Introducción
Dr. Héctor Bueno
Presidente del Comité Científico del Congreso
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Introducción y objetivos: El síndrome de QT corto tipo 3 (SQTS3) es una enfermedad arritmogénica rara y letal causada por mutaciones de ganancia de función en el canal Kir2.1 codificado por KCNJ2. De las 6 mutaciones identificadas, 3 provocan un acortamiento patológico del QTc que puede derivar en muerte súbita. En este estudio caracterizamos los mecanismos arritmogénicos que subyacen el SQTS3 causado por la mutación E299V.
Métodos: Generamos modelos murinos con la mutación Kir2.1-E299V, así como su control Kir2.1-WT, inyectando virus adenoasociados serotipo 9 (VAA9) vía i.v. El vector contiene la proteína Tomato para monitorizar la infección. Utilizamos técnicas de biología molecular y celular, electrocardiogramas (ECGs), estimulación intracardiaca y patch-clamp para caracterizar su fenotipo.
Resultados: La expresión de Tomato nos confirmó que los corazones de los modelos generados estaban homogénea y específicamente infectados con la versión WT o mutante de Kir2.1. Los registros de ECG basales muestran un claro acortamiento del QTc en el modelo de la enfermedad (38,8 ± 0,9 ms vs 74,6 ± 3,5 ms de animales Kir2.1-WT, n = 20, p < 0,0001), que puede ser revertido a niveles normales administrando 1 mg/ml de isoproterenol (74,5 ± 2,7 ms). Experimentos de estimulación intracardiaca con un catéter octopolar demuestran que animales Kir2.1-E299V son más susceptibles a arritmias que sus controles, predominando las auriculares (10/12 animales Kir2.1-E299V con arritmias < 500 ms vs 2/8 Kir2.1-WT, y 5/12 ratones Kir2.1-E299V con arritmias > 500 ms vs 0/8 Kir2.1-WT). A nivel celular, cardiomiocitos con Kir2.1-E299V tienen potenciales de acción significativamente acortados (7,12 ± 0,99 ms vs 19,7 ± 0,84 ms, n = 4-7, p < 0,0001) y una pérdida de la rectificación en la relación corriente/voltaje de la IK1 (5,25 ± 1,00 pA/pF en E299V vs -0,06 ± 0,14 pA/pF en WT, a -10 mV, n = 9-10, p < 0,0001).
Conclusiones: Los presentes resultados demuestran que la mutación E299V conlleva una mayor corriente de potasio repolarizante que predispone a eventos arritmogénicos potencialmente letales. Así, hemos generado el primer modelo animal del SQTS3 que reproduce claramente el fenotipo del paciente con la mutación Kir2.1-E299V. Con él, disponemos de una herramienta in vivo para estudiar el sustrato molecular y anatómico del SQTS3, y para testar nuevas estrategias terapéuticas que reduzcan la tasa de muerte súbita en pacientes con la enfermedad.