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SEC 2021 - El Congreso de la Salud Cardiovascular
Zaragoza, 28-30 octubre 2021
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Dr. Héctor Bueno
Presidente del Comité Científico del Congreso

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4016. Cardiopatías familiares y genética cardiovascular
Texto completo

4016-6 - LA VÍA EP300/TP53 SE ENCUENTRA ACTIVADA MIENTRAS QUE WNT E HIPPO SUPRIMIDAS EN MIOCARDIO DE PACIENTES CON MIOCARDIOPATÍA ARRITMOGÉNICA TAMBIÉN SIN INSUFICIENCIA CARDIACA

Aitana Braza-Boils1, Juan R. Gimeno-Blanes2, María Sabater-Molina3, Julia Martínez-Solé4, Pilar Molina5, Juan Giner5, Paloma Hevia6, Ana Monzó6, Nuria Mancheño7, Leila Rouhi8, Siyang Fan8, Sirisha Cheedipudi8, Ali Marian8 y Esther Zorio9

1Grupo Acreditado CaFaMuSME, Fundación para la Investigación del Hospital Universitario y Politécnico La Fe, CIBERCV, ISCIII, Valencia. 2Unidad CSUR de Cardiopatías Familiares, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, CIBERCV, ISCIII, Murcia. 3Laboratorio de Cardiogenética, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca, Murcia. 4Servicio de Cardiología, Hospital Universitario La Fe, Valencia. 5Instituto de Medicina Legal y Forense, Grupo Acreditado CaFaMuSME, Fundación para la Investigación del Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia. 6Instituto de Medicina Legal y Forense, Valencia. 7Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia. 8Institute of Molecular Medicine and Department of Medicine, University of Texas Health Sciences Cent, Houston (Estados Unidos.). 9Servicio de Cardiología, Hospital Universitario La Fe, Grupo Acreditado CaFaMuSME. Fundación para la Investigación del Hospital Universitario y Politécnico La Fe, CIBERCV, ISCIII, Valencia.

Introducción y objetivos: La miocardiopatía arritmogénica (MCA) se caracteriza por la sustitución fibroadiposa del miocardio capaz de producir arritmias ventriculares, insuficiencia cardiaca (IC) y muerte súbita (MS). Nos propusimos analizar las vías patogénicas causantes de la disfunción del desmosoma como causa última de los acontecimientos posteriores y centramos nuestro estudio en etapas iniciales de la enfermedad, a diferencia de lo publicado en series de trasplante cardiaco.

Métodos: 1) Comparamos los transcriptomas (RNA-Seq, Illumina HiSeq 4000) de 3 biopsias endomiocárdicas de pacientes MCA (con mutación radical en desmoplaquina-DSP, arritmias ventriculares, sin IC, con FEVI conservada y FEVD normal), con los de 5 controles (C). 2) Los resultados de expresión génica se validaron en miocardio (VI y VD) de 5 víctimas de MS por MCA con mutación causal y sin clínica previa de IC, así como en 5 corazones controles. 3) La validación se extendió a verificar la afectación de los conexomas y citoesqueleto por inmunofluorescencia (IF) de desmoplaquina, conexina43 y vimentina.

Resultados: Identificamos 5.000 genes diferentemente expresados (GDEs) en MCA que predecían una supresión de la vía canónica Wnt (cWnt) e Hippo. En la validación, los niveles proteicos y los reguladores nucleares de estas vías se encontraron reducidos tanto en VI como en VD de pacientes MCA. Por el contrario, los niveles de la acetiltransferasa EP300, supresora de cWnt e Hippo, se encontraron aumentados y su diana, TP53, acetilada. El enriquecimiento funcional indicó que los GDEs se encontraban implicados en apical junction, reflejo de la adhesión celular, siendo la vía biológica más alterada, lo que fue corroborado por IF para las 3 proteínas seleccionadas. Adicionalmente, los GDEs se predicen como responsables de la disregulación de más de una docena de vías de transducción, incluyendo la señalización de Tec cinasas y de integrinas. Estos cambios se asociaron a una mayor apoptosis y fibroadipogénesis en los corazones MCA.

Conclusiones: En fases iniciales de MCA, sin IC, existe una alteración de la apical junction, activación de la vía EP300-TP53 y supresión de las vías Hippo/cWNT. Estos novedosos hallazgos apuntan a una mecanotransducción anormal en la patogénesis de esta enfermedad.

ISCIII, FEDER «Unión Europea, Una forma de hacer Europa», PT17/0015/0043, PI18/01231, PI18/01582, CB16-11-00261.

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