El ensayo EXAMINATION-EXTEND, un ensayo multicéntrico, prospectivo y controlado, aleatorizó a 1.498 pacientes con IAMCEST a tratamiento con stents liberadores de everolimus o stents metálicos. Los criterios de inclusión y exclusión, así como los resultados clínicos a los 5 años de seguimiento ya se notificaron con anterioridad8. El ensayo EXAMINATION se reinició después como EXAMINATION-EXTEND (NCT04462315) para centrarse en los resultados a 10 años. Este estudio de seguimiento mantuvo las mismas metodología y validación de eventos que el ensayo original. Se obtuvo un seguimiento clínico completo de 1.427 pacientes (95,3%). Antes se dio información detallada sobre el estudio y los resultados del seguimiento a 10 años9–11.

Este estudio es un análisis a posteriori realizado para evaluar los predictores de POCE a 10 años en la población general del ensayo. Además, se clasificó a los pacientes según el tipo de primer evento, ya fuera FVD o evento no relacionado con FVD (no FVD), y después se los comparó desde el punto de vista del posterior POCE (figura 1). En este análisis, el FVD se definió como un objetivo compuesto integrado por muerte cardiaca, infarto de miocardio del vaso diana y RVD12. El no FVD englobó la muerte no cardiaca, el infarto de miocardio de vaso no diana y la revascularización de vaso no diana.

Figura 1.

Organigrama del ensayo de EXAMINATION con 1.498 pacientes. Los pacientes se clasificaron primero en función de la incidencia de cualquier POCE durante el seguimiento a 10 años. Luego, se reclasificó a los 529 pacientes que presentaron al menos 1 evento en 2 grupos según el tipo de primer evento, FVD primero frente a no FVD primero, con la comparación de los resultados hasta 10 años después. Las pérdidas en el seguimiento de los grupos con FVD primero y no FVD primero fueron del 1,7 y el 0,9% respectivamente. FVD: fallo del vaso diana; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; POCE: objetivo compuesto orientado al paciente.

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El objetivo primario de este estudio se definió como un POCE integrado por muerte por cualquier causa, algún infarto de miocardio o alguna revascularización. Los objetivos secundarios fueron los componentes individuales del POCE y muerte cardiaca, infarto de miocardio del vaso diana, lesión diana o RVD y trombosis del stent (determinada o probable). Todos los eventos fueron confirmados por un comité independiente de eventos clínicos, en concreto el Barcicore Lab de España, a partir de las definiciones del Academic Research Consortium13.

Las variables cuantitativas se expresan como media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] según su distribución. Las comparaciones estadísticas entre los grupos se realizaron con la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney, según el caso. Las variables cualitativas se expresan como número y porcentaje y se compararon mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, según el caso. Para evaluar los indicadores independientes de la primera aparición del POCE y los predictores independientes de eventos de primero FVD/primero no FVD, se utilizó un modelo de regresión de Cox. Todas las variables que alcanzaron un valor de p < 0,10 en el análisis univariante se incluyeron en el modelo de Cox.

Los resultados a largo plazo se compararon entre los pacientes según la naturaleza del primer evento (primero FVD frente a primero no FVD). El tiempo de seguimiento de los pacientes con primero FVD y primero no FVD comenzó a partir de la fecha en que ocurrió el primer evento. Cualquier posterior evento recurrente de cada tipo durante el seguimiento restante se incluyó en el análisis según lo requerido para el análisis de tiempo hasta el evento. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para valorar las tasas de eventos. Se calculó la incidencia acumulada de los objetivos primario y secundarios teniendo en cuenta cualquier muerte como un riesgo competitivo14. Dado que no se cumplió la suposición de riesgo proporcional del objetivo primario, verificada con la prueba de residuos de Schoenfeld (p < 0,05), tanto el modelo de tiempo de fallo acelerado como la diferencia en el tiempo de supervivencia medio restringido15 se utilizaron como principales análisis para comparar el efecto de primero FVD o primero no FVD en los resultados posteriores. El modelo de tiempo de fallo acelerado proporcionó una relación de tiempo que describe el retraso estimado hasta que ocurre un evento en un grupo cuando se compara con el otro. El tiempo de supervivencia medio restringido representa el tiempo medio sin ningún evento de resultado durante todo el seguimiento. Además, se realizó un análisis de la supervivencia con punto temporal de referencia para describir mejor el cambio en el riesgo del objetivo primario y los secundarios a lo largo del tiempo. En este análisis exploratorio se estimaron las hazard ratio (HR) entre los 2 grupos en 2 intervalos: de 0-5 y 5-10 años, durante los cuales se mantuvieron los riesgos proporcionales. La HR, la relación de tiempo y la diferencia en el tiempo de supervivencia medio restringido se notifican con intervalos de confianza del 95% (IC95%) y valores de p asociados. Se tuvo en cuenta la significación estadística de un valor bilateral de p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con STATA, versión 14.1 (StataCorp LLC, Estados Unidos).

De los 1.498 pacientes con IAMCEST incluidos en el estudio EXAMINATION-EXTEND, 969 (64,7%) no tuvieron eventos durante un seguimiento a 10 años, mientras que 529 (35,3%) presentaron un POCE. Las características clínicas y de las intervenciones de estos 2 grupos se muestran en la tabla 1. En comparación con los pacientes con un seguimiento sin eventos, los que presentaron un POCE eran mayores y con mayor prevalencia de tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión, antecedentes familiares de enfermedad coronaria y antecedentes de infarto de miocardio previo, intervención coronaria percutánea, cirugía de revascularización coronaria, ictus y arteriopatía periférica. Por lo que respecta a los datos del procedimiento, los pacientes con POCE presentaron una mayor prevalencia de enfermedad multivaso y recibieron con mayor frecuencia stents metálicos e implante directo de stents, con una mayor longitud del stent y mayor número de stents.

En el análisis multivariante, los únicos predictores independientes de la aparición de POCE fueron la edad (HR = 1,48; IC95%, 1,34-1,63; p < 0,001), diabetes mellitus (HR = 1,34; IC95%, 1,08-1,66; p=0,01), infarto de miocardio previo (HR = 1,66; IC95%, 1,04-2,63; p=0,03), arteriopatía periférica (HR = 1,58; IC95%, 1,08-2,31; p=0,02) y enfermedad multivaso (HR = 1,33; IC95%, 1,04-1,70; p=0,02) (figura 2).

Figura 2.

Gráfico de bosque que presenta los resultados de un análisis multivariante de factores asociados con el riesgo de POCE en la población total. El análisis se realizó con un modelo de regresión de Cox que incluye todas las variables con p < 0,10 en el análisis univariante. Los predictores independientes de POCE a 10 años fueron edad, diabetes mellitus, infarto de miocardio previo, arteriopatía periférica y enfermedad multivaso. CABG: cirugía de revascularización coronaria; HR: hazard ratio; IC95%, intervalo de confianza del 95%; ICP: intervención coronaria percutánea; IM: infarto de miocardio; SLE: stent liberador de everolimus.

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Entre los 529 pacientes con POCE, el primer evento fue un FVD en 296 y un no FVD en 233. El componente del evento de FVD fue muerte cardiaca en el 49%, infarto de miocardio del vaso diana en el 14,2% y RVD en el 47,6%. En el no FVD, el componente fue la muerte no cardiaca en el 44,1%, el infarto de miocardio de vaso no diana en el 9,4% y la revascularización del vaso no diana en el 47,2% (tabla 2). La mediana de tiempo fue de 718 [70-1.961] días para FVD primero y 1.518 [213-2.495] días para no FVD primero. Las características basales y de las intervenciones de los grupos con FVD primero y no FVD primero se diferenciaron solo en el uso de trombectomía manual (p=0,01) y en el diámetro máximo del stent implantado en la lesión culpable (p=0,04) (tabla 3), mientras que no se encontraron predictores independientes en el análisis multivariante.

Cincuenta de los 296 pacientes del grupo de primero FVD y 49 de los 233 del grupo primero no FVD presentaron después un POCE durante el resto del seguimiento. Según el modelo de estimación de fallo acelerado, no hubo ninguna diferencia significativa en el tiempo hasta el objetivo primario entre FVD primero y no FVD primero (relación de tiempo, 1,79; IC95%, 0,87-3,67; p=0,95) (figura 3). El tiempo de supervivencia medio restringido fue de 2.852 días para el grupo con FVD primero y de 2.731 días para el grupo con no FVD primero (diferencia, 121 días; IC95%, –64 a 307; p=0,20). Además, como se muestra en la tabla 4, el tiempo hasta la aparición de cualquier resultado secundario no presentó diferencias estadísticas entre los pacientes con FVD primero y aquellos con no FVD primero.

Figura 3.

Incidencia acumulada estimada con el método de Kaplan-Meier con intervalos de confianza del 95% de un posterior POCE según el tipo de primer evento: FVD primero o no FVD primero. Debido a la falta de proporcionalidad de riesgos, el efecto de FVD primero o no FVD primero en un posterior POCE se evaluó con un modelo de tiempo de fallo acelerado que proporciona un valor de relación de tiempo que describe el retraso estimado hasta la aparición de un evento de un grupo en comparación con el otro. FVD: fallo del vaso diana; IC95%: intervalo de confianza del 95%; POCE; objetivo compuesto orientado al paciente.

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El riesgo del objetivo primario varió con el tiempo, sin diferencias en el número de eventos entre los 2 grupos (FVD primero y no FVD primero) durante los primeros 5 años de seguimiento (HR = 0,93; IC95%, 0,59-1,48; p=0,77), mientras que el grupo de FVD primero se caracterizó por un menor riesgo de POCE (HR = 0,28; IC95%, 0,12-0,62; p=0,002) de 5 a 10 años (figura 4). La reducción del riesgo de POCE durante el seguimiento tardío de los pacientes con FVD primero se debió principalmente a una menor tasa de mortalidad tardía (tabla 5).

Figura 4.

Análisis de la supervivencia con punto temporal de referencia que muestra la incidencia acumulada de POCE en 2 intervalos. Curvas de incidencia acumulada con sus IC95% estimadas con el método de Kaplan-Meier en 2 intervalos: los primeros 5 años y de 5 a 10 años de seguimiento. Las HR con sus IC95% se determinaron mediante regresión de Cox. FVD: fallo del vaso diana; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; POCE: objetivo compuesto orientado al paciente.

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Los pacientes con IAMCEST son una población muy analizada, con varios estudios sobre la incidencia y los predictores de eventos adversos durante el seguimiento a corto o medio plazo4,16–19. Sin embargo, los datos sobre los resultados a muy largo plazo de estos pacientes son escasos y la mayoría de los estudios se han centrado solo en la mortalidad5. En nuestro análisis a posteriori del ensayo EXAMINATION-EXTEND, se presentan resultados específicos tras evaluar los predictores de POCE durante un seguimiento de 10 años. Nuestras conclusiones revelan que solo una tercera parte de los pacientes con IAMCEST sufrieron un evento del POCE después de 10 años, mientras que los demás no presentaron eventos durante este periodo. Coughlan et al.20 comunicaron resultados sobre la aparición a 10 años del POCE en pacientes tratados con stent farmacoactivo (SFA) por síndrome coronario agudo, también pacientes con angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. En su análisis, más del 60% de los pacientes tenían un POCE a los 10 años. La diferencia entre estas conclusiones y las nuestras se puede atribuir al menos en parte a las diferencias en la presentación clínica y, por consiguiente, en el perfil de riesgo basal de los pacientes, ya que nuestra población con IAMCEST es más joven y con una menor proporción de comorbilidades.

Los pacientes que presentaron un POCE se caracterizaron por un perfil de riesgo cardiovascular desfavorable que comprende edad avanzada, diabetes mellitus, infarto de miocardio previo, arteriopatía periférica y enfermedad coronaria multivaso. Algunos de estos factores, como la edad, la diabetes mellitus y la enfermedad multivaso, han sido ampliamente reconocidos como predictores de resultados a corto plazo después del IAMCEST y se incluyen en la mayoría de las puntuaciones pronósticas del riesgo existentes21–25. Nuestro estudio confirma que estas características continúan correlacionándose con la aparición de eventos adversos durante el seguimiento a largo plazo. Por lo tanto, su presencia debería impulsar a los pacientes y médicos a adoptar un enfoque más centrado en la prevención secundaria incluso una década después del evento inicial.

Si se adopta una perspectiva alternativa sobre nuestros resultados, cabe destacar que una alta proporción de pacientes (969 de 1.498; 64,7%) no presentaron ningún evento durante el periodo de 10 años tras el IAMCEST. Este resultado es tranquilizador e indica que este puede ser aún más favorable en la práctica contemporánea debido a los avances en los aspectos relacionados con las intervenciones y el tratamiento médico durante la última década: desde la inclusión de pacientes en el ensayo EXAMINATION (del 31 de diciembre de 2008 al 15 de mayo de 2010) se han establecido e implementado numerosas recomendaciones importantes en la práctica clínica habitual. Ente estas recomendaciones se encuentran la adopción del acceso radial como enfoque estándar, el uso de SFA de segunda generación en lugar de stents metálicos y la prescripción de inhibidores del receptor P2Y12 potentes en el tratamiento antiagregante plaquetario doble cuando no esté contraindicado26.

En nuestro análisis, el FVD fue el primer evento durante el seguimiento de la mayoría de los pacientes (el 56 frente al 44%), con una mediana de tiempo hasta la aparición de 718 [70-1.961] días, en comparación con 1.518 [213-2.495] días para los eventos no FVD. Estos resultados confirman la tendencia previa de aparición temprana de eventos adversos relacionados con el vaso diana (VD) frente a los no relacionados con el VD27,28 debido al tiempo del proceso de curación después del implante de un stent. En cambio, los eventos no relacionados con el VD pueden atribuirse en parte a la progresión de la enfermedad que afecta a todo el árbol coronario. Por lo tanto, estos eventos tienden a aparecer con una distribución más uniforme a lo largo de los años y se convierten en los eventos más frecuentes durante el seguimiento a largo plazo.

También se investigó si un evento relacionado con el VD que ocurre como primer evento tendría un impacto considerablemente distinto en el posterior riesgo de eventos. Se presumió que los pacientes que presentaron un evento en el vaso culpable como primer evento correrían mayor riesgo de posteriores eventos que los que sufrieron un evento no relacionado con el VD. Sin embargo, nuestras conclusiones indican que el tipo de primer evento no influye en la aparición del POCE posterior.

Los pocos datos previos indican que los reinfartos tempranos pueden estar relacionados con un mayor riesgo de mortalidad posterior. Con todo, los datos se obtuvieron de estudios realizados en la era de la trombolisis o durante la adopción temprana de la intervención coronaria percutánea primaria29–32. Dos subanálisis más recientes del ensayo HORIZON-AMI demostraron que el reinfarto se asocia con la mortalidad cardiaca y por cualquier causa7, mientras que la RVD aumenta el riesgo de posteriores infartos de miocardio sin un impacto significativo en la mortalidad6.

El valor añadido de nuestro análisis consiste en que el riesgo de eventos adversos recurrentes no está influido por el tipo de primer evento, ya sea del VD o no relacionado con el VD. Así, se debe realizar a conciencia un seguimiento en prevención secundaria tanto de quienes sufren un FVD después del IAMCEST como de aquellos que no.

Es de destacar que las curvas de incidencia acumulada de POCE para los eventos con FVD primero y no FVD primero se cruzaron y se separaron durante el periodo de seguimiento posterior, lo que indica un cambio en los riesgos a lo largo del tiempo. Al analizar esta tendencia con un análisis de la supervivencia con punto temporal de referencia, se observó un mayor riesgo de POCE tardío (de 5 a 10 años) en el grupo de no FVD primero, impulsado principalmente por un mayor número de muertes tardías. Un evento de no FVD puede indicar la progresión de la enfermedad ateroesclerótica por todo el árbol coronario, lo que podría identificar a una población con un riesgo aún mayor.

Además, es importante tener en cuenta que los factores de riesgo, las comorbilidades y los tratamientos farmacológicos pueden cambiar durante un periodo de seguimiento de 10 años. Del mismo modo, el perfil de riesgo de los pacientes, que se clasificó inicialmente en el momento de la inclusión, puede evolucionar con el tiempo. Estos factores pueden explicar en parte el cambio tardío en los riesgos entre pacientes con eventos de FVD primero y no FVD primero. Este hallazgo debe valorarse solo como generador de hipótesis y requiere confirmación mediante más estudios con la misma duración de seguimiento.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, este fue un análisis a posteriori, por lo cual sus conclusiones solo pueden considerarse generadoras de hipótesis. En segundo lugar, la necesidad de utilizar modelos de riesgo no proporcionales para comparar los resultados le restó potencia estadística. Por último, no se dispuso de varias características clínicas y procedimentales (p. ej., puntuaciones Syntax, tratamiento médico durante el seguimiento, etc.), así como de otros objetivos clínicos clave para llevar a cabo el análisis, como ictus, hemorragia, complicaciones vasculares y hospitalización por insuficiencia cardiaca.