La amiloidosis es una enfermedad sistémica progresiva causada por proteínas mal plegadas que se acumulan progresivamente en el espacio intersticial en forma de fibrillas de amiloide en láminas β insolubles1. La amiloidosis cardiaca (AC) está causada por el depósito de fibrillas en el miocardio, el sistema de conducción del corazón y el tejido valvular2. Se ha observado que una proporción significativa de pacientes con estenosis aórtica (aproximadamente el 16%) —especialmente los tratados con un implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI)— presentan una miocardiopatía asociada a transtirretina (ATTR)3,4 y, con una prevalencia inferior, una AC de cadena ligera (AC-AL)5.

Sin embargo, el efecto de las fibrillas de amiloide en el deterioro estructural de la válvula y en los resultados clínicos de los pacientes a los que se les practica un TAVI sigue sin estar claro. Los pocos estudios existentes sobre este tema han aportado resultados contradictorios6–8. Por ejemplo, Scully et al.6 no observaron diferencias en las complicaciones periintervención de TAVI entre los pacientes con y sin amiloidosis, mientras que un metanálisis reciente mostró que la amiloidosis se asociaba a un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa y de otras complicaciones frecuentes, como ictus, insuficiencia cardiaca (IC) y lesión renal aguda (LRA)7. A la vista de estas discrepancias, se necesitan más estudios para dilucidar estas cuestiones.

En consecuencia, nuestro objetivo fue investigar el riesgo a 1 año de acontecimientos adversos tras el TAVI en pacientes con amiloidosis, utilizando una amplia red mundial federada de investigación en salud.

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Nuestro estudio incluyó 589 pacientes tratados con TAVI que presentaban amiloidosis (edad media±DE=78,9±8,2 años; 31,9% mujeres) y 52.296 pacientes tratados con TAVI que no tenían amiloidosis (edad media±DE=78,1±8,8 años; 40,3% mujeres). Antes del EPP, los pacientes con amiloidosis tenían una mayor probabilidad de ser varones y negros, afroamericanos o asiáticos, y de presentar una prevalencia significativamente mayor de factores de riesgo cardiovascular, IC, fibrilación auricular, trastornos del sistema de conducción, infarto cerebral previo, embolia pulmonar y enfermedad renal crónica, en comparación con los pacientes que no tenían amiloidosis (tabla 1). Los pacientes con amiloidosis tenían una mayor prevalencia de síndrome del túnel carpiano bilateral (el 3,7 frente al 1%; p<0,0001), estenosis raquídea lumbar (el 16,5 frente al 7,4%; p<0,0001), rotura espontánea de tendones (el 1,7 frente al 0,3%; p<0,0001), hipotensión ortostática (el 8 frente al 3,5%; p<0,0001) y macroglosia (el 1,7 frente al 0,01%; p<0,0001), que se consideran las señales de alarma clínicas más frecuentes de la AC9 (tabla 2).

Tras el EPP, con 589 pacientes en cada cohorte, no se observaron diferencias significativas entre los 2 grupos en cuanto a parámetros demográficos, medicación prescrita y diagnósticos, excepto en la prevalencia de trastornos del sistema de conducción, que siguió siendo mayor en los pacientes con amiloidosis en comparación con los que no presentaban esta enfermedad (el 29,9 frente al 22,1%, respectivamente; DEA=0,179) (tabla 1). En la figura 1, se presenta una evaluación visual de cómo el EPP redujo las diferencias entre los 2 grupos, lo cual aseguraba que los efectos observados tuvieran una menor probabilidad de deberse a factores de confusión.

Figura 1.

Gráfico de Love de las distribuciones de las puntuaciones de propensión antes y después del emparejamiento que muestra el grado de solapamiento entre los grupos. AV: auriculoventricular; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina.

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En la tabla 3, se muestra el número de acontecimientos tras la intervención de TAVI en los pacientes con y sin amiloidosis, y los correspondientes valores de HR, con el IC95% relativo, para los criterios de valoración principal y secundarios en el seguimiento de 1 año. Como muestran las curvas de Kaplan-Meier, los pacientes con un diagnóstico de amiloidosis presentaban un riesgo a 1 año significativamente superior del criterio de valoración combinado, en comparación con los controles (HR=1,27; IC95%, 1,08-1,49) (figura 2). Sin embargo, al analizar el supuesto de riesgos proporcionales, observamos una variabilidad sustancial en las estimaciones de riesgo en comparación con las esperadas (χ2=5,75; p de proporcionalidad=0,017). Este incumplimiento del supuesto de riesgos proporcionales sugiere que el impacto de la amiloidosis en los resultados tras TAVI puede variar a lo largo del tiempo. Al dividir el seguimiento en 2 periodos, se observó que el riesgo del criterio de valoración combinado en los pacientes con amiloidosis era mayor durante la fase tardía del seguimiento (HR=1,34; IC95%, 1,11-1,61) en comparación con la fase temprana (HR=1,17; IC95%, 0,95-1,43), sin que se incumpliera el supuesto de riesgos proporcionales en ninguno de los periodos (tabla 3).

Figura 2.

Curvas de Kaplan-Meier para el riesgo del criterio de valoración combinado tras el TAVI en pacientes con (línea azul) y sin (línea granate) amiloidosis. Líneas oscuras: probabilidad de supervivencia; bordes sombreados: intervalo de confianza del 95%; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

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En el análisis de los criterios de valoración secundarios, se observó que los pacientes con amiloidosis tenían una mayor probabilidad de presentar episodios agudos de IC (HR=1,37; IC95%, 1,10-1,70; χ2=0,124; p de proporcionalidad=0,724) a lo largo de todo el periodo de seguimiento, sin que se incumpliera el supuesto de riesgos proporcionales.

El riesgo de implante de un MP mostró una tendencia al aumento durante el seguimiento a largo plazo. En concreto, los pacientes con amiloidosis tenían un mayor riesgo global de implante de un MP (HR=1,41; IC95%, 1,02-1,95), pero con un supuesto de riesgos proporcionales en el umbral de la significación (χ2=2,92; p de proporcionalidad=0,087). Al considerar únicamente el periodo de seguimiento tardío (de 31 días a 1 año), el riesgo de implante de un MP tendió a aumentar, sin que se incumpliera la proporcionalidad (HR=2,25; IC95%, 1,15-4,41, χ2=0,175; p de proporcionalidad=0,676).

Los pacientes con amiloidosis también mostraron un mayor riesgo de ictus tras el TAVI. En concreto, el riesgo fue mayor durante todo el periodo de observación (HR=1,47; IC95%, 1,07-2,03, χ2=4,624; p de proporcionalidad=0,032) con un ligero incumplimiento de la proporcionalidad. Sin embargo, al considerar el periodo de seguimiento a largo plazo, el riesgo de ictus siguió siendo sistemáticamente superior, respetando la proporcionalidad (HR=1,67; IC95%, 1,16-2,40, χ2=1,447; p de proporcionalidad=0,229).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos en cuanto a los riesgos de LRA (HR=1,07; IC95%, 0,83-1,38), sin que se incumpliera la proporcionalidad (χ2=0,008; p de proporcionalidad=0,929). Del mismo modo, no se constataron diferencias significativas en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (HR=0,77; IC95%, 0,54-1,10), aunque en este criterio de valoración hubo una gran variabilidad a lo largo del periodo de observación (χ2=3,21; p de proporcionalidad=0,073) (figura 3).

Figura 3.

Curvas de Kaplan-Meier para el riesgo de muerte por cualquier causa tras el TAVI en pacientes con (línea azul) y sin (línea granate) amiloidosis. Líneas oscuras: probabilidad de supervivencia; bordes sombreados: intervalo de confianza del 95%; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

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Como muestran las curvas de Aalen-Johansen, la incidencia acumulada al final del seguimiento para los diferentes criterios de valoración en los pacientes con amiloidosis fue del 3,4% para la muerte por cualquier causa, del 25,7% para la IC, del 10,6% para el implante de un MP, del 8,6% para la LRA y del 11,1% para el ictus isquémico. Comparativamente, la incidencia acumulada en todos los pacientes sin amiloidosis fue del 3,8% para muerte por cualquier causa, del 16,5% para la IC, del 8,3% para el implante de un MP, del 6,7% para la LRA y del 6,3% para el ictus isquémico (figura 4).

Figura 4.

Curvas del estimador de Aalen-Johansen para los acontecimientos en pacientes con amiloidosis (A) y pacientes sin amiloidosis (B) tras el TAVI. MP: marcapasos; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

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En el presente estudio observacional, presentamos información clínica sobre una población de pacientes que se trataron con TAVI y que tenían un diagnóstico de amiloidosis. Nuestras principales observaciones son las siguientes: a) la amiloidosis se asoció a un mayor riesgo de acontecimientos adversos durante el primer año después del TAVI; b) el riesgo no fue constante a lo largo del tiempo y pareció aumentar progresivamente durante la última fase del periodo de seguimiento; c) el riesgo de IC se mantuvo estable durante todo el periodo de seguimiento, y d) a largo plazo, la amiloidosis se asoció a un mayor riesgo de implante de un MP y de ictus (figura 5).

Figura 5.

Figura central. El depósito de amiloide en el corazón podría aumentar el riesgo de acontecimientos adversos en el primer año tras el TAVI. Los pacientes con amiloidosis tienen un mayor riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca, ictus e implante de un marcapasos. HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; MP: marcapasos; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

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En nuestra población, la prevalencia de la amiloidosis en los pacientes tratados con TAVI fue de <1%. Este valor es significativamente inferior a los descritos en otros estudios, en los que la prevalencia de la AC en los pacientes candidatos a TAVI fue de aproximadamente un 8-16%3,10. Esta discrepancia podría explicarse por diversos factores. En primer lugar, los métodos de cribado para la detección de la amiloidosis no se aplican de manera uniforme en las distintas organizaciones sanitarias ni tampoco a lo largo del tiempo. De hecho, en el pasado, no se era consciente de que una gran proporción de los pacientes tratados con TAVI tenían una amiloidosis concomitante. Solo recientemente se ha recomendado ampliamente el empleo de las señales de alerta ecocardiográficas para la amiloidosis11,y los códigos de la CIE-10-MC específicos para la AC-ATTR y la AC-AL no se introdujeron hasta 2018, lo que ha llevado a una infranotificación de la enfermedad. En segundo lugar, las técnicas de imagen aplicadas para el cribado tienen diferentes niveles de sensibilidad y especificidad. Por ejemplo, se ha descrito que la resonancia magnética cardiaca tiene menor sensibilidad que la gammagrafía ósea12. Cuando a los pacientes se les realiza un cribado sistemático para detectar la AC-ATTR mediante gammagrafía ósea antes de la intervención, la prevalencia de la AC aumenta drásticamente6,8,13.

A pesar de la baja prevalencia de la amiloidosis en el análisis, nuestros resultados concuerdan con los de estudios previos que apoyan la hipótesis de que, si bien el TAVI mejora los resultados clínicos independientemente de la presencia de amiloidosis14, la AC en los pacientes candidatos a TAVI se asocia a una mayor tasa de acontecimientos adversos tras el reemplazo valvular.

En nuestro estudio, los pacientes con amiloidosis mostraron una mayor tendencia al agravamiento de la IC, y presentaron una mayor frecuencia de episodios agudos durante el seguimiento tanto a corto como a largo plazo tras la intervención. Aunque la falta de información sobre la fracción de eyección ventricular izquierda y derecha en la situación inicial y durante el seguimiento puede limitar la generalizabilidad de nuestros resultados, esta observación parece estar respaldada por los datos de estudios anteriores. En un estudio multicéntrico observacional prospectivo de 27 pacientes con AC-ATTR que se trataron con TAVI, Rosenblum et al.8 señalaron que, aunque la mortalidad fue similar a la de los controles, los pacientes con amiloidosis presentaron un mayor riesgo de hospitalización por IC 1 año y 3 años después de la intervención de TAVI. Estos resultados pueden explicarse por los depósitos de amiloide en el espacio extracelular miocárdico, que causan una rigidez progresiva de los ventrículos, lo que provoca una disfunción tanto diastólica como sistólica. Esto reduce la capacidad del corazón de revertir el remodelado tras el reemplazo valvular y aumenta el riesgo de IC postoperatoria15.

En este contexto, tal como indican los estudios histopatológicos16, debe tenerse en cuenta que las fibrillas de amiloide se depositan con frecuencia en el tejido valvular, lo que provoca un estado proinflamatorio que induce la diferenciación de las células intersticiales valvulares en miofibroblastos y células similares a los osteoclastos, que perpetúan la fibrosis y la calcificación de la matriz extracelular17. Estos mismos mecanismos anatomopatológicos podrían asociarse a la degeneración de las prótesis valvulares biológicas, pero estas hipótesis requieren más investigación18.

El ensayo AMYLOCARTESIAN (Prevalence and Post-surgical Outcomes of Cardiac Wild-type Transthyretin Amyloidosis in Elderly Patients With Aortic Stenosis Referred for Valvular Replacement; NCT02260466) es un estudio prospectivo multicéntrico en curso que podría ayudar a aclarar el efecto preciso de las fibrillas de amiloide sobre el miocardio y las válvulas protésicas.

En nuestro estudio, observamos que, tras el TAVI, los pacientes con amiloidosis tienen un mayor riesgo de ictus, no en el periodo periintervención, sino en el seguimiento a largo plazo. En un estudio observacional retrospectivo de 273 pacientes tratados con TAVI que presentaban una amiloidosis concomitante, Elzeneini et al.19 observaron que la AC se asociaba a un riesgo de ictus isquémico agudo 3 veces mayor durante la hospitalización índice (odds ratio=3,08; IC95%, 1,41-6,71). En cambio, Ismayl et al.20 no observaron una asociación significativa entre la amiloidosis y el ictus tras el TAVI. En un metanálisis que incluyó estos 2 estudios21, se llegó a la conclusión de que había un aumento significativo del riesgo de ictus en los pacientes con diagnóstico de amiloidosis que se trataron con TAVI en comparación con los que tenían tan solo una estenosis aórtica aislada (odds ratio=1,97; IC95%, 1,05-3,69).

Hay varios factores que podrían explicar este mayor riesgo. En primer lugar, el depósito de amiloide en el tejido valvular, junto con las calcificaciones valvulares, podría aumentar la cantidad de restos de la válvula nativa liberados durante el implante de la prótesis17. En segundo lugar, como consecuencia del depósito de amiloide en el miocardio auricular y la consiguiente miocardiopatía auricular, la AC conlleva de por sí un mayor riesgo de formación de trombos en las cavidades cardiacas22,23. El uso de protección embólica cerebral durante la intervención de TAVI sigue siendo objeto de debate en cuanto a los subgrupos de pacientes que podrían obtener un beneficio con esta estrategia24. Además, el tratamiento antitrombótico tras el TAVI podría individualizarse en función de las comorbilidades específicas de los pacientes, incluida la amiloidosis25. Hasta la fecha, la estrategia antitrombótica utilizada tras el TAVI en los pacientes que no tienen indicación para tratamiento anticoagulante oral consiste en monoterapia antiagregante plaquetaria con ácido acetilsalicílico26. Sin embargo, continúa existiendo un debate respecto a si es necesario un tratamiento antitrombótico más eficaz en grupos específicos de pacientes con mayor riesgo isquémico. Aunque los datos obtenidos en ensayos aleatorizados respaldan el tratamiento anticoagulante solamente en los pacientes con un diagnóstico de FA27–29, un diagnóstico temprano de una AC asociada a una miocardiopatía grave durante el cribado previo al TAVI podría influir en las decisiones terapéuticas antitrombóticas para reducir la incidencia de episodios tromboembólicos después de la intervención.

Otro resultado de interés de nuestro estudio fue que la amiloidosis aumentaba el riesgo de implante de un MP permanente principalmente entre 31 días y 1 año después del TAVI. Esto podría deberse principalmente a la mayor prevalencia de trastornos del sistema de conducción al inicio del estudio que observamos en los pacientes con amiloidosis, en comparación con los que no presentaban esta enfermedad, incluso después del EPP. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el bloqueo auriculoventricular completo y el bloqueo de rama derecha o izquierda de nueva aparición suelen ser consecuencia del propio reemplazo30, y que ello puede incrementar aún más la necesidad de implantar un MP en una parte significativa de los pacientes con amiloidosis. Nuestros resultados parecen respaldar esta hipótesis, y sugieren que la amiloidosis puede aumentar el riesgo a largo plazo de trastornos del sistema de conducción debido al depósito de fibrillas de amiloide en el sistema de conducción, tal como ha indicado recientemente una revisión sistemática y un metanálisis31. El diagnóstico de amiloidosis, a menudo asociada a una estenosis aórtica antes de la intervención, podría afectar a la elección de la válvula. El hecho de saber que un paciente presenta amiloidosis podría conducir a la elección de válvulas expandibles con balón en este tipo de pacientes, ya que algunos estudios sugieren que estas se asociarían a un mayor riesgo de trastornos de la conducción32–34. Además, los pacientes con un riesgo alto de bloqueo auriculoventricular, como son los que presentan una AC, podrían requerir una monitorización electrocardiográfica más cuidadosa y prolongada tras la intervención.

Durante el primer año tras el reemplazo valvular, el riesgo de LRA, una complicación importante del TAVI, no fue significativamente mayor en los pacientes con amiloidosis de nuestra cohorte que en los pacientes sin amiloidosis. Estos resultados difieren de los de estudios anteriores que describieron una tasa de LRA superior en esta población. Serán necesarios más estudios para determinar si los pacientes con amiloidosis son más vulnerables a la nefropatía inducida por contraste.

Además, la mortalidad no se vio afectada significativamente por la presencia de amiloidosis, según lo indicado por un estudio observacional previo6. Sin embargo, esto podría estar relacionado con el bajo número de pacientes considerados y con el periodo de seguimiento relativamente corto tras el acontecimiento índice, lo que podría haber limitado la potencia estadística de nuestro estudio.

Por último, en el análisis de sensibilidad, que evaluó las cohortes en 2 periodos diferentes (2005-2019 y 2020-2023), demostramos que los resultados del análisis principal eran coherentes a lo largo del tiempo y que, si bien las técnicas de TAVI han mejorado indudablemente, la asociación subyacente entre la amiloidosis y el criterio de valoración de interés se mantuvo estable. La HR ligeramente inferior en el periodo 2020-2023 puede reflejar un mejor resultado de la intervención a causa de los avances tecnológicos, pero no modifica de forma significativa la conclusión general.

Los pacientes con AC tienen un riesgo significativamente mayor de acontecimientos adversos en el primer año tras el TAVI, en especial por lo que respecta a la IC, así como un mayor riesgo de implante de un MP y de ictus a largo plazo. Se necesitarán nuevos estudios para comprender plenamente cómo afecta la amiloidosis a los resultados del TAVI y para investigar el papel específico de las fibrillas de amiloide en el deterioro de la estructura valvular.

No se ha recibido financiación para la elaboración de este artículo.

Este estudio retrospectivo está exento de la exigencia de consentimiento informado. La información examinada corresponde a un análisis secundario de datos ya existentes, no implica intervención ni interacción con participantes humanos, y está anonimizada según la norma de desidentificación definida en la Sección §164.514(a) del Reglamento de Privacidad de la ley HIPAA. El proceso a través del cual se anonimizaron los datos se atestigua mediante una determinación formal de un experto cualificado, tal como se define en la Sección §164.514(b)(1) del Reglamento de Privacidad de la ley HIPAA. Esta determinación formal por parte de un experto cualificado se actualizó en diciembre de 2020. En el presente estudio, solo hemos tenido en cuenta la variable de sexo y, lamentablemente, no la de género, según lo recomendado por las directrices SAGER.

No se ha utilizado inteligencia artificial en la preparación de este trabajo.

L. Gerra y T. Bucci: concepto, diseño, redacción de la versión preliminar del manuscrito, búsqueda bibliográfica, análisis estadístico e interpretación. Todos los autores: revisión crítica y aprobación final del manuscrito. L. Gerra y T. Bucci comparten la primera autoría de este manuscrito. L. Gerra, T. Bucci y G.Y.H. Lip son responsables de los datos publicados en este estudio.

Los autores no tienen conflicto de intereses.