  c-Kit 
CD13  Alanina aminopeptidasa  CD11b  Integrina αM 
CD146  Molécula de adhesión celular de melanoma (MCAM)  CD11c  Integrina αX 
CD166  Molécula de adhesión celular de activación leucocitaria (ALCAM)  CD133  Prominina 1 
CD24  Antigeno estable al calor (HSA)  CD14   
CD29  Integrina β1  CD144  VE-cadherina 
CD44  Ácido hialurónico/receptor de fibronectina  CD15  Antígeno específico del estado embrionario (SSEA-1) 
CD49da  Integrina α4  CD16  Receptor Fc para IgG 
CD49e  Integrina α5  CD19  Antígeno de superficie B4 de los linfocitos B 
CD54a  Molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1)  CD3  Receptor de células T (TCR) 
CD55  Factor acelerador de la degradación (DAF) del complemento  CD31  Molécula de adhesión de plaquetas y endotelio (PECAM-1) 
CD58    CD33   
CD59  Factor de inhibición del complejo de ataque a membrana (MACIF)  CD34b   
CD71  Receptor de transferrina  CD38   
CD73  Ecto-5’-nucleotidasa (SH3)  CD4  Correceptor CMH de clase II 
CD9    CD45  Antígeno leucocitario común (LCA) 
CD90  Antígeno-1 de las células del timo (Thy-1)  CD56  Molécula de adhesión celular neural (NCAM) 
HLA-I  Antígeno leucocitario humano clase I (A, B, C)  CD61  Integrina β3 
Sca-1  Antígeno 1 de las células madre, Ly-6A/E  CD62E  E-selectina 
    CD62P  P-selectina 
    CD79a  Inmunoglobulina asociada α 
    CD80  B7.1 
    Gly-A  Glicoforina A 
    HLA-DR  Antígeno leucocitario humano clase II (DR, DP, DQ) 
    Linc  Antígeno de linaje 
    MyD88  Gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide (88) 
    Stro-1a  Antígeno-1 de células estromales (a baja concentraciones) 
    VEGFR2  Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (Flk-1, KDR) 

CMM-MO: células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea; CMTA: células madre derivadas del tejido adiposo.

a

Marcador que se expresa de manera opuesta entre células madre derivadas del tejido adiposo y células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea.

b

Marcador que presenta controversias en la expresión en las células madre derivadas del tejido adiposo; algunos autores lo detectan, mientras que otros no.

c

Lin antigens consiste en el siguiente conjunto de marcadores de linaje: CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, NK1.1, B220, Ter-119, y Gr-1 (granulocyte differentiation antigen 1).

Las CMTA, al ser células metabólicamente activas, tienen un papel muy importante en la revascularización de los tejidos dañados, la inhibición de la apoptosis y la inmunomodulación. Se ha descrito que las CMTA secretan gran cantidad de factores de la matriz extracelular y gran número de citocinas y factores de crecimiento, angiogénicos y antiapoptóticos28. De hecho, se cree que gran parte de los efectos beneficiosos que tiene la terapia celular con el uso de CMTA se debe a la gran secreción de factores que actúan de manera paracrina. Es importante recalcar que los factores angiogénicos y antiapoptóticos son secretados en cantidades bioactivas, y que esta secreción se ve incrementada en condiciones de hipoxia29.

Diferencias en las células madre derivadas del tejido adiposo según su origen

Se ha propuesto que la diferencia metabólica que se observa entre el tejido adiposo subcutáneo y el visceral se debe a las características intrínsecas que presentan las células residentes en cada tejido, incluidas las CMTA. De hecho, se ha observado que adipocitos diferenciados in vitro a partir de CMTA derivadas de ambas fuentes presentan diferencias inherentes a ambos tejidos30, y que estas diferencias son estables y se mantienen incluso después de que las CMTA se hayan aislado y cultivado in vitro31. Varios estudios han descrito que las CMTA de diferentes tejidos adiposos presentan diferencias en su potencial de proliferación, diferenciación y apoptosis, así como en el patrón de expresión genética32–34. De hecho, se ha descrito que las CMTA del tejido adiposo subcutáneo presentan mayor capacidad de diferenciación adipogénica que las CMTA del tejido adiposo visceral32. Esta baja capacidad de diferenciación de las CMTA viscerales podría explicar en parte que la grasa se acumule en los adipocitos ya existentes y, como consecuencia, el tamaño de sus vacuolas lipídicas se incremente. En cambio, la mayor capacidad de diferenciación de las CMTA subcutáneas resultaría en acumulación lipídica en adipocitos nuevos y con vacuolas más pequeñas35. De hecho, el tamaño de las vacuolas lipídicas de los adipocitos viscerales se correlacionan con las concentraciones lipídicas circulantes, mientras que el grado de hiperplasia y el tamaño de los adipocitos subcutáneos están más relacionados con las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina y la sensibilidad a la insulina36. Sin embargo, aún se desconoce cómo y en qué momento del desarrollo las CMTA presentes en cada tejido adiposo adquieren su fenotipo característico. Podría ser que las características regionales de las diferentes CMTA fueran reguladas epigenéticamente, apareciendo durante etapas tempranas del desarrollo y estableciéndose posteriormente por el ambiente de cada tejido adiposo, y de cada individuo. El conocimiento de las diferencias de las CMTA de los diferentes tejidos adiposos sería de gran interés para una mejor comprensión de la biología del tejido y el desarrollo de sus diferentes depósitos.

Efecto de los factores de riesgo cardiovascular en las células madre derivadas del tejido adiposo

Diversos estudios han demostrado que la presencia de hipercolesterolemia, diabetes mellitus tipos 1 y 2, hipertensión o tabaquismo afecta de forma negativa a las células madre/progenitoras endógenas. Recientemente, en este grupo se ha descrito que la diabetes mellitus tipo 2 afecta negativamente a las capacidades de pluripotencialidad y autorrenovación de las CMTA alterando las principales vías implicadas en el mantenimiento de las células madre y su potencial de diferenciación y angiogénico37.

La obesidad también se ha descrito como una enfermedad que afecta a las CMTA. Van Harmelen et al38 observaron que la capacidad de diferenciación adipogénica de las CMTA del tejido adiposo subcutáneo mamario disminuía en mujeres con un índice de masa corporal elevado. Posteriormente, Nair et al39 identificaron que las CMTA de tejido adiposo subcutáneo de los indios Pima obesos presentaban mayor expresión de genes proinflamatorios que las de los delgados. Recientemente, se ha descrito que los individuos con obesidad mórbida presentan unas CMTA que tienen afectadas sus capacidades de proliferación, diferenciación y angiogénesis, lo que afecta negativamente a la capacidad regenerativa de estas células40. También se ha demostrado que las CMTA de pacientes obesos presentan una disminución de los marcadores de multipotencialidad, se encuentran comprometidas en mayor grado hacia un linaje adipocítico y presentan un incremento en la expresión de genes proinflamatorios en comparación con las obtenidas de pacientes delgados41. Además, el efecto de la obesidad en las CMTA se observa tanto en las derivadas del tejido adiposo subcutáneo como en las del visceral42.

CÉLULAS MADRE DERIVADAS DEL TEJIDO ADIPOSO EN TERAPIA CELULAR

Durante muchos años se han utilizado las CMM derivadas de la medula ósea como fuente principal de células madre para la medicina regenerativa y como alternativa al uso de células madre embrionarias43. Sin embargo, las CMTA han aparecido como una importante fuente alternativa con grandes ventajas en comparación con las CMM derivadas de la médula ósea, debido a su fácil obtención y aislamiento y la gran cantidad obtenida44,45. Inicialmente se propuso que la capacidad reparadora/regenerativa de las CMTA se debía a su capacidad de diferenciarse a otras líneas celulares46. Sin embargo, estudios realizados en los últimos años han reforzado el papel primordial de los factores paracrinos liberados por las CMTA en su potencial reparador44,45.

Células madre derivadas del tejido adiposo en la enfermedad isquémica coronariaEstudios experimentales

En los últimos años se han llevado a cabo gran número de estudios preclínicos y algunos clínicos que han analizado la seguridad, el comportamiento y la efectividad de las CMTA en el tratamiento de lesiones isquémicas, especialmente las de origen cardiaco47–51. El primer estudio se realizó en un modelo de rata de daño cardiaco por criolesión, en el que se inyectaron CMTA recién aisladas en la cavidad del ventrículo izquierdo, simulando una administración intracoronaria51. Ese estudio demostró, por vez primera, que las CMTA anidaban en el miocardio y expresaban marcadores específicos de célula cardiaca. Del mismo modo, análisis funcionales y patológicos revelaron en los animales tratados con CMTA una mejora significativa en la función cardiaca global y un aumento de la densidad capilar en el área fronteriza de la lesión en comparación con los respectivos controles51. Desde entonces, la capacidad de generar cardiomiocitos y células vasculares a partir de CMTA se ha convertido en un tema de gran interés experimental, como queda reflejado en la tabla 351–91 (estudios llevados a cabo en roedores y conejos) y la tabla 492–101 (estudios llevados a cabo en modelos porcinos). Cabe destacar que hay controversia en torno a la eficacia de las CMTA. Mientras que algunos estudios han encontrado CMTA anidadas y que expresan marcadores cardiacos específicos (troponina I y cadena ligera de la miosina)51,102–105, factor de von Willebrand y/o actina del músculo liso, otros estudios observan ausencia de esta capacidad de diferenciación en las CMTA (tablas 3 y 4)52,92. Estas diferencias observadas en el potencial de diferenciación in vivo de las CMTA podrían deberse a las diferentes fuentes de CMTA, los diferentes procesos de obtención o de medios de cultivo utilizados y a los modelos animales utilizados, las vías de administración o los límites del análisis histológico. Diversos grupos han descrito el mismo resultado de baja capacidad de diferenciación de las CMTA en estudios in vivo52,53,92. Todas estas observaciones han cuestionado que los beneficios derivados de la administración de CMTA estén relacionados directamente con los procesos de diferenciación o si, en cambio, están condicionados por la secreción de factores paracrinos por las CMTA106–108.

Tabla 3.

Estudios experimentales con modelos animales de roedores y conejos

Autores  Fuente de células  Modelo animal  Lesión  Resultado 
Strem et al51  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de ratón  Ratón  IAM por criolesión  Las CMTA implantadas expresan marcadores específicos de cardiomiocito 
Miyahara et al55  Láminas de CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata  Rata  IAM por ligadura de la DA  Mejora de la lesión y la función cardiacas 
Zhang et al56  CMTA de conejo  Conejo blanco de Nueva Zelanda  IAM por ligadura de la DA  Mejora de la función cardiaca 
Mazo et al57  CMTA de tejido adiposo subcutáneo, CMG-TA, CMN-MO de ratones-GFP  Rata SD  IAM por ligadura de la DA  Las CMTA mejoran la función cardiaca y la viabilidad tisular, aumentan la angionénesis y disminuyen la fibrosis 
Cai et al52  CMTA de tejido adiposo subcutáneo humano  Rata  IAM por ligadura de la DA  Las CMTA mejoran la función cardiaca y la viabilidad tisular, aumentan la angionénesis y disminuyen la fibrosis 
Léobon et al58  CMG-TA de tejido adiposo subcutáneo  Ratón  IAM seguido de inyección de AD-CMG  Tras 4 semanas, el grupo tratado con CMG-TA presenta una reducción del remodelado y la estabilidad del FEVI y un aumento de la angiogénesis en las zonas periinfarto 
Schenke-Layland et al59  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata  Rata  IAM por oclusión de DA y reperfusión  Mejora de la función cardiaca a pesar de la baja implantación celular 
Van der Bogt et al60  CMTA de tejido adiposo subcutáneo y CMM-MO de ratón  Ratón transgénico FVB  IAM  Ninguna mejora detectada. Aumento de la apoptosis 
Wang et al61  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata  Rata  IAM por oclusión de DA  Tras 1 mes, mejor FEVI, engrosamiento de la pared cardiaca, aumento de la densidad capilar. Solo el 0,5% de las CMTA implantadas fueron positivas para los marcadores específicos de célula cardiaca 
Zhu et al62  CMTA de tejido adiposo subcutáneo humano que sobrexpresan HGF  Rata SD  IAM  Las CMTA mejoran la función cardiaca y disminuyen la fibrosis 
Bai et al53  CMTA de tejido adiposo subcutáneo humano  Ratón SCID  IAM  Mejora de la función cardiaca, diferenciación cardiomiogénica y aumento de angiogénesis 
Bayes-Genis et al63  CMTA de tejido adiposo cardiaco humano  Rata y ratón  IAM  Mejora de la función cardiaca, diferenciación cardiomiogénica y aumento de vasculogénesis 
Danoviz et al64  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata. Inyectadas con fibrina α, colágeno o medio de cultivo  Rata  IAM  Inhibición del proceso negativo de remodelado cardiaco 
Hwangbo et al65  CMTA humanas  Rata SD  IAM por ligadura permanente de DA  Tras 4 semanas, mejora de la función cardiaca, diferenciación cardiomiogénica y aumento de la densidad capilar 
Lin et al66  CMTA de tejido adiposo epididimal de rata tratada con sildenafilo  Rata Lewis  Cardiomiopatía dilatada  Menor apoptosis y fibrosis, mejora de la función cardiaca y aumento de angiogénesis 
Okura et al67  CMTA de tejido adiposo omental humanas diferenciadas a cardiomiocitos  Rata Nude  IAM  Mejora de la función cardiaca y aumento de la diferenciación cardiomiogénica 
Zhang et al68  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de ratas coinyectadas con fibrina  Rata  IAM  CMTA + fibrina mejoran la implantación celular, la lesión tisular, la función cardiaca y la densidad vascular 
Bai et al69  CMTA de tejido adiposo subcutáneo humano  Ratón Nude  IAM por ligadura permanente de DA  Implantación de CMTA; el 3,5% de las células se diferenciacion a cardiomiocitos o células endoteliales 
Berardi et al70  CMTA humanas tratadas con SNAP  Rata  IAM  CMTA tratadas con SNAP mejoran la función cardiaca y aumenta la expresión de troponina T y factor de von Willebrand 
Cai et al71  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata cocultivadas con cardiomiocitos  Rata  IAM  Pretratamiento de las CMTA mejora su implantación y su actividad reparadora de la función cardiaca 
Gaebel et al72  CMTA, CMM-MO, CMM humanas de sangre del cordón umbilical  Ratón SCID  Ligadura de DA  Las CMM humanas derivadas de diferentes tejidos presentan diferencias en su capacidad reparadora de la función cardiaca. Las células CD105+ presentan mejor supervivencia en corazones infartados 
Hamdi et al73  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata en forma de láminas  Rata  Ligadura coronaria  Las ratas tratadas con láminas de CMTA sobreviven mejor que las que recibieron inyección de células. Disminución del remodelado del ventrículo izquierdo, mejora del volumen diastólico final y mejora de la implantación celular 
Ii et al54  CMTA humanas  Rata Nude  IAM  Mejora de la función cardiaca, aumento de la densidad capilar, no existe transdiferenciación a linaje cardiaco o vascular 
Van Dijk et al74  Células de la FVE y CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata  Rata  IAM  FVE y CMTA disminuyen significativamente la zona infartada cuando se inyectan a los 7 días tras el infarto, no el primer día 
Bagno et al75  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata + matrigel  Rata Wistar    Tras 6 semanas, mejora de la función cardiaca y disminuye la cicatriz 
Beitnes et al76  CMTA de tejido adiposo subcutáneo y CMM de músculo esquelético humano  Rata Nude  IAM  Mejora de la función cardiaca y disminución del tamaño de la cicatriz 
Fang et al77  Células epiteliales amnióticas, células CMM del cordón umbilical y células CMTA de tejido adiposo subcutáneo humanas  Rata Nude atímica  IAM  Mejora de la función cardiaca y disminución del tamaño de la cicatriz 
Hoke et al78  CMTA de tejido adiposo epicárdico humano tratadas con inhibidor de la fosfodiesterasa-5  Ratón CD-1  IAM  Mejora de la función cardiaca, disminución de la fibrosis, aumento de la densidad vascular, disminución de la apoptosis, aumento de la secreción de VEGF, b-FGF y Ang1 
Li et al79  CDC, CMM-MO, CMTA y CMN-MO humanas  Ratón  IAM  Tras 3 semanas, mejora de la función cardiaca, aumento de las células implantadas y diferenciadas hacia linaje miogénico 
Liu et al80  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata en hidrogel de quitosano  Rata SD  IAM por ligadura de la DA  Aumento de las células madre implantadas que han sobrevivido y anidado 
Paul et al81  CMTA humanas inyectadas en microcápsulas de genipina y quitosano-alginato  Rata Lewis  IAM por oclusión de DA  Mejora de la retención de células implantadas, disminución de la zona infartada, aumento de la vasculogénesis y mejora de la función cardiaca 
Paul et al82  CMTA humanas que sobrexpresan Ang-1  Rata  IAM  Aumento de las células retenidas y la densidad capilar, disminución de la zona infartada y aumento de la función cardiaca 
Shi et al83  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de rata que sobrexpresan eNOS  Rata  IAM  Disminución de la zona infartada 
Yang et al84  HO-1-CMTA de tejido adiposo subcutáneo de conejo  Conejo  IAM  Mejora de la función cardiaca, el tamaño del ventrículo izquierdo y la diferenciación cardiomiogénica y angiogénica 
Paul et al85  CMTA y CMM-MO humanas  Rata  IAM  Mejora de la función cardiaca 
Wang et al86  CMTA humanas con/sin shPHD2 silenciado  Ratón  IAM  CMTA disminuyen la apoptosis de los cardiomiocitos, la fibrosis y la zona infartada y mejoran la función cardiaca. shPHD2-CMTA aumentan esta mejora e inducen mayor supervivencia de las CMTA. Medio condicionado de las shPHD2-CMTA disminuye la apoptosis cariomiocítica y aumenta el IGF-1 
Godier-Furnémont et al87  Parches de CMM humanas condicionadas con TGFß-1  Rata Nude  Oclusión de DA  Disminución de la apoptosis de los miocitos 
Karpov et al88  CMM-MO y CMTA inyectadas 7 días tras el infarto  Rata  Oclusión y reperfusión de DA  Animales trasplantados con CMM-MO preservan mejor la función del ventrículo izquierdo y disminuyen el tamaño de la cicatriz 
Jiang et al89  CMM  Rata  Ligadura de DA y poscondicionamiento isquémico de la zona remota  El poscondicionamiento isquémico de la zona remota aumenta la concentración de SDF-1a y aumenta la retención de las CMM inyectadas 
Hong et al90  CMTA, CPE, CMTA + CPE  Rata  Ligadura DA  Aumento de la FEVI y aumento de angiogénesis en la zona periinfarto en los tres grupos 
Sun et al91  CMTA sobre malla de fibrina rica en plaquetas  Rata  IAM por oclusión de DA  Mejora de la función y el remodelado vascular administrando las CMTA sobre la malla de fibrina rica en plaquetas, en vez de directamente 

Ang-1: angiopoyetina 1; b-FGF: factor de crecimiento fibroblástico básico; CDC: células madre mesenquimales; CMG-TA: células madre derivadas del tejido adiposo diferenciadas a célula cardiomiogénica; CMM: célula madre mesenquimal; CMM-MO: células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea; CMN-MO: célula mononuclear de la médula ósea; CMTA: células madre derivadas del tejido adiposo; CPE: célula progenitora endotelial; DA: arteria coronaria descendente anterior izquierda; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; FVE: fracción vascular estromal; GFP: proteína verde fluorescente; HGF: factor de crecimiento hepático; HO-1-CMTA: células madre derivadas del tejido adiposo transducida con hemooxigenasa 1; IAM: infarto agudo de miocardio; IGF-1: factor de crecimiento insulinoide tipo 1; SCID: síndrome de inmunodeficiencia combinada grave; SD: Sprague Dawley; shPHD2: prolyl hydroxylase domain protein 2; SNAP: S-nitroso-N-acetil-DL-penicilamina; TGFβ-1: factor de crecimiento transformador β1; VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial.

Tabla 4.

Estudios preclínicos con modelos porcinos

Autores  Fuente de células  Modelo animal  Lesión  Resultado 
Watanabe et al96  CMTA  Cerdo  IAM por oclusión de la DA  Tras 6 meses, aumento del 3% de la FEVI 
Fotuhi et al97  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de cerdo  Cerdo  IAM por ligadura de la DA  Disminución de arritmogénesis 
Valina et al93  CMTA de tejido adiposo subcutáneo o CMM-MO de cerdo  Cerdo  IAM por angioplastia de la DA  Tras 4 semanas, mejora de la FEVI, la densidad capilar y el engrosamiento de la pared cardiaca 
Alt et al94  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de cerdo  Cerdo  IAM por oclusión y reperfusión de DA  Mayor perfusión, FEVI y densidad capilar y recuperación miocárdica 
Rigol et al92  CMTA de tejido adiposo subcutáneo de cerdo administradas por vía intracoronaria o transendocárdica  Cerdo  IAM  Aumento del número de vasos pequeños. La fracción de eyección no se modificó 
Mazo et al95  CMTA de cerdo  Minipigs  Isquemia y reperfusión  Tras 3 meses, mejora de la función cardiaca, aumento de la angiogénesis y vasculogénesis y disminución de fibrosis e hipertrofia cardiacas 
Yang et al101  CMTA humanas inmovilizadas en parches de gel de agarosa  Cerdo  IAM por criolesión  Tras 4 semanas, mejora de la perfusión, reducción de la zona infartada y aumento de la cinética cardiaca 
Song et al98  CMM, atorvastatina y NG-nitrol-L-arginina  Minipigs  Ligadura y reperfusión de la DA  Tras 4 semanas, atorvastatina + CMM incrementan la FEVI y disminuyen los índices de inflamación, fibrosis y apoptosis. No hubo mejora en la función cardiaca con atorvastatina o CMM por sí solos. NG-nitrol-L-arginina bloquea parcialmente las mejoras observadas 
Yin et al99  CMTA + CsA-NP  Minipigs  IAM por oclusión de la DA  CsA-NP aumenta la viabilidad de las CMTA, mejora la FEVI 
Rigol et al100  CMTA  Cerdo  IAM  Administrar CMTA inmediatamente después de la reperfusión es más efectivo y mejora la neovascularización 

CMM: células madre mesenquimales; CMM-MO: células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea; CMTA: células madre derivadas del tejido adiposo; CsA-NP: emulsión de nanopartículas de ciclosporina A; DA: arteria coronaria descendiente anterior izquierda; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAM: infarto agudo de miocardio.

Otra función importante de las CMTA en el ámbito de la enfermedad isquémica deriva de su potencial angiogénico52,109. Se ha descrito que las CMTA secretan gran número de citocinas proangiogénicas y factores citoprotectores, lo que las convierte en una fuente celular idónea para la terapia angiogénica y la inhibición de la apoptosis29,110–112. Un estudio in vivo demostró que la inyección intramiocárdica de CMTA humanas promovía significativamente la angiogénesis e inhibía la apoptosis de las células de un corazón infartado 4 semanas después de su inyección54. Además, las CMTA presentaban un aumento en la expresión de los factores de crecimiento endotelial vascular y fibroblástico, y del factor derivado de células estromales–154. De hecho, se ha descrito que la interacción del factor derivado de células estromales–1 con su receptor induce la movilización rápida de las células madre/progenitoras de la médula ósea113, lo cual es una función esencial para la revascularización de los sistemas orgánicos114. Todo esto indica que las CMTA inyectadas tienen un efecto cooperativo con las células madre/progenitoras de la médula ósea a través de los mecanismos de movilización celular, promovidos por el factor derivado de células estromales–1 y que ayudan a la angiogénesis y vasculogénesis del miocardio isquémico54.

La respuesta funcional de las CMTA también puede verse afectada por la concentración de oxígeno29,115. Rehman et al29 encontraron que las CMTA secretaban hasta 5 veces más factores de crecimiento endotelial vascular si se cultivan en condiciones de hipoxia. De hecho, el sobrenadante condicionado de CMTA cultivadas en condiciones de hipoxia causa un aumento del crecimiento de las células endoteliales y disminuye su apoptosis. Recientemente, un estudio ha demostrado que el precondicionamiento de las CMTA en hipoxia aumenta su supervivencia celular y sus efectos paracrinos a través del factor inducible por hipoxia–1116. De hecho, en este grupo se ha descrito que cultivar las CMTA en condiciones de hipoxia mejora en gran medida su capacidad proliferatva40. Estos resultados muestran que las CMTA responden a situaciones de isquemia y promueven la angiogénesis gracias a la secreción de factores de crecimiento endotelial vascular. Como ya se ha mencionado, varios estudios experimentales han demostrado la seguridad y la eficacia del uso de las CMTA (tablas 3 y 4). Como se observa en la tabla 4, dos estudios muestran un aumento de la densidad capilar en la zona que rodea el corazón infartado y un aumento de la función cardiaca 1 mes después del infarto de miocardio cuando los animales se han tratado con CMTA, resultados similares a los observados tras administrar CMM derivadas de la médula ósea93,94. Un estudio de seguimiento a largo plazo muestra que, a pesar de que no se detectan CMTA en el miocardio 3 meses después de inyectarlas, el trasplante de las CMTA está asociado a aumento de la función cardiaca, remodelado positivo y aumento de la angiogénesis y la vasculogénesis, lo que confirma el efecto paracrino de las CMTA a largo plazo95. Sin embargo, estas observaciones ponen de manifiesto que, a pesar de todas las ventajas que presentan las CMTA, su baja capacidad de anidar en el tejido isquémico es un obstáculo a la hora de utilizarlas en el ámbito clínico117. Por eso se están llevando a cabo varias estrategias para solventar el problema de la supervivencia y el anidamiento de las CMTA en el tejido huésped, como sería la administración de las CMTA junto con una combinación de factores de crecimiento118, inyectar CMTA modificadas genéticamente119 y/o el uso de injertos/soportes de biomateriales120,121. Finalmente, es necesario mencionar que varios estudios han indicado que las CMTA, tanto in vitro como in vivo, son capaces de aumentar la vasculatura al diferenciarse a pericitos, células capaces de estabilizar los microvasos, prevenir la regresión vascular y promover su mantenimiento a largo plazo122,123.

Ensayos clínicos

La evidencia encontrada en los estudios experimentales sobre el potencial de las CMTA de reparar el miocardio isquémico y restaurar su capacidad funcional ha estimulado la realización de ensayos clínicos en esta área. Sin embargo, mientras algunos investigadores creen que en los próximos años las CMTA se utilizarán como terapia celular destinada a reparar el corazón dañado, otros investigadores opinan que aún quedan muchas incógnitas por resolver antes de usarlas en el ámbito clínico. Hoy por hoy se han utilizado satisfactoriamente las CMTA para tratar algunas enfermedades como las fístulas de Crohn, la osteogénesis imperfecta o la reconstrucción mamaria tras una mastectomía parcial, entre otras (tabla 5). Sin embargo, el uso de las CMTA en el ámbito de la cardiopatía isquémica aún se encuentra en fases III. Actualmente hay varios ensayos clínicos para conocer la factibilidad, la seguridad y la eficacia del uso de las CMTA en pacientes que han tenido un infarto agudo de miocardio (APOLLO, ADI-ME-CHF-002, ADVANCE y ACUTE MI), presentan cardiopatía isquémica crónica (PRECISE, MyStromalCell, ATHENA y ATHENA II) o una cardiomiopatía de origen no isquémico (ADI-ME-CHF-001). De todos ellos, se han completado los ensayos APOLLO124, PRECISE125 y MyStromalCell126. Los estudios muestran que el uso de las CMTA es seguro y factible. Además, los resultados indican que el uso de las CMTA preserva la función cardiaca, mejora la perfusión cardiaca y hasta reduce el tamaño de la cicatriz, lo que refuerza los hallazgos de estudios preclínicos previos.

Tabla 5.

Ensayos clínicos realizados con células madre derivadas del tejido adiposo

Trastornos  Estudios, n 
Enfermedad metabólica
Lipodistrofia 
Diabetes mellitus 
Enfermedad cardiovascular
Enfermedad vascular 
Cardiopatía isquémica  11 
Ictus 
Trastornos reumáticos
Tendón 
Artritis 
Enfermedad degenerativa discal 
Necrosis 
Trastornos renales y urológicos
Incontinencia urinaria 
Insuficiencia renal 
Trastornos de la uretra 
Enfermedades del sistema endocrino 
Trastornos respiratorios 
Enfermedad del sistema nervioso
Ataxia 
Hemiatrofia facial 
Esclerosis múltiple 
Parkinson 
Lesiones de la médula espinal 
Daño cerebral 
Trastorno mental 
Enfermedades del sistema digestivo
Trastornos intestinales 
Cirrosis hepática 
Fibrosis  11 
Enfermedades mamarias 
Enfermedad de injerto contra huésped 
Enfermedad de Crohn 
Injerto de grasa autóloga 
Síndrome de fragilidad 
PERSPECTIVAS FUTURAS

Las CMTA están apareciendo como una gran alternativa para la terapia celular en varios campos de la medicina, lo que implica una mejor comprensión de los mecanismos por los que las células o sus factores paracrinos podrían llevar a cabo la regeneración/recuperación tisular así como los factores moleculares clave que promueven la diferenciación de las CMTA a los diferentes linajes. Es más, queda por determinar si el lugar anatómico del que se aíslan, el sexo y la edad del donante o la presencia de comorbilidades pueden afectar a la eficacia terapéutica. Es importante considerar también la posibilidad de usar tanto CMTA autólogas como alogénicas, ya que varios estudios independientes han determinado bajo grado de inmunoestimulación por las CMTA127,128.

FINANCIACIÓN

Parte del trabajo contenido en este trabajo ha sido financiado por el Programa Nacional de Salud (SAF 2013-42962-R concedido a L. Badimon; SAF 2012-40208 concedido a G. Vilahur), el Instituto de Salud Carlos III (TerCel [Red de Terapia Celular] RD12/0019/0026) y la Fundación Jesús Serra (FIC-Barcelona).

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

Agradecimientos

Agradecemos a la Fundación Jesús Serra de Barcelona su continuo apoyo. G. Vilahur es investigadora Ramón y Cajal con un contrato con la Secretaría de Estado de Investigación, Desarrollo e Innovación del Ministerio de Economía y Competitividad de España (RyC-2009-5495).

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