El diseño del ensayo ETIFIC se ha publicado con anterioridad32. Es un ensayo clínico multicéntrico, controlado y aleatorizado, de diseño abierto sin enmascaramiento, con 2 grupos paralelos y de 6 meses de duración, llevado a cabo en 20 hospitales, en su mayoría de nivel terciario pero con algunos de nivel secundario, que disponían de unidades de IC en 10 comunidades autónomas de España.

Se incluyó a pacientes con IC, en NYHA II-III y con FEVI ≤ 40% tras su hospitalización en una sala de cardiología. Se excluyó a los pacientes con cirugía electiva, contraindicación para el uso de BB o que estaban recibiendo ya el 100% de la dosis objetivo o la dosis máxima tolerada, necesidad de asistencia domiciliaria o terminal o incapacidad para el autocuidado.

Se estableció un sistema de supervisión activa para el reclutamiento de los pacientes elegibles para el estudio en cada hospital, con una asignación aleatoria centralizada en el Hospital de Galdakao, aplicando un cociente de asignación al grupo de intervención o el de control 1:1, en bloques de 4 pacientes cada uno y con estratificación según el hospital, utilizando para ello tablas generadas por ordenador. La lista de aleatorización generada mediante este proceso no se reveló y se mantuvo en lugar seguro. Se estableció un periodo de titulación de 4 meses y uno de seguimiento de 6 meses después de la inclusión.

Un comité de adjudicación clínica y de seguridad, que desconocía el grupo de asignación, el participante y el hospital, se encargó de supervisar la seguridad de la investigación y evaluó todos los EA. Además de lo notificado por los investigadores de cada centro, la vigilancia de EA incluyó un examen de todas las variables preespecificadas con posible asociación con la titulación y la resolución de los EA a los 4 meses, así como una supervisión activa de los ingresos, la mortalidad y los motivos clínicos de la pérdida para el seguimiento de todos los participantes. Todos los eventos fueron evaluados con un diseño ciego por un mínimo de 4 miembros de este comité, y en caso de discrepancias, por un quinto miembro. La decisión final la tomaron como mínimo 3 miembros. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica del País Vasco y los Comités de Ética de cada uno de los hospitales (n=20). Se solicitó el consentimiento informado por escrito. Este estudio se llevó a cabo cumpliendo los principios de la Declaración de Helsinki.

A continuación se resume brevemente el protocolo de los 2 grupos aleatorizados que se describió en el artículo sobre el diseño, publicado con anterioridad32.

El objetivo principal fue comparar las dosis relativas medias de BB alcanzadas (porcentaje de la dosis objetivo) en los grupos de enfermeras de IC y de cardiólogos de IC después de 4 meses de titulación. El porcentaje de la dosis objetivo se definió siguiendo las recomendaciones indicadas en la guía sobre IC de la ESC respecto a la dosis establecida como objetivo2.

Los objetivos secundarios fueron comparar las siguientes variables en los 2 grupos: a) las dosis relativas medias de IECA, ARA-II y ARM a los 4 meses de titulación; b) el porcentaje de EA atribuibles a los cambios de dosis en los 4 meses de titulación; c) las variables que influían en que se alcanzara la dosis objetivo; d) las tasas de mortalidad y de rehospitalizaciones a los 6 meses de iniciarse la titulación, y e) los cambios de la FEVI, la clase funcional de la NYHA, la distancia recorrida en 6min, las concentraciones de NT-proBNP y las puntuaciones de calidad de vida durante todo el periodo de estudio, en función del grupo asignado.

Se planteó una hipótesis de no inferioridad. Las variables consideradas se han descrito en el artículo sobre el diseño32.

Para la hipótesis de que la dosis relativa de BB alcanzara un 52% al final del estudio, y aplicando un margen de equivalencia del 7%, serían necesarios 157 pacientes por grupo para un valor de significación α=0,05 y una potencia estadística del 80% (β=0,80). Así pues, calculando que se perdería para el seguimiento hasta un 20% de los pacientes, sería preciso reclutar a 314 pacientes por grupo para poner a prueba las hipótesis principales32.

El análisis se realizó según el criterio de intención de tratar. Se utilizó la prueba de la t de Student (o la prueba de Wilcoxon no paramétrica si los datos no tenían una distribución normal) y la prueba de la χ2 (o la prueba exacta de Fisher) para comparar las características sociodemográficas y clínicas basales de los pacientes de los 2 grupos. El efecto atribuible a la intervención se estimó comparando las diferencias de dosis relativas de BB (objetivo principal del estudio), IECA, ARA-II y ARM alcanzadas entre los grupos, evaluadas a los 4 meses de titulación, y se calculó el intervalo de confianza del 95% (IC95%). Se realizó un análisis multivariado para los objetivos principal y secundarios predefinidos en el diseño inicial del estudio32. El modelo se ajustó para las variables dosis inicial, edad, nivel de estudios, frecuencia cardiaca inicial, amiodarona y número de visitas del profesional que realizó la titulación de la dosis objetivo/visita adicional; estos factores se consideraron pertinentes y con un posible efecto en la dosis según lo indicado por una revisión de la literatura. Todas las variables con p <0,20 se incluyeron como variables explicativas en un modelo multivariante, tomando la dosis relativa como variable de respuesta. El efecto del tiempo se estimó en 2 determinaciones repetidas para cada participante, utilizando modelos de regresión lineal mixtos con efectos fijos (tiempo, intervención, interacción entre tiempo e intervención) y efectos aleatorios (efecto específico de cada participante y centro en el nivel de referencia y el efecto del tiempo). En estos modelos se tuvo en cuenta la estructura longitudinal de las 2 determinaciones repetidas, así como la estructura jerarquizada y multicéntrica de los datos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SAS System v. 9.4, y se fijó la significación estadística en p <0,05.

El análisis de la supervivencia se calculó con curvas de Kaplan-Meier y se compararon las tasas de supervivencia de los 2 grupos mediante log-rank test.

En el material adicional puede consultarse el CONSORT 2010 con la lista de verificación.

Se evaluó a un total de 824 pacientes con IC de novo en 20 hospitales (2015-2018). Se excluyó a 504 pacientes; las principales causas fueron la cirugía electiva y el hecho de estar tomando ya la dosis máxima de BB (figura 1). Se incluyó a 320 pacientes, 164 de ellos asignados aleatoriamente al grupo de enfermeras de IC y 156 al de cardiólogos de IC. Finalmente, el análisis se realizó en 289 pacientes a los 4 meses, 144 comparados con 145, y en 274 a los 6 meses, 136 comparados con 138, respectivamente, debido a las pérdidas del seguimiento.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association.

(1,06MB).

Las características de los pacientes estuvieron, en general, bien igualadas en los 2 grupos, si bien el de enfermeras de IC presentó una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) inferior y una puntuación del cuestionario Minnesota Living with HF Questionnaire superior (peor) (en la tabla 1 y la tabla 1 del material adicional se muestran las causas de la pérdida del seguimiento y en la tabla 2 del material adicional se presentan otras características basales de los pacientes).

Se cumplió la hipótesis de no inferioridad (enfermera de IC frente a cardiólogo de IC) por lo que respecta a los EA con una posible asociación con la titulación de la medicación. Los EA más frecuentes fueron los de hipotensión sintomática, bradicardia, empeoramiento de la función renal y/o hiperpotasemia.

Tal como se muestra en la figura 3, no hubo diferencias significativas entre los 2 grupos de asignación por lo que respecta a la frecuencia de todos los EA o de cada uno de ellos por separado. La mayor parte de los EA se habían corregido al llegar a los 4 meses.

Figura 3.

Eventos adversos asociados con la titulación. Se evaluaron también los eventos que persistían a los 4 meses. Dif.: diferencia; EA: evento adverso; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%; lpm: latidos por minuto; N: número de casos; n: número total de pacientes. Empeoramiento de la función renal: creatinina> 50% del valor basal, creatinina> 3 mg/dl, tasa de filtrado glomerular estimada <25ml/min/1,73 m2. * Diferencia entre los grupos de tratamiento.

(0,26MB).

Los EA fueron frecuentes con la prescripción concomitante de otros fármacos reductores de la frecuencia cardiaca (en especial la amiodarona), fármacos hipotensores, antiinflamatorios no esteroideos y metformina (en la tabla 13 del material adicional se indican los EA asociados con la titulación; en la tabla 14 del material adicional se indican las causas; en la tabla 15 del material adicional se muestran los eventos de evaluaciones basales; en la tabla 16 del material adicional se presentan los factores asociados, y en la tabla 17 del material adicional se indican las causas de retiradas de fármacos).

Eventos adversos graves a los 6 meses

Se confirmó la hipótesis de no inferioridad respecto a la mortalidad y los ingresos hospitalarios. Se produjeron 2 muertes de causa cardiovascular (1,4%) en el grupo de enfermeras de IC: 1 fallo multiorgánico debido a la evolución de un infarto de miocardio y 1 parada cardiorrespiratoria súbita. Hubo 2 fallecimientos en el grupo de cardiólogos de IC: 1 parada cardiorrespiratoria y 1 fallo cardiorrenal. Pueden consultarse las curvas de Kaplan-Meier de la mortalidad de causa cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa en la figura 4 y la figura 5 del material adicional.

Figura 4.

Eventos adversos graves. Mortalidad y hospitalizaciones evaluadas a los 6 meses. Dif.: diferencia; EA: evento adverso; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%; N: número de casos; n: número total de pacientes. * Diferencia entre los grupos de tratamiento.

(0,32MB).

Hubo un número de ingresos por IC significativamente inferior en el grupo de enfermeras de IC en comparación con el grupo de cardiólogos de IC: 1 (0,7%) frente a 9 (5,5%; p=0,01). Otras hospitalizaciones de causa cardiovascular no programadas se debieron a 1 bradicardia sintomática (0,7%) en el grupo de enfermeras de IC frente a 2 ictus (1,4%) en el grupo de cardiólogos de IC (p=0,57) (figura 4). En la tabla 18 del material adicional se indican las demás causas de ingreso hospitalario.

El grupo de enfermeras de IC alcanzó una dosis relativa y la dosis objetivo de BB no inferiores a las observadas en el grupo de cardiólogos de IC, con diferencias estadísticamente significativas favorables a las enfermeras de IC. El número de visitas, que fue superior en el grupo de enfermeras de IC que en el de cardiólogos de IC, se asoció con una dosis mayor. Sin embargo, tras aplicar en el análisis multivariante un ajuste por esta variable, entre otras, se observa que las enfermeras de IC continúan alcanzando mejores resultados (figura 5).

Figura 5.

Cuadro de resultados. El ensayo ETIFIC es el primer ensayo multicéntrico aleatorizado que demuestra la no inferioridad de la titulación por enfermeras de IC en comparación con la titulación por cardiólogos de IC. ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; BB: bloqueadores beta; CIC: cardiólogo de IC; CV: cardiovascular; EIC: enfermera de IC; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

(0,48MB).

En los 2 grupos del estudio ETIFIC, las dosis relativas fueron inferiores a la media ponderada alcanzada en los ECA de BB (enfermeras de IC, –6%; cardiólogos de IC, –21%), así como en los que evaluaron la dosis objetivo (enfermeras de IC, –10%; cardiólogos de IC, –33%). Estas diferencias podrían explicarse por las características de los pacientes del estudio ETIFIC, todos reclutados para el ensayo tras un ingreso por IC, así como por el valor medio inferior de la presión arterial sistólica y la frecuencia cardiaca y por la mayor presencia de diabetes, enfermedad respiratoria y tabaquismo que entre los pacientes de los ECA.

Las dosis objetivo alcanzadas en 2 ECA de programas de titulación por enfermeras de IC fueron próximas a las del grupo de enfermeras de IC del estudio ETIFIC y superiores a las del grupo de cardiólogos de IC, si bien estos ensayos tuvieron un tamaño muestral pequeño22,29. En un ECA en el que se evaluó una titulación conjunta de cardiólogo y enfermera se alcanzaron dosis relativas inferiores a las de los 2 grupos del estudio ETIFIC. En un programa de ejercicio se alcanzó una dosis relativa próxima a la del grupo de enfermeras de IC (véase la bibliografía del material adicional [ECA de BB1–22]).

En estudios observacionales previos se ha observado una amplia heterogeneidad de los resultados (dosis relativas, 33-63%; dosis objetivo, 12-58%)6-9,11-13,18. En estudios que refirieron tener enfermeras de IC, se observaron resultados mejores.

La dosis relativa obtenida por las enfermeras de IC del estudio ETIFIC fue un 8% superior a la dosis de un estudio observacional con consulta especializada de IC/enfermera de IC18 y un 23% superior a la de los estudios que no declararon disponer de enfermeras de IC7,9. La dosis objetivo fue un 15% superior a la media ponderada de las de los estudios observacionales con una enfermera de IC11,18 y un 30% superior a la media ponderada de los estudios en los que los pacientes no dispusieron de una enfermera de IC6,7,12,13.

Las consultas especializadas en IC y las enfermeras de IC, como las que intervinieron en el ETIFIC, garantizan el acceso a profesionales sanitarios especializados y un número suficiente de visitas para la titulación, y ello constituye un aspecto clave de nuestro estudio.

En cambio, la dosis relativa alcanzada por los cardiólogos de IC del estudio ETIFIC fue un 7% inferior a la obtenida en un estudio observacional realizado con enfermeras de IC18 y un 8% superior a la de los realizados sin enfermeras de IC7,9. La dosis objetivo fue también un 8% inferior a las de los estudios observacionales con enfermeras de IC8,11,18 y un 7% superior a las de los estudios sin enfermeras de IC6,7,12,13.

Además, el porcentaje de pacientes que alcanzaron la dosis objetivo en el grupo de cardiólogos de IC fue casi el doble del observado en la cohorte española del registro europeo de IC a largo plazo Long Term Registry6 (mismo país, profesionales sanitarios similares). Esto indica que un entorno controlado, como el de un ensayo aleatorizado, en el que se haya definido de manera específica un proyecto de titulación, un protocolo y la asignación a un profesional responsable puede mejorar los resultados, tal como se ha afirmado en estudios previos8,11,13,14.

El perfil de comorbilidades de los pacientes del ensayo ETIFIC es parecido al de los estudios observacionales anteriores, lo cual respalda su aplicabilidad, si bien la media de edad fue 8 años inferior, ya que la inclusión de pacientes se limitó estrictamente a los que presentaban una IC diagnosticada de novo6–9,11–13,18.

Sin embargo, la prescripción de los 3 grupos de fármacos (BB, IECA/ARA-II/inhibidor de la neprilisina y el receptor de la angiotensina y ARM) fue mucho mayor en el estudio ETIFIC (81%/79%) que en los ECA y los estudios observacionales6–9,11–13,18, principalmente por la baja prescripción de ARM en los estudios previos (ECA, 11-41%; estudios observacionales, 15-74%). Esto resalta aún más la viabilidad de una mejora de la dosis en un contexto de prescripción óptima, como se ha observado en el estudio ETIFIC (véase la bibliografía del material adicional [estudios observacionales de BB23–34]).

Se confirmó también la no inferioridad en la dosis de IECA alcanzada por las enfermeras de IC en comparación con los cardiólogos de IC, con diferencias estadísticamente significativas favorables a las enfermeras de IC.

Al igual que lo observado respecto a los BB, los 2 grupos alcanzaron dosis de IECA y ARA-II inferiores a las de los ECA de estos fármacos. La diferencia podría explicarse por un valor inferior de presión arterial sistólica basal, por la baja prescripción de ARM y de BB (estos estudios se llevaron a cabo hace muchos años) y por los abandonos en los ECA (hasta un 32%).

Las dosis de IECA/ARA-II en estudios observacionales previos mostraron también una mayor heterogeneidad6-8,11-13. La presión arterial sistólica fue mayor que en el ensayo ETIFIC. Al igual que en el ensayo ETIFIC, todos los estudios en los que se indicó haber dispuesto de enfermeras de IC8,11, salvo 1, alcanzaron dosis objetivo el doble de altas que las de los estudios sin enfermeras de IC12,13.

Por lo que respecta a los ARM, los 2 grupos del estudio ETIFIC alcanzaron dosis un 13% inferiores a las de los ECA. Resulta difícil realizar comparaciones con estudios observacionales, dada la baja prescripción de ARM en comparación con la del estudio ETIFIC (véase la bibliografía del material adicional [ECA: IECA14,15,35,36, ARA-II37–39 y ARM40,42; estudios observacionales23,26–31]).

El número de visitas de las enfermeras de IC en el estudio ETIFIC no fue superior al de otros estudios de consultas especializadas en IC/enfermeras de IC, por lo que podría considerarse adecuado para garantizar un proceso de titulación cuidadoso.

Este estudio demostró también la no inferioridad en cuanto a mortalidad e ingresos hospitalarios. Además, hubo un número inferior de hospitalizaciones totales y de hospitalizaciones por IC en el grupo de enfermeras de IC, probablemente en relación con una dosis superior de BB y de IECA, un mayor número de visitas y la aplicación de una pauta flexible de diuréticos.

En los 2 grupos del estudio ETIFIC, la hospitalización por IC y la mortalidad a los 6 meses fueron inferiores a las descritas en la literatura, probablemente por la optimización terapéutica y la inclusión tan solo de pacientes con una IC diagnosticada de novo.

Se confirmó también la no inferioridad en los resultados clínicos a los 6 meses, y se demostró una mejora importante en la FEVI, el NT-proBNP, la clase NYHA, la prueba de los 6min de marcha y la calidad de vida, sin que hubiera diferencias significativas entre los 2 grupos.

La mejora en los valores medios de la FEVI tras la optimización en los 2 grupos del estudio ETIFIC (15%) fue superior a la alcanzada en los ECA de los BB (6%), los IECA (2,1%), los ARA-II (4,3%) y los ARM (3,4%) considerados por separado. Sin embargo, fue más próxima a la observada en los estudios observacionales en los que se evaluó la optimización de los fármacos de manera agrupada como sigue: un 22-70% de los pacientes mostraron una mejora de la FEVI ≥ 10% y un 51% superó la FEVI del 35%. Esto respalda las prácticas descritas anteriormente2 de revaluación de la FEVI tras la optimización y antes de considerar tratamientos como los desfibriladores cardiacos o la resincronización cardiaca.

El aumento de la distancia recorrida en la prueba de los 6min de marcha en ambos grupos del estudio ETIFIC,> 50 m después del proceso de titulación, según el estudio BIOSTAT podría estar asociado con una reducción significativa de las hospitalizaciones por IC y de la mortalidad.

El significativo deterioro observado en la calidad de vida basal, que fue similar al identificado en estudios previos tras un hospitalización, y la notable mejora a los 6 meses, similar a la de esos estudios tras la optimización en consultas especializadas de IC, muestran el beneficio aportado por este proceso.

El estudio específico de la titulación en función de la edad o el sexo y el estudio en profundidad de los factores asociados con la mejora de la FEVI, la calidad de vida y la prueba de los 6min de marcha quedan fuera del alcance de ese estudio y podrían ser objeto de investigación futura (véase la bibliografía del material adicional [visitas43; EA graves43–46; FEVI1,2,4–6,8–11,16,18,36,37,47–84; prueba de los 6min de marcha85; calidad de vida26,86]).

La validez externa estuvo representada por 20 hospitales y 10 sistemas sanitarios diferentes. Los participantes estaban más próximos a una población de la práctica clínica real que los pacientes muy seleccionados de los ensayos aleatorizados de medicamentos por lo que respecta a sus comorbilidades. Sin embargo, la validez externa del estudio se ve limitada por la realización del ensayo ETIFIC en un único país. Otras limitaciones son las características del reclutamiento, la inclusión exclusiva de pacientes con una IC diagnosticada de novo, la edad relativamente baja de los pacientes y el bajo porcentaje de mujeres y de pacientes con cardiopatía isquémica. Los subestudios de los pacientes de más edad en el ensayo ETIFIC y las diferencias en función del sexo continúan siendo objeto de una investigación más detallada. Además, podrían diseñarse otros estudios similares con la aplicación de este protocolo a pacientes con asistencia domiciliaria, como la intervención de enfermeras de IC mediante visitas a domicilio con el apoyo de cardiólogos, o las intervenciones no presenciales, o en pacientes ingresados en otras áreas del hospital o en pacientes ambulatorios, con objeto de evaluar esta población vulnerable.

La organización de la asistencia con una enfermera de IC responsable de la titulación de fármacos puede ser útil para mejorar la aplicación de las guías. Los requisitos del estudio ETIFIC en cuanto a enfermeras de IC, protocolos y evaluaciones podrían ser útiles también para mejorar los indicadores de calidad del proceso de titulación.