Existen diversos datos experimentales y clínicos que indican que la hemodinámica desempeña un papel importante, si no el más importante de todos, en la fisiopatología del SCR tipo 1. Tradicionalmente, el EFR se ha atribuido a la hipoperfusión del riñón a causa del bajo gasto cardiaco14. La reducción del gasto cardiaco y la redistribución central de los líquidos son el preludio de una disminución de la perfusión renal. Como mecanismos de compensación, la estimulación del sistema nervioso simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la secreción de vasopresina conducen a una intensificación de la reabsorción de sodio y agua, en un intento de preservar la perfusión renal y el filtrado glomerular (FG); sin embargo, a largo plazo, este tipo de respuesta induce efectos nocivos en el corazón y el riñón al fomentar la fibrosis, la apoptosis y el remodelado ventricular35. Además, la hipoperfusión persistente puede conducir a una isquemia del parénquima/la cortical, que de por sí puede comprometer en mayor medida la función renal35.

La interpretación actual reconoce que el bajo gasto cardiaco puede explicar tan solo una parte menor de la patogenia del SCR tipo 1, y no parece ser el factor determinante principal del EFR en la práctica clínica diaria. En los registros amplios, la proporción de pacientes con un perfil «frío» o hipotensión al ingreso es relativamente baja36,37. De igual modo, las reducciones importantes de la presión arterial sistólica relacionadas con un EFR no se observan con tanta frecuencia en la práctica clínica habitual15. En este sentido, los resultados del ensayo ESCAPE38 no mostraron correlación alguna entre el EFR y el índice cardiaco o los valores de las resistencias vasculares sistémicas38. De igual modo, Mullens et al11 señalaron que los pacientes que desarrollaban un EFR no tenían un índice cardiaco al ingreso inferior al de los pacientes que no presentaron un EFR. Considerada en conjunto, la mayor parte de la evidencia actual no respalda que el bajo gasto cardiaco sea el factor determinante principal del EFR en los pacientes con ICA.

Hace ya algunas décadas, los investigadores experimentales demostraron que la elevación transitoria aislada de la presión venosa central (PVC) reducía el flujo sanguíneo renal y el FG39,40. Winton observó que la diuresis producida por un riñón de perro aislado se reducía notablemente a una presión venosa renal de 20mmHg y quedaba completamente abolida a presiones>25mmHg40. En uno de los primeros experimentos realizados en individuos normales, el hecho de alcanzar una presión intraabdominal de 20mmHg mediante una compresión abdominal redujo de manera notable el FG41. En estudios recientes, estos datos experimentales históricos se han trasladado a la práctica clínica actual, en la que se ha descrito una asociación entre los valores elevados de la presión venosa y el EFR, que parece ser superior al efecto de la presión arterial, el índice cardiaco o la presión capilar pulmonar enclavada como factor predictivo del SCR tipo 111,42,43. Los mecanismos que se han propuesto para explicar estos resultados incluyen los siguientes: a) el aumento de la presión a lo largo de las venas renales reduce el gradiente de presión existente a lo largo del glomérulo, con lo que reduce el FG; b) el aumento a que ello da lugar en la presión intersticial renal puede conducir a una compresión tubular, hipoxia del parénquima3 y una reducción adicional del FG, y c) la compresión extrínseca (p. ej., el aumento de la presión abdominal) de las venas renales y el parénquima deteriora también, según se ha demostrado, la función renal3,5,6,11,42,43.

Sin embargo, el EFR asociado a una presión venosa elevada no ha sido una observación constante38,44,45 y otros estudios experimentales y clínicos sugieren que las elevaciones de la PVC adquieren una gran trascendencia, sobre todo en situaciones en las que la hemodinámica es notablemente anormal. En un modelo animal de la hipertensión venosa renal, el FG se redujo tan solo cuando había de forma simultánea un deterioro del gasto cardiaco46. De igual modo, en estudios clínicos recientes se ha señalado que la PVC fue un factor predictivo independiente para el EFR, pero sobre todo cuando había un bajo gasto cardiaco11,44. Estos resultados, aparentemente contradictorios, pueden reflejar la naturaleza multifactorial de esta interacción. Es preciso resaltar que la PVC no es un indicador sustitutivo fiable de la sobrecarga de líquidos, ya que el sistema de presión venosa muestra una baja correlación con el volumen47. La gran elasticidad del sistema venoso facilita una desconexión relativa de la presión respecto al volumen, por lo que cambios importantes del volumen se asocian a cambios tan solo pequeños de la presión. Además, la presión venosa viene determinada por la combinación del volumen con el tono venoso. El tono venoso se produce, fundamentalmente, por una activación neurohormonal, con lo que la PVC no depende tan solo del volumen sino también de la respuesta neurohormonal sistémica desencadenada47. Esto podría explicar por qué algunos autores no han podido demostrar una correlación significativa entre la PVC y las medidas del estado del volumen48, y por qué la presión auricular derecha y sus cambios no fueron un indicador indirecto fiable de la magnitud de la descongestión en la ICA y, por tanto, no predecía mal el riesgo de EFR49. Aunque no se dispone de parámetros indicadores sustitutivos fiables de la congestión sistémica se ha evaluado, con este fin, la impedancia bioeléctrica o biomarcadores como el antígeno carbohidrato 125 y los resultados han sido alentadores50,51. Parece claro que son necesarios nuevos estudios en este campo. Con objeto de caracterizar mejor el papel que desempeña la congestión en la fisiopatología del SCR, es necesaria una evaluación exhaustiva del estado de hidratación tras el ingreso de un paciente por ICA.

Hay varias vías neurohormonales e inflamatorias que están involucradas en la fisiopatología de la disfunción renal en la ICA35. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona tiene como finalidad mantener el FG en situaciones de hipoperfusión aguda; no obstante, su estimulación de modo persistente desempeña un papel clave en la lesión renal producida a través de una hipertrofia celular, una estimulación de la fibrosis, un estrés oxidativo y una activación de mecanismos inflamatorios52. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor sistémico que fomenta la constricción arteriolar, con lo que reduce el flujo sanguíneo renal, y estimula el sistema nervioso simpático. El sistema nervioso simpático aumenta el tono vascular sistémico y tiene efectos indeseables directos en el corazón y en el riñón, al fomentar la apoptosis y la fibrosis52. La estimulación de los receptores adrenérgicos en las células de los túbulos proximales potencia la reabsorción de sodio, mientras que los receptores adrenérgicos situados en el aparato yuxtaglomerular estimulan en mayor medida el sistema renina-angiotensina-aldosterona. La secreción de aldosterona provoca una retención hidrosalina, y ello contribuye a producir el edema y la congestión6,52. Además se ha descrito también un componente neurohormonal del sistema renina-angiotensina-aldosterona intrarrenal que modula intrínsecamente la función renal3.

Además, la actividad simpática elevada es un factor desencadenante reconocido en la descompensación de la IC, y ello se refleja en la observación de que es la redistribución del volumen intravascular, y no el cambio de la cantidad total de sal o agua, lo que constituye una fuerza impulsora importante, sin que haya un aumento del líquido corporal total ni del aumento de peso previo6,53. Por ejemplo, Fallick et al53 afirman que los cambios agudos en la capacitancia venosa vascular esplácnica regulada por el tono simpático pueden dar lugar a una translocación brusca del volumen hacia la zona circulatoria efectiva, causando una hipertensión venosa central aguda.

Hay varios estudios que han respaldado el concepto de que la IC es un escenario de alteración de la regulación inmunitaria54. Se han documentado elevaciones de las citocinas y de otros marcadores de la inflamación en pacientes con ICA55. Se ha propuesto que las citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-α, desempeñan un papel en la retención de sodio, la disfunción miocárdica, la LRA, la disfunción vascular y la sobrecarga de líquidos extravascular6. Además, la inflamación parece asociarse en gran medida a unas presiones de perfusión renal insuficientes, edema peritubular, reducción patológica del FG y lesión tubular (añadida al efecto de la isquemia)6. En un modelo experimental humano de la congestión venosa, Colombo et al56 han puesto de manifiesto recientemente que, en los individuos normales, la congestión venosa periférica causa de por sí una liberación de mediadores inflamatorios, neurohormonas, y una activación de las células endoteliales.

Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la generación de un daño tubular intrínseco en la ICA. Probablemente, los más importantes son la disminución de la perfusión local y las presiones venosas elevadas, que dan lugar a una isquemia y unas presiones intersticiales intrarrenales elevadas57. En los últimos años se han explorado nuevos marcadores del daño tubular sensibles y específicos, como la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL), en la IC, y se ha observado que este marcador de la lesión tubular aparece en la orina y en el plasma mucho antes de que aumente la creatinina sérica58. En una cohorte de 2011, pacientes con IC crónica, Damman et al59 han demostrado recientemente que los marcadores del daño tubular están estrechamente asociados al riesgo de EFR. La presencia de los marcadores de la lesión tubular en el contexto crónico podría reflejar una hipoxia renal crónica y un aumento de la vulnerabilidad a los cambios hemodinámicos y las respuestas neurohormonales que aparecen en las descompensaciones de la IC. Todavía no se conoce bien de qué modo estos episodios de LRA pueden causar un daño en las unidades de nefronas y conducir, por tanto, a una futura disfunción renal y/o a resultados adversos.

Los diuréticos del asa se utilizan de manera casi universal para el alivio de la congestión y para mejorar los síntomas en la IC, y continúan siendo la piedra angular del tratamiento durante las descompensaciones de la IC. Sin embargo existe cierta preocupación respecto a su perfil de seguridad, debido a su asociación con una activación neurohormonal nociva, disfunción renal e incluso una mala evolución clínica6,60. En la ICA, la respuesta clínica individual a los diuréticos y su efecto sobre la función renal son muy heterogéneos61. El EFR inducido por un tratamiento diurético intensivo puede ser consecuencia de varias situaciones fisiopatológicas y clínicas. De hecho se ha sugerido que esta arma de doble filo sobre la función renal viene determinada, en gran parte, por un delicado equilibrio entre la perfusión renal y la congestión venosa62,63. Por lo que respecta a los efectos nocivos, estos pueden dar lugar a una depleción del volumen intravascular, una reducción de la perfusión renal y un deterioro de la función renal. En el aspecto beneficioso, los diuréticos del asa pueden reducir la congestión venosa y, por consiguiente, proporcionar una mejora del FG62,63.

Además, algunos estudios recientes han sugerido que, al menos en algunos pacientes, el EFR podría ser un indicador indirecto de la hemoconcentración aparecida después de una descongestión enérgica, y podría asociarse, al menos de manera transitoria, con un mejor resultado clínico64–67. En el ensayo DOSE (Diuretic Optimization Strategies Evaluation), un EFR transitorio con el empleo de diuréticos a dosis altas se asoció a una mejoría clínica temprana y no comportó un peor pronóstico a los 60 días65. En 599 pacientes con ICA consecutivos, Metra et al66 observaron que el valor pronóstico del EFR venía dado, principalmente, por la presencia de congestión; en ausencia de congestión, los aumentos de los valores de creatinina sérica no tuvieron valor pronóstico alguno; en cambio, el EFR mostró una asociación intensa con un mayor riesgo de evolución adversa en los pacientes con una congestión persistente. De igual modo, en un análisis del ensayo ESCAPE, Testani et al67 pusieron de manifiesto que la hemoconcentración se asociaba al EFR y a una mejor evolución clínica. Estos datos sugieren que los diuréticos en dosis altas tienen efectos beneficiosos en una situación de sobrecarga de volumen, pero pueden ser peligrosos en los pacientes con una sobrecarga de líquidos leve o una redistribución de los líquidos. En resumen, este efecto bimodal de los diuréticos sobre la función renal resalta la heterogeneidad de los síndromes de ICA y pone de relieve la importancia de una determinación exacta de la sobrecarga de líquidos para ajustar de manera individualizada la dosis de diuréticos.

Los marcadores tradicionales de la función renal, como la creatinina sérica o el nitrógeno ureico en sangre, se han utilizado clásicamente como indicadores indirectos de la función renal, pero se han planteado varios motivos de preocupación respecto a su utilidad, sobre todo en las descompensaciones de la IC64–69. La creatinina sérica se emplea de manera casi universal, pero se ve influida por factores extrarrenales importantes, como la masa muscular, el sexo, la edad y la raza. La creatinina sérica infravalora la función renal en las personas de mayor edad y en las mujeres, así como en los individuos con un peso bajo, lo cual corresponde a un perfil que se da con frecuencia en los pacientes con ICA. En cambio, los cambios de la creatinina sobrevaloran la lesión renal cuando ya existe una disfunción renal70. Además se sabe que la creatinina es un marcador que se eleva tardíamente tras la LRA (está aumentada hasta 24h después de la lesión renal) y ello constituye otra limitación importante69. Como se ha mencionado antes, un aumento de la creatinina puede producirse como consecuencia de la hemoconcentración, incluso en ausencia de todo daño renal, como suele ocurrir a menudo en pacientes con ICA a los que se administra un tratamiento diurético intensivo64–67.

De igual modo, los valores de urea también se ven influidos de manera sustancial por la activación neurohormonal, el consumo de proteínas y los procesos catabólicos. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona eleva la reabsorción de la urea en el túbulo proximal, y este proceso está ligado a la reabsorción de sodio y agua, mientras que los valores de vasopresina potencian la captación en el túbulo colector a través de la activación de transportadores de urea29. En consecuencia, los valores de urea reflejan una activación persistente e inapropiada del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la vasopresina en la IC, y no necesariamente estan relacionados con una disminución del FG71. Estos inconvenientes en la utilidad de los marcadores clásicos de la función renal han estimulado la búsqueda de otros indicadores de la función renal más específicos y exactos, como la cistatina C, y de nuevas fórmulas para el cálculo del FG, como la del estudio Modification of Diet in Renal Disease Study o la de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, que parece proporcionar una evaluación más exacta de la función renal en la IC70.

Daño glomerular. La cistatina C, que ha surgido como nuevo marcador del daño molecular, es una proteína de 122 aminoácidos y 13 kDa, que forma parte de la familia de los inhibidores de la cisteína proteinasa, y está producida por todas las células nucleadas a un ritmo constante. Su superioridad respecto a los demás marcadores de la función renal radica en el hecho de que es filtrada libremente por el glomérulo y no se secreta, aun cuando sí presenta una ligera reabsorción por parte de las células tubulares, en las que se cataboliza. A diferencia de la creatinina y el nitrógeno ureico en sangre, la cistatina A es independiente de la masa muscular, el consumo de proteínas o el catabolismo, y este es el motivo por el que se ha propuesto su empleo como marcador más específico y exacto del FG52. En la ICA se ha demostrado que sus valores al ingreso muestran una asociación independiente con la mortalidad y con los reingresos hospitalarios72. Tiene interés señalar que la evidencia reciente respalda la utilidad pronóstica a largo plazo de este biomarcador más allá de lo que aporta el FG, especialmente en los pacientes con IC con una disfunción renal moderada (FG, 30-60ml/min/1,73 m2)73. Serán necesarios nuevos datos sobre la utilidad clínica de la cinética de la cistatina C en los pacientes con ICA.

Marcadores del daño tubular. La necesidad clínica de un diagnóstico temprano y más exacto de la LRA ha impulsado la investigación para explorar el uso de nuevos biomarcadores relacionados con la lesión tubulointersticial, como la NGAL, la molécula de lesión tubular renal 1 y la N-acetil-β-D-glucosaminidasa, que pueden aportar un diagnóstico temprano del daño tubular en diferentes escenarios clínicos52. La NGAL es una proteína de 178 aminoácidos que forma parte de la familia proteica de la lipocalina. En circunstancias normales, tan solo puede identificarse en el plasma y en la orina una cantidad pequeña de NGAL. Sin embargo, en respuesta a una LRA, la NGAL es liberada con gran rapidez (en un plazo de 2h), con lo que sus concentraciones aumentan de forma drástica52. La utilidad de la NGAL para el diagnóstico de la LRA y como marcador pronóstico se ha resaltado en un metanálisis74. Se ha demostrado que la NGAL es un marcador más sensible y específico que la creatinina para el diagnóstico de la LRA en diferentes escenarios, incluida la ICA58,75. Además, la NGAL en el suero y también en la orina muestra una intensa asociación con la mortalidad o el reingreso hospitalario en la ICA y la IC y crónica, lo cual constituye un valor añadido de este parámetro, que va más allá del que aportan los péptidos natriuréticos y otros índices renales76–78.

La molécula de lesión tubular renal 1 es una glucoproteína transmembranaria de tipo 1 que interviene en la conversión de las células en fagocitos y desempeña un papel en la respuesta inmunitaria a la lesión. Se trata de un nuevo marcador del daño tubular proximal59, que se determina en la orina y solamente está presente en situaciones patológicas. En una cohorte de 2011 pacientes con IC crónica, Damman et al59 han puesto de relieve recientemente que la molécula de lesión tubular renal 1 fue el marcador tubular más potente para la predicción del EFR, con unos resultados superiores a los de la NGAL o la N-acetil-β-D-glucosaminidasa y, además, los pacientes con un aumento de los valores urinarios de molécula de lesión tubular renal 1 presentan una disminución significativamente más rápida del FG a lo largo del tiempo59.

La N-acetil-β-D-glucosaminidasa es una enzima del borde en cepillo lisosómico liberada por las células del túbulo proximal renal a la orina cuando se ha producido una lesión tubular52. Junto con la molécula de lesión tubular renal 1 puede determinarse tan solo en la orina y se asocia a una evolución adversa, de manera independiente del FG59. Sin embargo, aunque tanto la molécula de lesión tubular renal 1 como la N-acetil-β-D-glucosaminidasa se han evaluado en diversos trastornos clínicos agudos, todavía no se dispone de una evidencia sólida respecto a su utilidad en el contexto de las descompensaciones de la IC. Otros futuros biomarcadores que se encuentran en fase de investigación, y que podrían estar asociados al SCR tipo 1, son la interleucina 18, la proteína de fijación de ácidos grasos de tipo hepático, la osteopontina, el factor derivado de células de estroma 1, la galectina 3, la endoglina y los exosomas.

Los diuréticos del asa son el tratamiento farmacológico de elección para el control de la sobrecarga de líquidos en los pacientes con ICA7. Sin embargo, su empleo es en gran parte empírico y suele asociarse a efectos nocivos significativos, como el EFR y un mayor riesgo de mala evolución clínica60. En consecuencia, se ha considerado que los diuréticos son un arma de doble filo, con efectos nocivos en los pacientes con insuficiencia renal y una congestión venosa leve, y efectos beneficiosos (en cuanto a la función renal y al pronóstico) en los pacientes con una sobrecarga de líquidos grave e insuficiencia renal60,62,63. Lamentablemente, no se dispone de datos procedentes de estudios amplios y bien controlados realizados con el objetivo de determinar las dosis óptimas de diuréticos en los pacientes con SCR tipo 1. De hecho, en el estudio DOSE, un ensayo clínico aleatorizado que tuvo como objetivo investigar el método óptimo de uso de los diuréticos del asa en 308 pacientes con ICA, los autores observaron que una estrategia de dosis altas, en comparación con una estrategia de dosis bajas, se asociaba a un efecto superior en cuanto a la pérdida neta de líquidos, la reducción de peso y el alivio de la disnea, pero también a un EFR transitorio65. Lamentablemente, todavía no se dispone de estudios controlados en los que se haya evaluado la estrategia diurética óptima en el SCR tipo 1.

El estudio UNLOAD81 fue un ensayo prospectivo, aleatorizado y multicéntrico en el que se compararon los efectos de la ultrafiltración temprana utilizada sola con los de los diuréticos intravenosos solos por lo que respecta a la reducción de peso, los síntomas y las hospitalizaciones a corto plazo en pacientes con ICA y una sobrecarga de volumen, con una media de creatinina sérica de 1,5±0,5mg/dl. En dicho estudio, los autores no observaron cambios renales significativos entre los grupos, pero hubo una superioridad de la ultrafiltración por lo que respecta a las variables de valoración de la eficacia. Sin embargo, más recientemente, Bart et al82 han evaluado la eficacia y la seguridad de la ultrafiltración en 188 pacientes con una descompensación aguda de la IC, complicada por una congestión persistente y un EFR. A las 96h de la inclusión en el estudio, los pacientes del grupo de ultrafiltración presentaron un efecto similar al de los pacientes que recibieron un tratamiento farmacológico escalonado por lo que respecta a la reducción de peso. Sin embargo, hubo un incremento superior de los valores de creatinina en suero en el grupo de ultrafiltración en comparación con el grupo de tratamiento farmacológico (0,23±0,70 frente a 0,04±0,53mg/dl; p=0,003); del mismo modo, el grupo de ultrafiltración presentó un aumento de la incidencia de acontecimientos adversos graves82.

Clásicamente se ha indicado el tratamiento con dopamina para facilitar la diuresis, presumiblemente con una mejoría del flujo sanguíneo renal a través de un aumento modesto del gasto cardiaco. En 60 pacientes con ICA descompensada incluidos en el ensayo DAD-HF I83, el EFR se produjo con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con dosis altas de furosemida en comparación con el grupo en el que se utilizaron dosis bajas de furosemida combinadas con dopamina a dosis bajas (el 30% en el grupo de furosemida a dosis altas frente al 6,7% en el de dosis bajas; p=0,042). No obstante, en un ensayo clínico controlado reciente (ROSE)84, en el que participaron 360 pacientes con ICA y disfunción renal (FG estimado entre 15-60ml/min/1,73 m2), no se pudo demostrar una superioridad del tratamiento con dopamina por lo que respecta al volumen acumulativo de diuresis y los cambios de la cistatina C en plasma a las 72h respecto al valor basal84.

El papel del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con el empleo de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de receptores de angiotensina en el SCR no está claro. Los pacientes con ICA pueden desarrollar una hipotensión y/o un EFR durante el tratamiento inicial7. En los pacientes hospitalizados con un EFR significativo, las guías actuales recomiendan una reducción o una suspensión transitoria de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o los antagonistas de receptores de angiotensina hasta que mejora la función renal7. En este sentido, la evidencia que respalda el papel de los antagonistas de la aldosterona en el SCR es aún más escasa7.

En el ensayo RELAX-AHF80, el empleo de serelaxina (una formulación sintética de la hormona relaxina) se asoció a una menor incidencia de EFR el día 2, unos valores inferiores de creatinina en suero y de cistatina C en plasma en los primeros 5 días siguientes a la inclusión, y una reducción del riesgo de mortalidad a 180 días. En cambio, en un amplio ensayo clínico aleatorizado de 2.033 pacientes hospitalizados por ICA y disfunción renal, el antagonista de receptores de adenosina A1, rolofilina, no mostró una superioridad en cuanto a los cambios de la creatinina y la aparición de un EFR persistente85.

Otros tratamientos, como los antagonistas de vasopresina, los péptidos natriuréticos y levosimendán, con posibles efectos favorables en los pacientes con un SCR de tipo 1, o bien no han sido estudiados de manera rigurosa, o bien, tras unos resultados preliminares prometedores, se encuentran aún en fase de investigación34.