En este estudio transversal, retrospectivo, observacional y descriptivo se incluyó a pacientes con EA grave aislada remitidos al Hospital Universitario de Navarra para someterse a una sustitución de válvula aórtica (VA) entre junio de 2013 y febrero de 2015. Se diagnosticó EA siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología20. Se recogió el suero 24h antes de la intervención quirúrgica y se conservó a –80°C hasta los análisis por lotes. Se evaluó concomitancia de enfermedad coronaria (EC). Se obtuvo el consentimiento informado. Se acordó el protocolo del estudio con las recomendaciones éticas de la Declaración de Helsinki de 1975 y lo aprobó el comité de investigación con humanos de nuestra institución (Comité Ético de Experimentación Clínica, Gobierno de Navarra, Departamento de Salud; número de comité de ética: 2015/26).

Se hizo la ecocardiografía transtorácica con un ecógrafo consola VIVID7 3,5MHz (ecógrafo GE) o un IE-33 (Phillips Healthcare), de acuerdo con las recomendaciones actuales. Se evaluaron los gradientes transaórticos de presión máxima y media y el área de la VA mediante ecuación de continuidad.

Los estudios de RMC se hicieron con un aparato de resonancia de 1,5 T (Avanto). Se utilizaron secuencias de precesión libre en estado estacionario para evaluar las dimensiones, la masa y la función del VI y el área de la VA. Se adquirieron las imágenes de RTG 10-15min tras la inyección intravenosa de contraste de gadolinio (Dotarem, 0,1 mmol/kg de peso corporal). Se adquirieron imágenes de gradiente eco con recuperación de inversión para detectar áreas de RTG. Se optimizaron los tiempos de retraso en la inversión para anular el miocardio normal. Se utilizaron imágenes de cinerradiografía (precesión libre en el estado estacionario) para evaluar el volumen, la masa y la función del VI. Se contornearon manualmente los bordes endocárdico y epicárdico del VI con el software ARGUS (Siemens Medical Solutions). Para determinar las velocidades del flujo, se evaluó la gravedad de la EA con planimetría derivada de la RMC del área de la VA y secuencias de contraste de fase.

Se calculó la masa del RTG de manera semiautomática con el software QMass MR7. La fibrosis intramiocárdica (difusa o focal que incluyera la unión interventricular) y subendocárdica y la fibrosis difusa generalizada de los anillos mitral y aórtico se consideraron patológicas.

Se cuantificó la concentración de sST2 circulante con un enzimoinmunoanálisis disponible en el mercado (Presage, Critical Diagnostics) y siguiendo las instrucciones del fabricante.

Las variables categóricas se expresan como porcentajes y se compararon con la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, según conviniera. Se evaluaron las variables continuas con la prueba de la t de Student con datos independientes y el análisis unidireccional de la varianza si la distribución era normal. En caso contrario, se utilizaron la prueba de la U de Mann-Whitney o la prueba de Kruskal-Wallis. Se hicieron pruebas a posteriori según conviniera. Se calcularon los coeficientes de correlación de Pearson o Spearman. Se recurrió al diseño de modelos de regresión lineal para mostrar los marcadores clínicos y biológicos útiles para estratificar/identificar a los pacientes con FMS. Se utilizó el software GraphPad Prism 9,0, versión SPSS 28,0.1.0 o el paquete estadístico R, v. 3,6.

Los datos que respaldan los resultados de este estudio se hallan disponibles previa solicitud razonada al autor para correspondencia.

Este estudio transversal, retrospectivo, observacional y descriptivo incluyó a 79 pacientes consecutivos (el 60,8% varones; mediana de edad, 73,0 [68,0-78,0] años) con EA grave. En la tabla 1 se muestran las características basales y demográficas de la cohorte. A partir de los datos publicados previamente sobre el ST2 sérico en pacientes con EA a los que va a practicarse una sustitución de la válvula21, se calculó que la magnitud del efecto era 0,625.

Para validar el tamaño de la muestra y la potencia estadística de la cohorte, se calculó la magnitud del efecto de la f de Cohen (f2=0,39 y α=0,05). La potencia estadística de la muestra fue > 90%.

Se clasificó a los pacientes como RTG positivos o negativos (tabla 1). Se compararon todas las variables registradas en la tabla 1 entre los grupos de RTG con pruebas de la χ2 para las variables categóricas y con pruebas para datos univariantes independientes como la t de Student o la U de Mann-Whitney para las variables continuas. Es importante destacar que se detectó FMS del VI en el 53,2% de los pacientes y que esta fue más probable en los varones (el 71,4 frente al 48,6%; p=0,039). La EC prevaleció entre los pacientes RTG positivos (el 50 frente al 27%; p=0,037). Los pacientes RTG positivos presentaron más dilatación del VI y aumento de la masa del VI y menor fracción de eyección, tal como demostraron los parámetros de la RMC: diámetro telediastólico del VI (p=0,001), grosor del tabique interventricular (p=0,017), volumen telediastólico indexado (VTDI) (p=0,01), volumen telesistólico indexado (VTSI) (p<0,001), masa indexada del VI (p=0,001) y fracción de eyección del VI (FEVI) (p <0,001), todos independientemente del grado de estenosis. Solo los pacientes RTG positivos (23,8%; p=0,001) tenían una FEVI <50%.

La concentración de sST2 fue mayor en los pacientes con FMS que en los que no la sufrían —37,2 (31,2-39,8) frente a 18,9 (16,0-22,7); p <0,001—. En el análisis de la curva de eficacia diagnóstica (curva ROC) y el estadístico de Youden, el umbral de sST2 para la identificación de pacientes con FMS fue ≥ 28,2 ng/ml (sensibilidad del 88%, especificidad del 100%; área bajo la curva [AUC] = 0,942; p <0,001) (figura 1). Los pacientes con sST2 ≥ 28,2 presentaron mayor hipertrofia del VI que aquellos con sST2 <28,2 (grosor del tabique interventricular, p=0,022; masa indexada del VI, p=0,01) (tabla 1 del material adicional). Cabe destacar que cifras de sST2 ≥ 28,2 solo se observaron en pacientes con RTG positivos.

Figura 1.

Curva de eficacia diagnóstica (curva ROC) y valor umbral para la sustitución mediante sST2 circulante para el diagnóstico de sustitución mediante FMS en pacientes con EA grave. Área bajo la curva (AUC) para la sustitución mediante sST2, 0,942 (sensibilidad del 88%, especificidad del 100%; p <0,001).

(0.07MB).

La masa de RTG del VI tiene correlación positiva con los parámetros de la RMC que indican una mayor dilatación del VI (diámetro telediastólico del VI, r=0,3733, p=0,001; VTS, r=0,5370, p=0,002; VTD, r=0,3631, p <0,001) (figura 2A-C) e hipertrofia (grosor del tabique interventricular, r=0,3514, p=0,002; masa del VI, r=0,4133, p=0,001) (figura 2D,E) y con una FEVI considerablemente reducida (r=−0,5390, p <0,001) (figura 2F). La concentración de sST2 circulante se relacionó con aumento de la masa del VI (r=0,3977, p=0,002) (figura 2G). Es importante destacar que la masa de RTG del VI se correlacionó claramente con la concentración de sST2 circulante (r=0,7497, p <0,001) (figura 2H).

Figura 2.

Correlación entre la masa de realce tardío de gadolinio y los parámetros de la resonancia magnética cardiaca y la concentración de sST2 circulante. La masa de RTG se relacionó con marcadores de dilatación del VI (A-C), hipertrofia del VI (D y E) y disfunción del VI (F). El sST2 circulante se relacionó con masa del VI (G), masa de RTG (H) y masa de RTG solo en los varones (I) en el estudio de grupos separados por sexo. DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; GTIV: grosor del tabique interventricular; RTG: realce tardío de gadolinio; sST2: ST2 soluble; VI: ventrículo izquierdo; VTS: volumen telesistólico.

(0.39MB).

Se investigaron los distintos perfiles de la FMS, la fibrosis intramiocárdica y la fibrosis subendocárdica. En la tabla 2 se muestran las comparaciones multivariantes entre los 3 grupos y los análisis a posteriori correspondientes, en la tabla 2 del material adicional. Tal como se muestra en la tabla 1, 42 pacientes (53,2%) presentaban FMS: 23 (54,8%) de estos mostraban fibrosis intramiocárdica y 19 (42,4%), fibrosis subendocárdica (tabla 2). La concomitancia de EC y haber sufrido antes un infarto de miocardio fueron más frecuentes en los pacientes con fibrosis subendocárdica que en aquellos con fibrosis intramiocárdica (respectivamente, el 78,9 frente al 27,0%, p=0,001; el 21,1 frente al 4,3%, p=0,008). Se observó concordancia entre los segmentos enfermos de las arterias coronarias y las zonas de fibrosis miocárdica en 14 de los 15 pacientes con fibrosis subendocárdica, EC y RTG positivos (el 73,7% de todos los pacientes con fibrosis subendocárdica). En 1 paciente con EC (5,26%), la fibrosis subendocárdica no se relacionó con la arteria coronaria enferma y 4 pacientes con fibrosis subendocárdica no habían padecido EC con anterioridad.

En conjunto, los pacientes con fibrosis subendocárdica RTG positivos presentaron mayor dilatación del VI y peor FEVI (incluso <50%) (diámetro telediastólico del VI, 50,0 [47,0-55,5] frente a 47,0 [44,0-50,0], p=0,019; VTD indexado, 69,0 [56,5-102,0] frente a 67,0 [54,8-71,2], p=0,037; VTS indexado, 32,0 [20,0-48,0] frente a 19,0 [10,8-23,0], p=0,001; FEVI, 55,6 ± 16,9 frente a 70,4 ± 9,7%, p=0,001), mientras que los pacientes con fibrosis intramiocárdica tendieron a sufrir más hipertrofia del VI, tal como muestra la masa indexada del VI (g/m2): 97,0 [87,0-128,0] frente a 84,0 [68,0-93,5] (p=0,004).

La concentración de sST2 fue mayor en los pacientes con fibrosis intramiocárdica que en aquellos con fibrosis subendocárdica (38,5 [37,0-40,2] frente a 31,5 [28,2-35,9], p=0,006). No obstante, no se observaron diferencias en la masa de RTG entre la fibrosis intramiocárdica y la fibrosis subendocárdica.

Solo se constató disfunción del VI en los pacientes con FMS (tabla 2). Se diferenciaron 2 grupos de pacientes con EA grave y FEVI conservada (> 50%): a) sin fibrosis (RTG–) y b) con fibrosis (RTG+) (tabla 3). En los pacientes con RTG+ se observó una tendencia al aumento de la hipertrofia del VI (grosor del tabique interventricular, p=0,052; masa indexada del VI, p=0,052; masa de RTG, p=0,001; masa de RTG del VI, p=0,001) y dilatación significativa (diámetro telediastólico del VI, p=0,022; VTS indexado, p=0,044). Esto simultáneamente al empeoramiento de la función del VI (la FEVI en RTG– frente a RTG+ fue 68,5% [64,8-77,2] frente a 65,0% [56,0-76,0], p=0,001). Cabe destacar que la concentración de péptido natriurético cerebral (BNP) fue considerablemente mayor con fibrosis que sin ella (188 [79,5-283,5] frente a 78,6 [46-219]; p=0,025). Sorprendentemente, la concentración de sST2 fue significativamente mayor en los pacientes con FEVI > 50% y fibrosis concomitante que en los que no sufrían fibrosis (38,0 [31,8-40,0] frente a 18,9 [16,0-22,7]; p<0,001) (tabla 1).

El modelo de regresión lineal multivariante con selección retrógrada reveló que la FEVI y la concentración de sST2 se relacionaban independientemente con la carga de FMS (tabla 4). Cuanto más baja la FEVI, mayor la carga de FMS y viceversa. Por cada aumento del 1% en la FEVI, la FMS disminuía en 0,22 unidades. Es curioso que, independientemente de la FEVI, la concentración de sST2 se mantuvo asociada a la FMS: 1 ng/ml de sST2 se relacionaba con un aumento de 0,17 unidades de fibrosis. La distribución de residuales del modelo fue aproximadamente normal, pero con un aumento de la varianza. Así pues, para confirmar aún más la significación de las relaciones observadas, la dirección y la magnitud relativa, se aplicaron las transformaciones de Yeo-Johnson a la variable dependiente (FMS) tras calcular el valor lambda (–0,75) por el método de la probabilidad máxima22. La modelización de la relación entre la variable dependiente transformada (FMS) y las variables independientes (sST2 y FEVI) reveló que no había diferencias con respecto del modelo de regresión lineal multivariante original (tabla 3 del material adicional). Por último, se comprobaron las hipótesis de regresión lineal con el paquete gvlma (Global Validation of Linear Models Assumptions) en R23. Puesto que la fibrosis miocárdica puede deberse a la EA o la EC, se volvió a analizar los datos mediante regresión lineal multivariante y se excluyó a los pacientes que habían sufrido infarto de miocardio y EC (tabla 4 del material adicional). Estos resultados coinciden con el modelo original (tabla 4). Por último, se analizó la validez interna de los resultados mediante muestreo con reposición, tal como se especifica en los métodos. Los resultados se muestran en la tabla 5 del material adicional y confirman la solidez estadística de los análisis.

Se ha propuesto la existencia de diferencias patológicas relacionadas con el sexo subyacentes al fenotipo de la EA. Así pues, además se agrupó la cohorte del estudio por sexos (tabla 5). Se estudiaron las diferencias entre sexos para los parámetros cuantitativos registrados con los análisis univariantes. Fumar y tener antecedentes de fibrilación auricular fueron variables considerablemente distintas entre uno y otro sexo (p <0,001 y p=0,043 respectivamente). Tal y como se esperaba, el área de la VA era mayor en los varones que en las mujeres (p=0,009). No obstante, los gradientes (gradiente máximo, p=0,213; gradiente medio, p=0,164; FEVI, p=0,377) no difirieron entre los sexos.

Los parámetros de la RMC revelaron mayores hipertrofia y dilatación del VI en los varones que en las mujeres, junto con un aumento de la prevalencia de la FMS global (el 62,5 frente al 38,7%; p=0,039). Cabe destacar que la concentración de sST2 profibrótico circulante fue considerablemente mayor en los varones que en las mujeres (31,8 [22,7-39,3] frente a 21,6 [16,3-30,2]; p=0,007).

Se observaron diferencias relacionadas con el sexo en comparación con el impacto de la FMS en los pacientes RTG positivos y RTG negativos dentro de cada grupo (tabla 6). En los varones, la FMS se relacionó con dilatación (diámetro telediastólico del VI, 53,0 [47,5-56,8] frente a 47,5 [44,5-51,0], p=0,009; VTS indexado, 31,5 [23,0-46,5] frente a 19,0 [11,0-23,0], p=0,002) y disfunción del VI (FEVI, 57,0% [48,5-67,0] frente a 71,0% [66,0-82,0]; p=0,006) y estos resultados no se observaron en las mujeres RTG positivas comparadas con las RTG negativas.

La FMS se relacionó con una alta concentración de sST2 independientemente del sexo (tabla 6). No obstante, el sST2 se correlacionó con la masa del RTG (r=0,6604, p <0,001) (figura 2I) solo en los varones.

Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, no se pudo reunir suficientes pruebas sobre las relaciones causales debido a las limitaciones inherentes al diseño experimental transversal del estudio. Segundo, según publicaciones previas, se confirma que el tamaño aparentemente reducido de la muestra del estudio es adecuado y tiene una potencia estadística superior al 90%. No obstante, esto es una limitación para estudiar la expresión dependiente del sexo de sST2 y su relación con los parámetros de la RMC y la FMS. Tercero, la cohorte del estudio representa una población real de pacientes consecutivos con EA grave aislada. Sin embargo, es muy probable que el sesgo de selección se deba a los criterios de exclusión. Por ejemplo, excluir la insuficiencia de la válvula aórtica o la enfermedad concomitante entre moderada y grave de la válvula mitral, que son muy prevalentes en la EA degenerativa, puede haber aumentado el porcentaje de pacientes con válvula aórtica bicúspide. Otros criterios de exclusión tales como la contraindicación para RMC podrían no interferir de manera significativa con la validez externa de los resultados, ya que en la práctica clínica a estos pacientes no se les sometería a ninguna cuantificación de la FMS mediante RMC. Al contrario, los pacientes con EA aislada o que tengan contraindicada la RMC se beneficiarían claramente de la evaluación de sST2 circulante. Por último, aunque se confirmaron estadísticamente el tamaño adecuado de la muestra y la validez interna del modelo, no puede descartarse la posibilidad de que algún criterio de exclusión haya influido en la prevalencia inusual de válvula aórtica bicúspide en la cohorte, y ello podría amenazar la validez externa de los resultados. Se requerirán estudios de repetición con series más grandes para evaluar las diferencias sexuales, validar la causalidad de las relaciones reportadas y eludir el efecto del gran número de válvulas aórticas bicúspides en la cohorte.