Introducción y objetivos: Doxorrubicina (Dox) es un agente antitumoral eficaz en un amplio espectro de neoplasias, aunque el tratamiento crónico está asociado con miocardiopatías relacionadas con alteraciones en el control del Ca2+ intracelular. Este estudio ha evaluado el efecto cardiotóxico de Dox sobre los transportadores intracelulares de Ca2+ que intervienen en la sístole-diástole del corazón.
Métodos: El modelo experimental utilizado ha sido la línea celular HL-1 derivada de miocitos auriculares de ratón, que conserva las características fenotípicas de cardiomiocitos adultos. Esta línea celular se trató con Dox 5 μM. Las medidas se realizaron usando técnicas de fluorescencia y células crecidas en monocapa cargadas con sondas fluorescentes específicas para determinar: flujos de Ca2+ generados por la descarga del retículo sarcoplásmico, producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por Dox y evolución del potencial de membrana interna mitocondrial (Δψm).
Resultados: Los principales transportadores de Ca2+ implicados en la relajación muscular de estas células son la Ca2+-ATPasa de retículo sarcoplásmico con una contribución del 70% y el intercambiador Na+-Ca2+ con un 18%. El tratamiento de las células con Dox aumentó la concentración citosólica de Ca2+ en reposo y ralentizó la caída del pico de Ca2+ inducido por cafeína. La aparición de estos efectos se produjo a los 15-30 min de tratamiento y se observó un aumento progresivo con el tiempo. El tratamiento con Dox también provocó su acumulación en el interior de las mitocondrias y la producción de ROS. No se observó ningún efecto sobre el potencial de membrana mitocondrial. La incubación de las células con tetracaína 1 mM o melatonina 100 μM, antes de la adición de Dox, previno la aparición de ROS y protegió frente al efecto de Dox sobre el flujo de retirada de Ca2+ del citosol.
Conclusiones: El receptor de rianodina (canal intracelular de Ca2+) y el intercambiador Na+-Ca2+ son unas de las primeras dianas que se afectan por el tratamiento con Dox. El efecto que produce Dox sobre los trasportadores intracelulares de Ca2+ es debido al estrés oxidativo. El conocimiento de los mecanismos implicados en el desarrollo de alteraciones en la homeostasis intracelular del Ca2+ ofrece nuevas aproximaciones en la aparición de terapias racionales innovadoras.