Introducción
Dr. Héctor Bueno
Presidente del Comité Científico del Congreso
Comité ejecutivo
Comité de evaluadores
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Índice de autores
Introducción y objetivos: Las mutaciones missense y nonsense del gen FLNC se han asociado a miocardiopatía hipertrófica/restrictiva y arritmogénica, respectivamente. Nuestro objetivo es describir un fenotipo cardiaco específico relacionado con mutaciones missense en el dominio Rod 2 del gen FLNC (FLNC-mRod2).
Métodos: Se identificaron variantes FLNC-mRod2 en 5 probandos no emparentados con fenotipos solapados de miocardiopatía hipertrófica, restrictiva o hipertrabeculación. En todos los portadores se realizaron pruebas de imagen cardiaca y cribado genético en cascada. Se analizó con inmunohistoquímica el tejido miocárdico de un corazón explantado de un portador de FLNC-mRod2 y otro con variante nonsense (FLNCtv), y se compararon con un control sin cardiopatía. Por último, se transfectaron plásmidos con variantes FLNC-mRod2 y se analizaron con microscopía confocal.
Resultados: Se incluyeron 7 casos de 5 familias con 5 variantes FLNC-mRod2. Todos los casos eran mutaciones de novo, salvo 1 familia en la que se demostró cosegregación fenotipo-genotipo. El fenotipo observado consistió en una miocardiopatía con aumento de grosor circunferencial asociado a hipertrabeculación muy llamativa «en dientes de sierra» con predominio de síntomas de insuficiencia cardiaca (tabla). El análisis histológico demostró que en el caso de FLNCtv, la filamina C se distribuía de forma irregular y estaba ausente en el disco intercalar (DI). Sin embargo, en el caso control y de FLNC-mRod2, se observó dentro de las miofibrillas (línea Z) y del DI. Por otro lado, se apreció un aumento de colágeno tipo 1 en ambas muestras afectadas genéticamente en comparación con el control. En el caso de FLNCtv, el colágeno presentaba una organización irregular, confirmando un proceso fibrótico. En cambio, en el tejido FLNC-mRod2, este colágeno presentaba un patrón bien definido y compactado. La microscopía óptica confocal en células transfectadas con 3 de las variantes FLNC-mRod2 no identificó agregados citoplasmáticos de filamina C, apuntando a un mecanismo patogénico diferente.
Características clínicas de los pacientes |
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Pacientes |
Sexo |
Edad al diagnóstico |
Variante FLNC |
Fenotipo Cardiaco |
Grosor septo Interventricular (mm) |
Diámetro telediastólico de Ventrículo Izquierdo (mm) |
Disfunción diastólica |
Fracción de eyección de Ventrículo izquierdo (%) |
Extrasistolia Ventricular/Taquicardia Ventricular No sostenida |
Eventos |
Probando 1 |
Varón |
1 |
p.Arg2340Trp |
MCH/MCR/HTB |
10 |
46 |
+ |
62 |
TVNS |
Insuficiencia cardiaca NYHA II |
Probando 2 |
Varón |
25 |
Glu2334Lys |
MCR |
13 |
46 |
+ |
64 |
- |
Trasplante cardiaco |
Probando 3 |
Varón |
1 |
Pro2301Leu |
MCR |
6,8 |
42 |
+ |
74 |
- |
|
Probando 4 |
Varón |
30 |
Gly2002Glu |
MCH/MCR |
26 |
58 |
+ |
48 |
- |
Muerte por insuficiencia cardiaca |
Familiar 1 |
Mujer |
16 |
Gly2002Glu |
MCH/MCR |
15 |
42 |
+ |
63 |
- |
|
Familiar 2 |
Varón |
13 |
Gly2002Glu |
MCH/MCR |
32 |
36 |
+ |
60 |
+ |
Taquicardia ventricular |
Probando 5 |
Mujer |
15 |
Gly2011Arg |
MCR/HTB |
7 |
40 |
+ |
61 |
- |
Insuficiencia cardiaca NYHA II |
MCH: miocardiopatía hipertrófica; MCR: miocardiopatía restrictiva; HTB: hipertrabeculación; (+): presente; (-): ausente. |
Conclusiones: Las mutaciones en el dominio Rod2 del gen FLNC se asocian al desarrollo de una inusual miocardiopatía no compactada, conocida como en «dientes de sierra» y con un remodelado cardiaco distintivo en ausencia de agregados citoplasmáticos.