Introducción
Dr. Héctor Bueno
Presidente del Comité Científico del Congreso
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Introducción y objetivos: La miocardiopatía arritmogénica (MCA) se caracteriza por la sustitución fibroadiposa del miocardio capaz de producir arritmias ventriculares, insuficiencia cardiaca (IC) y muerte súbita (MS). Nos propusimos analizar las vías patogénicas causantes de la disfunción del desmosoma como causa última de los acontecimientos posteriores y centramos nuestro estudio en etapas iniciales de la enfermedad, a diferencia de lo publicado en series de trasplante cardiaco.
Métodos: 1) Comparamos los transcriptomas (RNA-Seq, Illumina HiSeq 4000) de 3 biopsias endomiocárdicas de pacientes MCA (con mutación radical en desmoplaquina-DSP, arritmias ventriculares, sin IC, con FEVI conservada y FEVD normal), con los de 5 controles (C). 2) Los resultados de expresión génica se validaron en miocardio (VI y VD) de 5 víctimas de MS por MCA con mutación causal y sin clínica previa de IC, así como en 5 corazones controles. 3) La validación se extendió a verificar la afectación de los conexomas y citoesqueleto por inmunofluorescencia (IF) de desmoplaquina, conexina43 y vimentina.
Resultados: Identificamos 5.000 genes diferentemente expresados (GDEs) en MCA que predecían una supresión de la vía canónica Wnt (cWnt) e Hippo. En la validación, los niveles proteicos y los reguladores nucleares de estas vías se encontraron reducidos tanto en VI como en VD de pacientes MCA. Por el contrario, los niveles de la acetiltransferasa EP300, supresora de cWnt e Hippo, se encontraron aumentados y su diana, TP53, acetilada. El enriquecimiento funcional indicó que los GDEs se encontraban implicados en apical junction, reflejo de la adhesión celular, siendo la vía biológica más alterada, lo que fue corroborado por IF para las 3 proteínas seleccionadas. Adicionalmente, los GDEs se predicen como responsables de la disregulación de más de una docena de vías de transducción, incluyendo la señalización de Tec cinasas y de integrinas. Estos cambios se asociaron a una mayor apoptosis y fibroadipogénesis en los corazones MCA.
Conclusiones: En fases iniciales de MCA, sin IC, existe una alteración de la apical junction, activación de la vía EP300-TP53 y supresión de las vías Hippo/cWNT. Estos novedosos hallazgos apuntan a una mecanotransducción anormal en la patogénesis de esta enfermedad.
ISCIII, FEDER «Unión Europea, Una forma de hacer Europa», PT17/0015/0043, PI18/01231, PI18/01582, CB16-11-00261.