Antecedentes y Objetivos: El uso de doxorrubicina como agente antitumoral se ve limitado por su elevada cardiotoxicidad que desencadena la pérdida progresiva de cardiomiocitos y fallo cardiaco. Se sabe que metformina protege al cardiomiocito del estrés oxidativo inducido por otros agentes oxidantes y es capaz de modular la expresión cardiaca de adiponectina y sus receptores (adipoR1 y adipoR2). En este trabajo hemos evaluado si metformina protege al cardiomiocito del daño celular inducido por doxorrubicina y si la señalización de adiponectina está implicada.
Métodos: La línea celular HL-1 de cardiomiocitos adultos de ratón se trató con metformina, doxorrubicina o una combinación de ambos. El daño celular inducido por doxorrubicina se caracterizó mediante ensayos de viabilidad celular (MTT) y ensayos de actividad de las enzimas antioxidantes catalasa (CAT), glutatión peroxidasa (GPx) y superóxido dismutasa (SOD). El papel de los receptores de adiponectina se determinó mediante silenciamiento de su expresión vía siRNA. Cada valor se expresa como porcentaje respecto al control (100%).
Resultados: El tratamiento de los cardiomiocitos HL-1 con doxorrubicina (5 μ M, 15h) disminuyó la viabilidad celular (40 ± 6,8%, p < 0,001), actividad CAT (52 ± 2,2%, p < 0,01), actividad GPx (10 ± 0,9%, p < 0,001) y actividad SOD (63 ± 1,9%, EC50 ± 1,1 vs EC50 ± 0,6, doxorrubicina vs control). El pretratamiento con metformina (4 mM, 24 h) atenuó el descenso en la viabilidad celular (72 ± 1,8%, p < 0,05) y la inhibición de CAT (82 ± 1,5%, p < 0,01), GPx (70 ± 7,1%, p < 0,001) y SOD (99 ± 1,2%, EC50 ± 0,6) inducidos por doxorrubicina. El silenciamiento de la expresión de adipoR1 o adipoR2 revirtió los efectos inducidos por metformina sobre la viabilidad celular (29 ± 2,1% o 28 ± 1,9%, respectivamente), actividad CAT (50 ± 1,2% o 52 ± 0,7%), actividad GPx (24 ± 1,8% o 23 ± 0,3%) y actividad SOD (71 ± 1,3%, EC50 ± 1,1 o 70 ± 1,5%, EC50 ± 1,1). Resultados similares se obtuvieron en ensayos de cotransfección con siRNAs para adipoR1 y adipoR2.
Conclusiones: En resumen, nuestro estudio propone por primera vez a la metformina como potencial agente protector frente a la cardiotoxicidad asociada al uso de doxorrubicina y señala al sistema cardiaco de adiponectina como principal mecanismo implicado en este efecto beneficioso.